koncz gábor konczgb@gmail
Post on 30-Dec-2015
35 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Koncz Gábor konczgb@gmail.com
A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI
Természetes immunitás mechanizmusai
Szerzett immunitásmechanizmusai
Gyors válasz (órák) Lassú válasz (napok, hetek)
Ugyanazok a receptorok Sokféle receptor
Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás
Az immunválasz során nem változik Javul az immunválasz során
KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA
Monociták/makrofágok, granulociták, dendritikus sejtek, NK sejtek,
komplement rendszerB illetve T limfociták
Monocita/makrofág
DC Hízósejt Granulociták NK-sejt B-sejt T-sejt Komplement
felismerés
kommunikáció
effektor funkció
+(érés/fejlődés, alosztályok/típusok, előfordulás, szám, életidő)
természetes adaptív természetes
felismerés
azonnali effektor funkció
Aktiváció/Citokin/adhézó..
Antigénprezentáció
Aktiváció/citokin
opszonizáció
könnyebbfelismerés
fokozotteffektor funkció
Specifikus felismerés
effektor funkcióMEMÓRIA
aktiváció aktiváció
leállítás leállítás leállítás
Másodlagos nyirokszerv
AZ IMMUNSEJTEK VÁNDORLÁSA
LIMFOCITA LETELEPEDÉS, KERINGÉS
BB TCSONTVELŐ TÍMUSZ
MALTSALTBALT
HEV
VÉR
Fő nyirokérDuctus thoracicus
Nyirokerek
SZÖVETEK
LÉP
NYIROKCSOMÓK
A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA A KÖZPONTI ÉS PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK KÖZÖTT
1. A központi limfoid szervek nem kapcsolódnak a nyirokkeringéshez – elzártak a külső környezettől
2. A lép nem rendelkezik nyirokkeringéssel – vérbe kerülő antigének elleni immunválasz3. HEV – High endothelial venules – a vérben keringő limfociták speciális belépési helye a
perifériás nyirokszervekbe és szövetekbe4. 1 nyirokcsomó ciklus/óra, 25 milliárd (25x109) limfocita/nyirokcsomó/nap
A SZÖVETI FOLYADÉKOT A VENULÁK ÉS A NYIROK KAPILLÁRISOK GYŰJTIK ÖSSZE
!
A nyirokkeringésa vérkeringésbe ‘ürül’
Szelektinek: az endothél és a keringő leukociták kezdeti adhézióját biztosítják, alacsony affinitással. (C típusú lektinek-- carbohidrátokat kötnek- ca2+)
Integrinek: sejt-sejt/ sejt extracell mátrix kapcsolat. Heterodimerek. 15 féle α és 7 féle β lánc. (kb 30 különböző dimer. –megfelelő szubsztrátokkal.) Mindkét fehérjelánc részt vesz a ligand kötésben. Intracellulársian aktin, miozin, tallin lépnek interakcióban. Mozgás, alak, fagocitózis befolyásolás.
Kemokin:
8-12kDa -50fehérje
CC limfocitaCxC neutrofilCCx3C
Receptor G fehérje (7 transzmembrán--- 950 Gprot receptor emberben)
Átfedő funkció, sok féle receptor egy sejten, --receptor mintázat határozza meg melyik sejt melyik kemokinre válaszol
Konstitutív termelődés—szöveti spec, stimulusra termelődés pl gyulladás
A termelődött kemokin az endotél felszínére kötődhet, magas lokális koncentráció, integrin aktiválás.
CCR7 DC-n felemegy ezrét kerül a nyirokcsomóba, naiv T sejten is ez van. (CCL19, CCL21)
Table 3-1. Major Leukocyte-Endothelial Adhesion Molecules
Family Molecule DistributionLigand (molecule; cell type)
Selectin P-selectin (CD62P) Endothelium activated by cytokines (TNF, IL-1), histamine, or thrombin
Sialyl Lewis X on PSGL-1 and other glycoproteins; neutrophils, monocytes, T cells (effector, memory)
E-selectin (CD62E) Endothelium activated by cytokines (TNF, IL-1)
Sialyl Lewis X (e.g., CLA-1) on glycoproteins; neutrophils, monocytes, T cells (effector, memory)
L-selectin (CD62L) Neutrophils, monocytes, T cells (naive and central memory), B cells (naive)
Sialyl Lewis X/PNAd on GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1, others; endothelium (HEV)
Integrin LFA-1 (CD11aCD18) Neutrophils, monocytes, T cells (naive, effector, memory)
ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endothelium (upregulated when cytokine activated)
Mac-1 (CD11bCD18) Monocytes, dendritic cells ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endothelium (upregulated when cytokine activated)
VLA-4 (CD49aCD29) Monocytes, T cells (naive, effector, memory)
VCAM-1 (CD106); endothelium (upregulated when cytokine activated)
α4β7 (CD49dCD29) Monocytes, T cells (gut homing, naive, effector, memory)
VCAM-1 (CD106), MadCAM-1; endothelium in gut and gut-associated lymphoid tissues
Table 3-2. Chemokines and Chemokine Receptors
Chemokine Original Name Chemokine Receptor Major FunctionCC chemokinesCCL1 I-309 CCR8 Monocyte recruitment and endothelial cell
migrationCCL2 MCP-1 CCR2 Mixed leukocyte recruitmentCCL3 MIP-1α CCR1, CCR5 Mixed leukocyte recruitmentCCL4 MIP-1β CCR5 T cell, dendritic cell, monocyte, and NK
recruitment; HIV coreceptorCCL5 RANTES CCR1, CCR3, CCR5 Mixed leukocyte recruitmentCCL7 MCP-3 CCR1, CCR2, CCR3 Mixed leukocyte recruitmentCCL8 MCP-2 CCR3, CCR5 Mixed leukocyte recruitmentCCL9/CCL10 CCR1 CCL11 Eotaxin CCR3 Eosinophil, basophil, and TH2 recruitment
CCL12 Unknown CCR2 Mixed leukocyte recruitmentCCL13 MCP-4 CCR2, CCR3 Mixed leukocyte recruitmentCCL14 HHC-1 CCR1, CCR5 CCL15 MIP-1δ CCR1, CCR3 Mixed leukocyte recruitmentCCL16 HHC-4 CCR1, CCR2 CCL17 TARC CCR4 T cell and basophil recruitment
CCL18 DC-CK1 ? Lymphocyte and dendritic cell homing
CCL19 MIP-3β/ELC CCR7 T cell and dendritic cell migration into parafollicular zones of lymph nodes
CCL20 MIP-3α CCR6 CCL21 SLC CCR7 T cell and dendritic cell migration into
parafollicular zones of lymph nodesCCL22 MDC CCR4 T cell and basophil recruitment
CCL23 MPIF-1 CCR1 CCL24 Eotaxin-2 CCR3 Eosinophil, basophil, and TH2 recruitment
CCL25 TECK CCR9 Astrocyte migrationCCL26 Eotaxin-3 CCR3 Eosinophil, basophil, and TH2 recruitment
CCL27 CTACK CCR10 Dermal cell migrationCCL28 MEC CCR10 Dermal cell migrationCXC chemokinesCXCL1 GROα CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL2 GROβ CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL3 GROγ CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL4 PF4 CXC3B Platelet aggregationCXCL5 ENA-78 CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL6 GCP-2 CXCR1, CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL7 NAP-2 CXCR2 Neutrophil recruitmentCXCL8 IL-8 CXCR1, CXCR-2 Neutrophil recruitmentCXCL9 Mig CXCR3 Effector T cell recruitmentCXCL10 IP-10 CXC3, CXCR3B Effector T cell recruitmentCXCL11 I-TAC CXC3 Effector T cell recruitmentCXCL12 SDF-1αβ CXCR4 Mixed leukocyte recruitment; HIV coreceptor
CXCL13 BCA-1 CXCR5 B cell migration into folliclesCXCL14 BRAK CXCL16 - CXCR5 CXCL16C chemokinesXCL1 Lymphotactin XCR1 T cell and NK cell recruitmentXCL2 SCM-1β XCL1 CX3C chemokines
CX3CL1 Fractalkine CX3CR1 T cell, NK cell, and macrophage recruitment; CTL and NK cell activation
Inside-out szignál:Kemokinek vagy az antigén receptorok aktivációjának hatására az integrinek komformációja változik és a ligand kötés affinitása nő
Makrofág felismeri a patogéntCitokin termelésÉr keresztmetszet nőVéráramlás lassul (alap 4000μm/sec--- 100*-osára lassul)szelektinek megjelenése az endotélen(kis affinitású—gördülés)
Kemokin termelés, diffuzió, endotél felszínére kötődik, gördülő leukociták felveszik. Integrinaktiválás a leukocitákban Gyulladási citokinek hatására endotél felszínén integrin ligandok megjelenése
Integrin szignál hatására a VE-cadherin endotél-endotél szoros kapcsolatért felel bomlik, sejtek között kilépés a vérből
Integrin, szelektin hiány adhesion deficiency (LAD) neutrofil nem kerül a gyulladás helyére, ismételt bakteriális gombás fertőzések
Monocita-neutrofil időben és vagy térben eltérően jelenik meg a gyulladás helyén
E,P,L szelektin ligand mindkettőnNeutorfil LFA1, MAC1 ---- ICAM1 integrinekMonocita LFA1, VLA4 -----ICAM1 VCAM1
Neutrofil CXCL 8 (IL-8 (makrofág) CxCR1 CxCR2 Monocita CCL2 (MCP1) CCR2
Homing--- Limfociták egy adott szövetbe lépnek be, de nem akármelyikbe -
KÉREG(B sejt régió)
KÉREG ALATTI(T sejt régió)
VELŐ(plazmasejt régió)
afferens (bevezető)nyirokér
efferens (kivezető) nyirokér
elsődleges tüsző
másodlagos tüszőa csíraközpontokkal
tok
tok alatti szinusz
A NYIROKCSOMÓ FELÉPÍTÉSEVérkeringés
Az endotél sejtek szerepe a limfocita vándorlásban és recirkulációban
Az endotél sejtek részt vesznek a:vasomotoros tónus, vascularis permeabilitás és a coaguláció
szabályozásában, a limfociták extravasaciójában és az immunmodulációban
High endothelial venules
Konstitutívan vannak jelena másodlagos limfoid szövetekben
Szükségesek a naiv limfocitákbelépéséhez
Post capilláris venulák
nem limfoid szövetekben
Az endotél sejtek által kifejezett molekulák szabályozzák a limfocita vándorlást és recirkulációt a limfoid és nem limfoid szövetek között
2,5*109 lomfocita/ nyirokcsomó napontaÁtlagosan minden limfocita minden nyirokcsomón áthalad naponta (1-szer)
Gyulladás közeli nyirokcsomókban fokozódik a vérkeringés/a T-sejtek kilépése gátlódik
NAIV LIMFOCITÁKLymfoid szövetekben A naiv limfociták homing receptora azL-szelektin – szénhidrát kötés
HEV szelektin ligandjai- Mucin-szerű adresszin- CD34 and GlyCAM-1- sulphated sialyl-LewisXLymph node - PNAdMucosa - MADCAM-1
HIGH ENDOTHELIAL VENULESHEV
A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA
A limfociták lelassulnak és kötődnek a HEV sejtekhez
LFA-1 integrin – ICAM-1/2 Ig családCCL21 kemokin/CCR7 kemokin receptorHEV
CD34
L-selectin
Naív limfocita
T-sejt kilépés az efferens nyirokéren keresztülS1P (Sphingosine 1-phosphat) ----S1PR1 receptor a T-sejtekenAz S1P koncentrációja magas a vérben, illetve a nyirokban, de alacsony a szövetekbenHa a T-sejt több időt tölt a vérben az állandó S1P jelenlét miatt a receptor mennyiség csökken, ---pár óra a nyirokcsomóban, rec mennyiség nő Aktivációt követően a S1PR1 mennyiség pár napig alacsony marad---nem lép vissza keringésbe.
DCvándorlása
DC-kAntigén
felvétele
DC-kAktiválódása,
érése
Érett DC-kAntigén
prezentációja,A naiv
T-sejteknek
A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli
!
ÉretlenDC
ÉrettDC
Elsődleges funkció
Antigénfelvétel
Antigén prezentáció
Fc és mannóz receptor expresszió
++ -
T-sejt kostimulátorok
-, alacsony ++
MHCII féléletidőszám
10óra1M
>100óra7M
ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek
A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak)A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik
Szelektin- gördölésKemokin-integrin aktiválásIntegrin-erős kapcsolatTranszmigrálás
Limfocita adhéziós receptorok (homing receptorok)Homing rec partner-- addressinek
A naiv B limfociták a véráramból a HEV átlépésével jutnak a nyirokcsomókba
A B sejteket a véráramból a stroma sejtek által termelt CCL21 kemokin
toborozza a HEV-hez
A dendritikus sejtek által termelt CCL21 és CCL19 kemokinek a B limfocitákat a
nyirokcsomókba irányítják
A B LIMFOCITÁK LETELEPEDÉSE A NYIROKCSOMÓKBA
Germinális centrumban CCL19/21, CCR7 CXCL13, CXCR5CXCL12, CXCR4
B-sejt
For example, bone marrow-homing IgG-secreting plasma cells express VLA-4 and CXCR4, which bind respectively to VCAM-1 and CXCL12 expressed on bone marrow sinusoidal endothelial cells. In contrast, mucosa-homing IgA-secreting plasma cells express α4β7, CCR9, and CCR10, which bind respectively to MadCAM-1, CCL25, and CCL28, expressed on mucosal endothelial cells. IgG-secreting B cells are also recruited to chronic inflammatory sites in various tissues, and this pattern of homing can be attributed to CXCR3 and VLA-4 on these B cells binding to VCAM-1, CXCL9, and CXCL10, which are often found on the endothelial surface at sites of chronic inflammation.
Effektor T-sejtek
Naiv T-sejt antigén felismerése a nyirokcsomókban
T-sejt osztódásDifferenciáció
A differenciált effektor T-sejtek a keringésbe kerülnek
Effektor T-sejtek felismerik az antigéntA periférián
Az effektor T-sejtek és
leukociták a periférián az
antigén helyére vándorolnak
(a naiv illetve az effektor T-sejtek más-más sejtfelszíni molekulákat, adhézios molekulákat, kemokin receptorokat fejeznek ki. )
!
Letelepedés anyirokcsomóba
L-se
lect
in
VLA
-4
Átjutás a gyulladtérfalon
CD
45R
A
CD
45R
O
A CD45 mRNS eltérőhasítása naiv és effektor
CD4+ T sejtekben
CD
2
LFA
-1
CD
44
Adhéziós molekulák
Naív
Aktivált
Az effektor és naiv T limfociták adhéziós molekulái közti különbségek
+
-
+ + -+ + -
++ ++ ++ +++-
A TcR-hoz és a CD4 ko-receptorhoz kötődik Foszfatáz aktivitása
csökkenti az aktivációs küszöböt
EFFECTOR/MEMÓRIA LIMFOCITÁKVisszatérnek a stimuláció helyére (antigén)
Mukozális felszín MADCAM-1Visszatartás a lépben, nyirokcsomóban
LFA-1 – ICAM-1/2integrin – sejt és extracelluláris matrix
Vándorlás a gyulladt szövetbe az aktivált endotél sejtek közt
Lamina propria a bélbenMukózális epitélium Dermis a bőrben
Aktivált endotél
LFA-1 VLA-4
VCAM-1ICAM-1
Aktivált effector/memória limfocita
Az endotél sejteken és a T-limfocitákon megváltozik a
sejtfelszíni adhéziós molekulák kifejeződése
L szelektin ligand-GlyCAM1, CD34MadCAM1 (mucosal adressin cell adhesion molecule 1—csak a Peyer plakkokban)
CCL19 konstítutív
Differenciálodott effektor T-sejtek újra expresszálják a S1PR1-etCCR7, L szelektin expr csökken
Különböző effektor T-sejtek különböző kemokin receptor/adhéziós molekula DC által termelt faktorok befolyásolják a Tsejtek kemokin rec mintázatát.
Naiv T Effektor T
Citokinek/citotoxicitás
AICD
Centrális memória T
Lehet CD4+v. CD8+
Effektor T
Citokinek/citotoxicitás
NYIROKSZERVEKPERIFÉRIÁS SZÖVETEK
Bőr dermisz, bél lamina propria, tüdő légutak
Szövet specifikus vándorlás
Effektor memória T
Lehet CD4+v. CD8+
Effektor T
Citokinek/citotoxicitás
ANTIGÉN/GYULLADÁS HELYE
IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA – T SEJTEK
Naiv T sejt Effektor T sejt
citokin termeléscitotoxicitás
Centralis Memoria T sejt Effektor T sejt
• Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus• CCR7+, keringésben (vér, limfoid szövetek)• Aktivációra magas osztódó képesség • Gyors differenciáció effektor sejtté
EffektorMemoria T sejt
Effektor T sejt
• Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus• Legközelebb az effektor állapothoz• CCR7-, vérben és szövetekben• Lassú osztódó képesség, gyors effektor funkció
Citokinek tartják fenn:IL-7, IL-15
Centrális memória T-sejt CD45RO+ CCR7+ L-szelektin+Effektor memória T-sejt CD45RO+ CCR7- L-szelektin-
A mukózához kapcsolódó limfoid szövetekben aktiválódó, végrehajtó T-sejtek visszatérnek ugyanabba a szöveti környezetbe
Naive T cell
Activated T cell
Az effektor T sejtek „visszatérését” a lamina propriába adhéziós molekulák és kemokinek irányítják
A bélben letelepedő effektor T- sejtek az endotéliumhoz kötődve
lépnek be a lamina propriába
A lamina propriában letelelepedő T sejtek a bél epitélium által
termelt kemokinekhez kötődnek
top related