introdução ao microambiente tumoral
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7/22/2011
1
Introduo ao
Microambiente Tumoral
Paulo Roberto Del Valle
Orientadora: Prof Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira
Ttulo da Dissertao: Perfil Transcricional de fibroblastos de tumor primrio, linfonodo e medula ssea de pacientes com cncer de mama
Rede de interao entre clulas
Por qu?
Apesar do grande nmero de clulas no
corpo humano (10 trilhes),
e do grande contato com carcingenos,
a maioria das pessoas vivem vidas livres de tumores por dcadas
Bissel e Hines 2011
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7/22/2011
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Por qu?
Como explicar, no caso de cncer
de mama e BRCA1 mutado, os
tumores no so apenas tecido-
especficos, mas originados de
apenas uma ou poucas clulas
desse tecido?
Bissel e Hines 2011
Por qu?
Exame de prstatas de homens que morreram com
doena no correlata
34% com neoplasia intraepitelial prosttica aos
40 anos
Sark et al, 1993
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Apesar de muitos portarem clulas potencialmente
malignas, por que no conhecemos
mais pessoas com cncer?
Por qu?
Bissel e Hines 2011
Da transformao (iniciao) ao crescimento (promoo)
Longo caminho
Vigilncia
imunolgica
Hormnios
Fatores de
crescimento
Citocinas
Ausncia de
sinais ambientais
que favorecem a
progresso
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7/22/2011
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Da transformao (iniciao) ao crescimento (promoo)
Semente e soloSemente e solo
Paget, 1889
Nutrio e oxigenao
Eliminao de metablitos
Renovao de populao
celular
Cicatrizao
A lgica dos tecidos
Todos os tecidos possuem necessidades e caractersticas:
HOMEOSTASE
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MEC tecido-especfica
Clulas mioepiteliais
Macrfagos teciduais
Inibidores de MMP
Metabolismo normal
Antioxidantes
Fibroblastos
Foras supressoras
Arquitetura tecidual
Adaptado de Bissel e Hines 2011
Microambiente
Tumorignese
Adaptado de Bissel e Hines 2011
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Foras promocionais
Bissel e Hines 2011
a. Epitlio normal b. Displasia pr-maligna c. Carcinoma
Estroma quiescente
Estroma ativado
Estroma reativo ao tumor
Adaptado de Mueller e Fusenig 2004
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As populaes das clulas tumorais
As populaes das clulas
tumorais
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Invasividade
Renovao da populao tumoral
Resistncia quimioterapia
Agressividade tumoral
Diferentes graus de diferenciao
Diversidade das populaes
tumorais
Instabilidade Genmica
Hiper-proliferao
Eventos epigenticos
Clulas filhas
Distintas
Sinalizao Proliferativa Sustentvel
Escape de supressores de crescimento
Invaso e metstase
Imortalidade replicativa
Induo de angiognese
Resistncia a morte celular
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
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Clulas em Hipxia
Clulas em Necrose
Clulas em Apoptose
Clulas invasivas
Clulas Metastticas
Clulas Tronco Tumorais
Clulas resistentes quimioterapia
Clulas proliferativas
Clulas diferenciadas
Clulas Circulantes
Clulas Dormentes
Diversidade das populaes
tumorais
Clulas em Hipxia
Clulas em Necrose
Clulas em Apoptose
Clulas invasivas
Clulas Metastticas
Clulas Tronco Tumorais
Clulas resistentes quimioterapia
Clulas proliferativas
Clulas diferenciadas
Clulas Circulantes
Clulas Dormentes
Transio epitlio-mesnquima
Diversidade das populaes
tumorais
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Clulas tronco tumorais
Cancer Stem Cell (CSC)
Presente em muitos tipos de tumores
Habilidade de formar novos tumores em
camundongos
Marcadores comuns s clulas tronco do
tecido normalAuto-renovao
CSC
Geram clulas diferenciadas a grande massa tumoral
CSC
mCSC
Clulas tronco tumorais
Cancer Stem Cell (CSC)
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Transio epitlio-mesnquima (EMT)
Clulas epiteliais adquirem caractersticas de clulas mesenquimais (estroma)
Processo fisiolgico: embriognese e cicatrizao
Clulas epiteliais tumorais (90% tumores):
Migrao/Invaso
Resistncia a apoptose
Disseminao
Clulas epiteliais no tumor primrio so firmemente unidas
Clulas metastticas adquirem caratersticas EMT
Clulas metastticas viajam pela corrente
sangunea
Clulas metastticas saem da circulao e invadem um novo
rgo
Clulas perdem caractersticas mesenquimais e formam um novo
tumorLeford 2011
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Perda de Junes
aderentes
Mudana de morfologia
EMT: Clulas com capacidade de invaso
Fatores de transcrio: Snail,
Slug, Twist, Zeb1/2:
Perda de expresso de Citoqueratina;
Represso direta de E-caderina;
Expresso de proteases de matriz;
O que ativa EMT?
Thiery et al 2009
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Clula Tronco Tumoral
Clula Tumoral
Clulas inflamatrias do sistema imune
Clulas invasiva
Pericito
Clula Endotelial
Fibroblastos associados aotumor
Clulas tronco eclulas progenitoraslocais e derivadas damedula ssea
Componentes do tumor
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
a. Mama Normal b. Cncer de Mama
Seta: Ducto mamrio Asterisco: Tecido adiposo
Asterisco: Colgeno associado a fibroblastos Cabea de setas: Capilares e vasos
sanguneos Setas verdes: Estruturas glandulares
aberrantes Seta preta: Cordo de clulas tumorais
Adaptado de Bhowmick et al 2004
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Interao Epitlio Estroma:Fibroblastos
Principal constituinte do estroma
Clulas no vasculares
No epiteliais
No inflamatrias
Morfologia fusiforme
Citoesqueleto composto por:
Vimentina
Desmina
Alfa-actina de msculo liso
Protenas associadas a filamentos intermedirios
Fibroblastos - Funes
Remodelamento
Manuteno da matriz extracelular
Cicatrizao
Produo de protenas de adeso: beta1-integrina
Produo de protenas de contrao: alfa-actinade msculo liso
Fatores solveis
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Proliferao TransformaoMorfogneseInibio de apoptose
FibroblastosClulas
Epiteliais
HGF IGF-1IGF-2EGF
TGF-aTGF-b1TGF-b2TGF-b3FGF7KGFFGF2
FGF10NGFLIF
CXCL12IL6
MSPWnt1Wnt3
MMP-1MMP7
Fatores solveis
Proliferao TransformaoMorfogneseInibio de apoptose
FibroblastosClulas
Epiteliais
HGF IGF-1IGF-2EGF
TGF-aTGF-b1TGF-b2TGF-b3FGF7KGFFGF2
FGF10NGFLIF
CXCL12IL6
MSPWnt1Wnt3
MMP-1MMP7
Fatores solveis
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Proliferao TransformaoMorfogneseInibio de apoptose
Fibroblastos Clulas Epiteliais
HGF IGF-1IGF-2EGF
TGF-aTGF-b1TGF-b2TGF-b3FGF7KGFFGF2
FGF10NGFLIF
CXCL12IL6
MSPWnt1Wnt3
MMP-1MMP7
Fatores solveis
Proliferao TransformaoMorfogneseInibio de apoptose
Fibroblastos Clulas Epiteliais
HGF IGF-1IGF-2EGF
TGF-aTGF-b1TGF-b2TGF-b3FGF7KGFFGF2
FGF10NGFLIF
CXCL12IL6
MSPWnt1Wnt3
MMP-1MMP7
Matriz Extracelular
Fatores solveis
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FibroblastoFibroblasto Ativado
Miofibroblasto
Injria tecidualClulas tumorais
Mas o que acontece no cncer?Mas o que acontece no cncer?
Adaptado de Kalluri e Zeisberg 2006
FibroblastoFibroblasto Ativado
Miofibroblasto
Injria tecidualClulas tumorais
Mas o que acontece no cncer?Mas o que acontece no cncer?
Adaptado de Kalluri e Zeisberg 2006
No clula maligna
No sarcoma
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Carcinoma Invasivo
Clulas inflamatrias
Clulas endoteliais
Pericitos
Clulas Epiteliais
Fibroblastos Ativados
Adaptado de Kalluri e Zeisberg 2006
Fibroblastos associados ao tumor
Co-cultura de FibroblastosModelo de estudo Co-cultura
Modelo de estudo da interao epitlio mesnquima no cncer
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Santos et al 2011
Fibroblastos estimulam a
proliferao de clulas de cncer de
mama
Santos et al 2011
Fibroblastos modulam o perfil
transcricional de clulas de cncer de
mama
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Adaptado de Liang et al 2005
Fibroblastos modulam o perfil
transcricional de clulas de cncer de
mama
Spint2 (HAI-2)Migrao
Santos et al 2011
Fibroblastos modulam o perfil
transcricional de clulas de cncer de
mama
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Santos et al 2011
Fibroblastos modulam a migrao de
clulas de cncer de mama
Fibroblastos modulam a migrao de
clulas de cncer de mama
0 h 24 h
Clula Tumoral isolada
Clula Tumoral em co-cultura com fibroblastos de linfonodo
comprometido
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Clula Tronco Tumoral
Clula Tumoral
Clulas inflamatrias do sistema imune
Clulas invasiva
Pericito
Clula Endotelial
Fibroblastos associados aotumor
Clulas tronco eclulas progenitoraslocais e derivadas damedula ssea
Componentes do tumor
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
Angiognese fisiolgica Iniciao Resoluo
Estmulo angiognico
Hipxia
Perfuso estabelecida
Angiognese
Adaptado de Chung et al 2010
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Iniciao Falha na Resoluo
Angiognese patolgica
(oncogene-induzida)
Adaptado de Chung et al 2010
Pericitos e a angiognese tumoral
Vaso maduro e quiescente
Crescimento de novo vaso
Estabilizao do vaso e maturao
Desestabilizao do vaso
Angiognese: A funo dos pericitos
Adaptado de Raza et al 2010
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Inibidores:
Trombospondina-1As estatinas:AngiostatinaEndostatinaCanestatinaTumestatina
Ativadores:
VEGFsFGFsPDGFBEGFLPA
Angiognese patolgica:
Desequilbrio de fatores
Adaptado de Berges e Benjamin 2003
Angiognese patolgica:
Arquitetura anormal dos vasos
Adaptado de Ellis e Hicklin 2008
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Clula Tronco Tumoral
Clula Tumoral
Clulas inflamatrias do sistema imune
Clulas invasiva
Pericito
Clula Endotelial
Fibroblastos associados aotumor
Clulas tronco eclulas progenitoraslocais e derivadas damedula ssea
Componentes do tumor
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
A ferida que nunca cura
Adaptado de Schfer e Werner 2008
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A ferida que nunca cura
Adaptado de Schfer e Werner 2008
A ferida que nunca cura
Adaptado de Schfer e Werner 2008
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27
Adaptado de Schfer e Werner 2008
Atrativos do sistema imune
Balkwill 2008
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Citocinas pr inflamatrias
Migrao de clulas dendrticas e
apresentao de antgenos
rgos linfoides secundrios e resposta imune adaptativa
Resposta imune inata
Protenas do soro
Inibio de morteInstabilidade genmica
Ativao de fibroblastos
Metabolismo de matrizAngiognese
Promoo tumoralPr-crescimento
Expanso tecidualConverso maligna
Ao Anti-tumoralCitotoxicidade mediada por clulas T (FAS
perforina ou vias de citocinas)Citotoxicidade mediada por anticorpos
Lise mediada por complemento
Iniciao
Progresso neoplsica
Adaptado de Visser et al 2006
Anti-tumoral
Pr-tumoral
CARCINOGNESE
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Microambiente do tumor primrio
Microambiente do tumor invasivo
Microambiente da metstase
O Microambiente metasttico
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
Tumor Primrio
Extravasamento
Estroma Reativo
Invaso
Colonizao Mestasttica
Dormncia
O Microambiente metasttico
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
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S100 quimiocinas
Lisil oxidase
Fibroblastos ativados
Fibronectina estromal
Clulas progenitoras mieloides VEGFR1+
Integrinas
Clulas tumorais metastticas
Fatores de crescimento
Metaloproteinases de matriz
Clulas progenitoras endoteliais
Fatores de crescimento angiognicos
Cluas mielides associadas ao tumor
Clulas estromais: fibroblastos
Pr-metasttico
Micrometasttico
Macrometasttico
O Microambiente metasttico
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
Estroma
Parnquima
Clulas de cncer
Incipientes (& CSC)
Clulas de cncer
(& CSC)
Clulas de cncer
Invasivas(& CSC)
Estroma nos tecidos e medula
ssea
Estroma nascente do tumor primrio
Estroma de suporte do
tumor primrio
Clulas de cncer (& CSC)
na micro-metstase
Clulas de cncer invasivas
(& CSC) da macro-metstase
2 onda de metstase
Estroma normal +/-
nicho permissivo
Estroma nascente
da metstase
Estroma de suporte da metstase
Tumorignese primria Metstase
O Microambiente metasttico
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
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Hanahan e Weinberg 2011
Microambiente:
Uma rede de interaes
Microambiente:
Uma rede de interaes
Obrigado!
delvalle_paulo@yahoo.com.br
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