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Inhibition of hypothalamic Foxo 1 expression reduced food intake in diet-induced obesity rats

J Physiol 587.10 2341-2351, 2009

Desequilíbrio entre ingestão alimentar e gasto energético

Obesidade

Hipotálamo

Peptídios ingestão alimentar

Sinais neurais, metabólicos e humorais

Insulina e leptina inibem apetite

Matsuzaki et al., 2003

FOXO 1 hipotalâmica

importante regulador da ingestão alimentar e do balanço energético

transcrição de neuropeptídios orexigênicos: NPY e AgRP

Transcrição de POMC (anorexígeno)

Objetivos

Verificar a contribuição da Foxo1 hipotalâmica na ingestão alimentar e no ganho de peso em ratos com obesidade induzida pela dieta (DIO)

Microinfusão icv de Foxo1-ASO no hipotálamo

Métodos

Ratos Wistar machos de 4 semanas de idade

Controles: dieta padrãoDIO: dieta hiperlipídica por 8 semanas

Parâmetros fisiológicos e metabólicos

TTI (1U/kg pc insulina) após 6 h de jejum Glicemia: 0, 4, 8, 12, 16 minvelocidade de desaparecimento da glicose plasmática

Canulação intracerebroventricular Estereotaxia VL

Injeção de oligonucleotídios sense e antisense Foxo 1 (2x/dia) – 24, 48 e 72 h

Controle Sense Antisense (ASO)

Métodos

Injeção icv salina ou insulina (10-6 M) após 6h de jejum

Ingestão alimentar

Métodos

Métodos Análise de proteínas no hipotálamo por

WB

Extração nuclear para caracterizar a expressão e a localização subcelular de Foxo1 em hipotálamos de ratos tratados ou não com Foxo-ASO

WB com anti-CBP/p300 ou Foxo1

A glicemia de jejum foi semelhante entre os grupos

A insulina foi menos eficaz nos ratos DIO

31%

41%21%

14%

27%

63%

31%

41%

50%85%

Conclusão A microinfusão icv de insulina:

• reduziu a expressão de Foxo1 no hipotálamo de ratos controles, mas não em ratos DIO

• aumentou a fosforilação de Foxo 1 em extensão maior nos ratos controles que nos animais DIO

Conclusão Os dados sugerem que a fosforilação e a degradação de

Foxo 1 hipotalâmica são requeridas para a indução de anorexia pela insulina

Três dias de tratamento com Foxo1-ASO reduziu a ingestão alimentar, o ganho de peso, a gordura epididimal e os níveis de insulina no jejum e aumentou a sensibilidade à insulina em animais DIO, mas não em controles

A resistência central à insulina diminuiu a fosforilação e a degradação da Foxo1 induzidas pela insulina

Conclusão

Uma dieta hiperlipídica prejudicou a fosforilação hipotalâmica da Foxo1 e aumentou sua atividade nuclear, aumentando a resposta hiperfágica nos ratos

A manipulação farmacológica da Foxo1 poderia ser usada para prevenir ou tratar a obesidade