investigación y desarrollo de nuevos agentes … del miniforo... · la química médica es una...
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Investigación y Desarrollo de
Nuevos Agentes Antichagásicos
HUGO CERECETTOCoordinador RIDIMEDCHAG-CYTED
Grupo de Química Medicinal-Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, Universidad de la República,
Montevideo, Uruguay
MINI-FORO INTERNACIONAL: INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS
El Salvador, 14 y 15 de junio de 2010
Estrategias quimioterapéuticas para el
tratamiento de la Enfermedad de Chagas
- El inadecuado comportamiento farmacéutico de los
medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad de
Chagas, Nifurtimox y Benznidazol, ha hecho imperiosa la
búsqueda de nuevas entidades quimioterapéuticas
- Estas entidades se encuentran en diferentes fases del proceso de
investigación y desarrollo (I+D) de medicamentos.
Proceso de I+D de medicamentos
Proceso propio de la Química Médica
Proceso de I+D de medicamentos
La Química Médica es una ciencia interdisciplinaria
Esfuerzos de la Química Médica en la
enfermedad de Chagas
0. Fase de identificación de compuesto activo
1. Fase “activo-al-prototipo” (“active-to-hit”)
2. Fase “prototipo-al-líder” (“hit-to-lead”)
3. Fase “líder-al-fármaco” (“lead-to-drug”)
1. Fase “activo-al-prototipo”
ARGENTINA (en colaboración con Estados Unidos de Norteamérica y Venezuela)
Inhibidores de escualeno sintasa
Inhibidores de T. cruzi farnesil difosfato sintasa
1. Fase “activo-al-prototipo”
BRASIL (en colaboración con Uruguay)
Inhibidores de cruzipaína
1. Fase “activo-al-prototipo”
ALEMANIA (en colaboración con Argentina, Francia, Suecia, Reino Unido, Estados Unidos de Norteamérica y Uruguay)
Inhibidores de tripanotiona reductasa
1. Fase “activo-al-prototipo”
Inhibidores de tripanotiona reductasa
REINO UNIDO (en colaboración con Australia, Brasil, Canadá, Cuba, Francia, España, Suecia, Estados Unidos de Norteamérica y Venezuela)
1. Fase “activo-al-prototipo”
REINO UNIDO (en colaboración con Australia, Brasil, Canadá, Cuba, Francia,
España, Suecia, Estados Unidos de Norteamérica y Venezuela)
Inhibidores de T. cruzi dihidrofolato reductasa
Inhibidores de T. cruzi esterol metiltransferasa
Inhibidores de escualeno sintasa
1. Fase “activo-al-prototipo”
URUGUAY (en colaboración con Argentina, Brasil, Chile, Italia, España y
Venezuela)Productores de radicales libres intraparasitariamente
1. Fase “activo-al-prototipo”
URUGUAY (en colaboración con Argentina, Brasil, Chile, Italia, España y
Venezuela)
Con otros potenciales mecanismos de acción
2. Fase “prototipo-al-líder”Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela
Fármaco relocalización (“drug repositioning”, “drug profiling”) es una
herramienta actual en la química médica que permite identificar líderes y se basa
en investigar fármacos discontinuados, o con patentes vencidas, o con otras
aplicaciones, para nuevas indicaciones farmacológicas
Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela
2. Fase “prototipo-al-líder”
Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela
2. Fase “prototipo-al-líder”
- Posaconazole y ravuconazole, patrocinado por la DNDi
(http://www.dndi.org/press-releases/532-eisai-and-dndi-enter-into-a-collaboration.html),
entrarán en estudios clínicos para el tratamiento de enfermedad de Chagas
crónica en el próximo año.
- Posaconazole ha demostrado ser activo en un caso de un paciente con Chagas
comprometido con lupus eritematoso sistémico donde Bnz falló.
Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela
2. Fase “prototipo-al-líder”
- Posaconazole y ravuconazole, patrocinado por la DNDi
(http://www.dndi.org/press-releases/532-eisai-and-dndi-enter-into-a-collaboration.html),
entrarán en estudios clínicos para el tratamiento de enfermedad de Chagas
crónica en el próximo año.
- Posaconazole ha demostrado ser activo en un caso de un paciente con Chagas
comprometido con lupus eritematoso sistémico donde Bnz falló.
Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela
2. Fase “prototipo-al-líder”
- Posaconazole y ravuconazole, patrocinado por la DNDi
(http://www.dndi.org/press-releases/532-eisai-and-dndi-enter-into-a-collaboration.html),
entrarán en estudios clínicos para el tratamiento de enfermedad de Chagas
crónica en el próximo año.
- Posaconazole ha demostrado ser activo en un caso de un paciente con Chagas
comprometido con lupus eritematoso sistémico donde Bnz falló.
Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela
2. Fase “prototipo-al-líder”
- Los derivados de quinuclidina están siendo desarrollados en la industria
farmacéutica como deplectores de colesterol en humanos (inhibidores de la
escualeno sintetasa).
- El primer derivado produjo un 100% de supervivencia de animales.
- Y produjo disminución del desarrollo de parasitemia
Laboratorio de Biología Celular-Instituto Oswaldo Cruz, Brasil
- Consistente
supresion de la
parasitemia
- Protección de la
muerte de animales
(100% vs 75% con
Bnz)
- Ruta i.p.
- Reducción de los parásitos
en corazón
-Modulación de la expresión
de células CD8+ T
- Incremento en la
supervivencia de animales
- Ruta i.p.
- 100% de supervivencia
de animales
- Reducción de parásitos
en corazón
- Sólo 40% de reducción
de parasitemia
2. Fase “prototipo-al-líder”
Laboratorio Dr. Franco, Universidad de Sao Paulo, Brasil
- Los dos primeros muestran una discreta disminución deparasitemia y supervivencia de animales con disminuciónde miocarditis
- El derivado de Bnz se evalúa a dosis 1000 veces menor quesu LD50 (protocolo up-and-down), eliminando según lasanatomías patológicas los formas amastigotas de corazón ymúsculo esquelético
2. Fase “prototipo-al-líder”
Universidad de la República, Uruguay
2. Fase “prototipo-al-líder”
Universidad de la República, Uruguay
2. Fase “prototipo-al-líder”
Universidad de la República, Uruguay
- menos tóxicos, en animales sanos, por vía oral e i.p. a una dosis 7.5- y 6-
veces superior a la terapéutica (60 mg/kg/día). En general son más tóxicos, en
animales sanos, los derivados de furilo que los de furilacroleino
- El carbazato fue menos activo in vivo que la semicarbazona o la amida
- La semicarbazona presentó un excelente perfil anti-T. cruzi en músculo liso y
adecuado en músculo cardíaco
2. Fase “prototipo-al-líder”
Universidad de la República, Uruguay
- La semicarbazona presentó un excelente perfil anti-T. cruzi en músculo liso y
adecuado en músculo cardíaco
2. Fase “prototipo-al-líder”
Universidad de la República, Uruguay
2. Fase “prototipo-al-líder”
- Los 5-nitroindazoles mostraron mejor o igual resultado que Bnz en
supervivencia de animales y en niveles de anticuerpos anti-T. cruzi
- Los benzimidazol di-N-oxidos presentaron 100% de supervivencia de
animales (mejor que Bnz) y disminuyeron los niveles de anticuerpos anti-
T. cruzi, mejor que Bnz y que los 5-nitroindazoles
- Los benzimidazol di-N-oxidos presentan excelente solubilidad en agua
Otros ejemplos
2. Fase “prototipo-al-líder”
Inhibidor
competitivo de
T. cruzi lipoamida
dehidrogenasa
Inhibidor de CYP51
In vivo peor perfil
que posaconazole,
pero más barata su
preparación
Cantin-6-ona,
aislada de
Zanthoxylum chiloperone
Sesquiterpeno-
lactona aislada de
Ambrosia tenuifolia Sprengel
(Asteraceae)
Activo frente a
tripomastigota e in vivo disminuye el
número de parásitos
en el pico de
parasitemia
Proceso de I+D de medicamentos
Proceso propio de la Química Médica
Qué estudios se
han descrito en
esta fase?
3. Fase “líder-al-fármaco”Sandler Center, Dr. McKerrow, USA
- Evaluada en ratones y perros- En perros produce disminución del daño delmiocardio, según los niveles de troponina I de lasangre cardíaca- Es soluble en agua- Biodisponibilidad 20%-Ni tóxica ni mutagénica- Efecto aditivo al ser combinada con Bnz- Por entrar en estudios de desarrollo preclínico
- Evaluada en ratones y perros
Universidad de la República, Uruguay
3. Fase “líder-al-fármaco”
- Por parasitemia y niveles de anticuerpos
anti-T. cruzi el mejor compuesto, mejor
que Bnz, es el sulfóxido
- Supervivencia 100% (75% en control)
- Estudiados in vivo frente a cepas Tulahuen 2, Colombiana, una cepa aislada
de reservorio natural (Didelphis marsupialis) y otra de paciente uruguayo
- El mejor es el primero y la mezcla de isómeros
- Podría ser adecuado para tratamiento cardíaco
Universidad de la República, Uruguay
3. Fase “líder-al-fármaco”
- Por parasitemia y niveles de anticuerpos
anti-T. cruzi el mejor compuesto, mejor
que Bnz, es el sulfóxido
- Supervivencia 100% (75% en control)
- Estudiados in vivo frente a cepas Tulahuen 2, Colombiana, una cepa aislada
de reservorio natural (Didelphis marsupialis) y otra de paciente uruguayo
- El mejor es el primero y la mezcla de isómeros
- Podría ser adecuado para tratamiento cardíaco
-Mala solubilidad
- Estudios de mutagenicidad muestran que no son mutagénicos
Estos estudios NO han tenido en cuenta ….
1) Aspectos del ensayo tales como:
1.1. características del T. cruzi (cepa, linaje/grupo),
1.2. características de la enfermedad (aguda, crónica),
1.3. farmacología del proceso (vías de administración, posología,
ventana terapéutica)
2) Propiedades del potencial fármaco tales como:
2.1. propiedades drug-likeness (comportamiento predictivo
ADMET)
3) Características del proceso de producción tales como:
3.1. scaling-up sintético y normas GMP en la producción,
3.2. estabilidad,
3.3. costos
3. Fase “líder-al-fármaco”
http://ridimedchag.fq.edu.uy
- 10 países (Argentina, Brasil, Colombia, Ecuador, España, México,Paraguay, Perú, Uruguay y Venezuela)- 22 laboratorios-más de 100 investigadores
http://ridimedchag.fq.edu.uy
Gracias
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