izazovi u proceni terapijske ekvivalentnosti polučvrstih ... sesija 03. polucvrsti fin.pdf ·...
Post on 31-Jan-2018
218 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Izazovi u proceni terapijske ekvivalentnosti polučvrstih preparata za primenu na kožu sa lokalnim delovanjem
Snježana Zeljković
Kragujevac, oktobar 2017. godine
Polučvrsti preparati za primenu na kožu sa lokalnim delovanjem
• Lokalno delovanje na mestu primene
• Ukoliko postoji sistemsko dejstvo, razmatra se kao neželjeno dejstvo
• Kompleksne formulacije, kompleksne unutrašnje strukture/mikrostrukture (masti, kremovi, gelovi, paste)
• Aktivna supstanca (a.s.) rastvorena ili suspendovana u podlozi
Nakon nanošenja preparata dolazi do:• Rasprostiranja i adsorpcije –zadržavanja preparata i obrazovanje filma
na površini kože
• Oslobađanja a.s. iz podloge (liberacija) na površinu kože s.c.
• Prolaska kroz s.c. u epidermis (penetracija)
• Transepidermalne i transfolikularne difuzije u dermis (permeacija)
• (Per)kutane resorpcije
Tip zahteva• Sopstveni podaci
• Generički hibridni lek
• Lek sa dobro poznatom upotrebom aktivne supstance
Šta utiče na biološku raspoloživost a.s. kod ovih preparata?
• Fizičko-hemijske osobine a.s.
• Formulacija gotovog leka
• Proces proizvodnje leka
• Način primene leka
• Da li je preparat prihvatljiv za pacijenta (kompilijansa)
Veliki uticaj podloge na efikasnost i bezbednost preparata!
• Primena leka peroralnim putem (sistemsko delovanje)
• Primena leka preko kože (lokalno delovanje)
Oslobađanje a.s. Iz leka
Resorpcija u GIT-u
Lek u krvotokuMesto dejstva
leka
Farmakološki odgovor
Oslobađanje a.s. Iz leka
Penetracija a.s. u kožu
Mesto dejstva leka
Farmakološki odgovor
Lek u krvotoku
Studije BE kod lokalne primene?
• Nisu pogodne za potvrdu terapijske ekvivalentnosti (TE) -koncentracije leka u krvi nisu relevantne za lokalnu aktivnost
• Kada nakon lokalne primene leka, pored lokalnog dejstva postoji i sistemska izloženost leku, u cilju potvrde bezbednosti sprovode se studije BE:
– Cilj: Pokazati da sistemska izloženost nakon primene test leka nije veća od izloženosti nakon primene ref leka (gornja granica 90%CI nije veća od 125.00)
Kako pokazati terapijsku ekvivalentnost? (LALE)
• Klinička ispitivanja
• Drugi pristupi:
(pod uslovom da su ove studije adekvatno validirane i da je model relevantan za terapijsku situaciju)
– Farmakodinamske studije (vazokonstrikcija na terapiju kortikosteroidima - VCA*)
– Studije lokalne raspoloživosti
– Studije na životinjama
– In-vitro studije
Razmotriti bezbednost i lokalnu toleranciju
*Questions and Answer on Guideline: Clinical Investigation Of Corticosteroids
Intended For Use On The Skin CHMP/EWP/21441/2006
Trenutno dostupne dodatne metode ispitivanja ekvivalentnosti (EMA Concept paper, 2014.)
• In-vitro oslobađanje a.s. kroz veštačke membrane i/ ili membrane od ljudske kože (određivanje brzine i stepena oslobađanja a.s. ili permeacije)
• Farmakodinamske studije (kortikosteroidi)
• In-vivo metode sa trakama - tape stripping (određivanje dermatofarmakokinetike)
• Mikrodijaliza (možda?)
Druge metode mogu biti odgovarajuće za specifične lekovite preparate
Topical Drug Classification System, TCS*
• Q1 - kvalitativni sastav
• Q2 - kvantitativni sastav
• Q3 – unutrašnja struktura/ mikrostruktura proizvoda
*Shah VP, Yacobi A, Radulescu FS, et al. A science based approach to topical drug classification system (TCS). Int JPharm 2015;491:21–25
Zaključak• Klinička ispitivanja TE i dalje zlatni standard (VCA za
kortikosteroide)
• Povećan interes za definisanje alternativnih načina pokazivanja TE
• Predlog koncepta proširene farmaceutske ekvivalentnosti u kombinaciji sa dodatnim ispitivanjima ekvivalentnosti
• Dobro poznavanje i razumevanje proizvoda, procesa i metodologije ispitivanja
• Neophodna povezanost kvaliteta leka sa njegovom bezbednošću i efikasnošću (tokom roka upotrebe i tokom životnog ciklusa leka)
Korisne reference
• Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents , CPMP/EWP/239/95 Final
• Questions and Answer on Guideline: Clinical Investigation Of Corticosteroids Intended For Use On The Skin, CHMP/EWP/21441/2006
• Guideline on the Investigation of Bioequivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **
• Concept paper on the development of a guideline on quality and equivalence of topical products , EMA/CHMP/QWP/558185/2014
• USP37-NF32, 2014. Chapter 1724: Semisolid drug products—performance tests. United States Pharmacopoeia 37—National Formulary 32
• FDA Product-Specific Draft Guidance for Acyclovir, ointment, 2012.
• FDA Product-Specific Draft Guidance for Acyclovir, cream 5%, 2016.
• Assessment report pursuant to Article 29(4) of Directive 2001/83/EC, as amended, EMA/877413/2011 (Canazole Clotrimazole cream 1% w/w)
top related