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Fármacos anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, fibrinolíticos y antifibrinolíticos.
Farmacología
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Coagulación sanguínea
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AGREGACIÓN PLAQUETARIA
Forma discoidal en el flujo sanguíneo
Forma de balón con
pseudópodos
Forma hemisféric
a
Plaqueta aplanada
Adhesión firme pero reversible
Adhesión irreversible
Imagen al ME de las plaquetas discoidales
Plaquetas activadas, agregadas con bandas de fibrina
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Sistema fibrinolítico del plasma
Componente Función•Plasminógeno Proenzima•Plasmina Enzima activa
•Activador tisular del plasminógeno Enzima que convierte el plasminógeno en plasmina
•Estreptoquinasa Proteína estreptocócica, activa indirectamen-te la fibrinolisis
•Prouroquinasa Precursor de la uroquinasa
•Uroquinasa Activador del plasminógeno aislado en orina y células de riñón
•Factor XII, precalicreina y QAPM Proteínas plasmáticas
•PAI Inhibidores de los activadores del plasminó-geno
•Glicoproteína rica en histidina Inhibidor competitivo del plasminógeno•Antiplasminas Inhibidores de la plasmina•α 2-antiplasmina Inhibidor específico de la plasmina
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Sistema fibrinolítico del plasma
Trombina
Fibrina
Plasmina
Fibrinógeno
Plasminógeno
Antiplasminas• α2 Antiplasmina• α2 Macroglobulina
-
Activadores• Activación intrínseca• t-PA• u-PA
+Antiactivadores• PAI-1• PAI-2• PAI-3
-
Fragmentos: X, Y, D, E
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Mecanismo de la coagulación
27 de abril de 2023 Dr.Liermis Dita
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Mecanismo de la coagulación
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Fármacos anticoagulantes
Fármacos que inhiben los factores de la coagulación.
Actúan sobre la síntesis hepática de los factores de la coagulación (anticoagulantes orales) o impidiendo su acción (heparina).
Los anticoagulantes orales se utilizan de forma preventiva.
La heparina se utiliza como profilaxis y en eventos tromboembólicos agudos.
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Principales indicaciones de anticoagulantes
Trombosis venosa, prevensión y tratamiento
1
Tromboembolismo pulmonar2
Trombofilia3
Fibrilación auricular,válvula cardíaca mecánica, miocardiopatía
4
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Trombosis venosa
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Trombosis venosa
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Tromboembolismo pulmonar
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Tromboembolismo pulmonar
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Trombofilia
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Trombofilia
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Causas de trombofilia
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Fibrilación auricular
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Situaciones de hipercoagulabilidad
Inmovilización
GestaciónCirugía
Neoplasias
Infección
Trombosis
Incremento
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Anticoagulación
Parenterales(actividad de antitrombina III)
Heparinas
Heparinas de bajo peso molecular
Anticoagulantes
Orales Warfarina(menor actividad de factores dependientes de vitamin K)
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Mecanismo de acción de la Heparina
La HNF es heterogénea con respecto a su tamaño molecular, actividad anti-coagulante y propiedades farmacocinéticas. La actividad anticoagulante de la heparina es heterogénea porque:
1. Sólo 1/3 de las moléculas de heparina administradas tiene actividad anticoagulante mediada por ATIII.
2. La propiedad anticoagulante está fuertemente influenciada por el
largo de las cadenas de la molécula.
3.Su excreción depende del tamaño molecular.
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Heparina no fraccionada Aceleran la formación de los complejos moleculares
entre AT-III y las serinas-proteasas de la coagulación, ( F II, IX, X, XI y XII y la plasmina y calicreína). El FIIa y el F Xa poseen > porcentaje de unión e implicación clínica.
Modifica alostéricamente a la AT-III en sus residuos de arginina, sitios donde se une la trombina.
Los sitios serina activos de la trombina interaccionan con los restos de arginina de los complejos HNF en 1,000 veces la velocidad de unión con la trombina.
Una vez que la trombina ha sido inactivada, la HNF se libera del complejo ternario y puede unirse a otra molécula de AT-III, degra-dándose los complejos AT III-trombina.
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Mecanismo de acción
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Heparina de bajo peso molecular
Contiene un pentasacárido de 1,700 daltons. No modifica la unión AT III-Xa, inactivándose de
igual forma.
No puede unirse a la trombina, presentando una acción espe-cífica.
Esta acción se mantiene hasta PM de 6,000-8,000 D, si bien la relación anti-Xa/ anti IIa se equilibra progresivamente, al ir aumentando el PM.
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Heparinas de bajo peso molecular
Derivan de la HNF por depolimerización química o enzimática, que pro-duce fragmentos de 1/3 el tamaño de la heparina, con un PM de 4.000-5.000 D.
Esta modificación de la molécula produce:
1. Cambio en el perfil anticoagulante con pérdida progresiva de su capacidad de inhibir la trombina.
2. Reducción de la capacidad de unirse a proteínas.
3. Menor unión a las plaquetas.
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Farmacocinética
Las HBPM presentan diferencias farmacocinéticas con respecto a las
HNF:
Mejor absorción desde el tejido celular subcutáneo (biodisponi-bilidad del 87-98%).
Eliminación renal más lenta, independientemente de la dosis (mecanismo no saturable).
< unión a células endoteliales.
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Farmacocinética
Determina una vida 1/2 plasmática de casi el doble de las HNF que
permite su uso 1-2 v/día, y respuesta antitrombótica predecible, que posibilita usarla sin monitorización
de laboratorio.
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Reacciones Adversas
Hemorragias
Trombocitopenia
Osteoporosis, necrosis dérmica,Disminución de aldosterona
Heparina
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Control de laboratorio
Debe ser 2-2,5 veces lo normal
TPT activado Heparina no fraccionada
Control de HBPMantiXa
Text
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Indicaciones Terapéuticas
Prevención de la TVP postoperato-ria:
Se utilizan profilácticamente las heparinas, desde 2 horas antes de la cirugía, ya sea las HNF en bajas dosis (5000 UI/8-12 hs) o las HBPM
TVP no quirúrgica: (que no sean susceptibles de tto trombolítico).
La administración de 7-10 días de heparina debe continuarse con anticoagulantes orales.
La HBPM esla de eleción durante el embarazo
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Indicaciones Terapéuticas
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Anticoagulantes orales
Antagonistas de la acción de la vitamina K.
Provocan inhibición a nivel hepático de los pasos para la transfor-mación en vit K activa que es esencial para la síntesis de varios fac-tores de coagulación (II, VII, IX y X, así como para las proteínas anti-coagulantes C y S).
Resultado: existencia en sangre de formas inactivas de los mismos, en cuantía normal pero funcionalmente mermadas( PIVKA).
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Acción de los anticoagulantes orales
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Presentaciones farmacéuticas
Denominación común internacional
Presentaciones Dosis habitual utilizada
Tiempo de desaparición del efecto (días)
Bishidroxicumarina: dicumarol
Dicoumarin CumareneDicumarolDicumolTrombosan
25-150 5-6
Cumetarol Dicumoxane 200 – 1000 2Biscumacetato de etilo Biscuron
DicumacylStabileneTromexane
150-900 1-1,5
Warfarina Aldocumar CoumadinMarevanPanwarfinTintoraneWarfiloneWaran
2-20 4
Acenocumarol Nicumalone SintromNeo-Sintrom
2-20 2-3
Fenprocumona Liquamar Marcumar
1-10 7-10
Fenindiona Previscan DindevanHedulinPindioneThrombantin
25-100 3-4
Clorindiona Indalitan 2-6 3-6Bromindiona Halinone
Fluidan2-6 3-6
Anisondiona Miradon 25-300 3-4
Tab 1- 4 mg
Tab 10 mg
Tab 20 mg
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Farmacocinética
Absorción por vía oral en el estómago y 1º porción del ID y pasan a la san-gre, donde se unen a las proteínas plasmáticas.
Se absorben de forma completa en el caso de la warfarina y menos regularmente en el caso de los cumarínicos.
Los alimentos ↓ la tasa de absorción pero no la impiden.
Pueden absorberse por vía percutánea, provocando severas in-toxicaciones en individuos que manipulan raticidas.
Varía de un individuo a otro y de un fármaco a otro.
Pico máximo de absorción a las 3 horas.
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Farmacocinética Circulan ligados a las proteínas en un 97 % o más,
fundamentalmen-te a la albúmina , a quien se une de forma reversible e/ 80-95 %, repar-tiéndose por todo el organismo .
La porción que circula libre en el plasma se une al receptor específico de la membrana del hepatocito para entrar en el hígado donde ejer-cerá su función anticoagulante.
Alcanza un nivel máximo en sangre entre los 90 -120 min.
Cruzan la barrera hematoencefálica y la placenta alcanzando en el ni-ño niveles plasmáticos similares a los de la madre.
El dicumarol y la anisindiona se distribuyen en la leche, no así la war-farina, por lo que es de elección en las pctes que que lactan a sus hijos.
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Farmacocinética
In vivo, difieren en:
La vida ½ plasmática El tiempo requerido para alcanzar los niveles
deseados de anticoagulación Duración del efecto anticoagulante.
Son metabolizados por las enzimas del RE del hepatocito, donde las monoxidasas y las conjugasas producen metabolitos inactivos, solu-bles en agua que se excretan en el bolo fecal, otra parte se une a la al-búmina y es filtrada por el riñón
La ≠ velocidad de metabolización varía de acuerdo con el tipo de cu-marina y determina la vida media de cada una.
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Control de laboratorio Se realiza mediante el TP que se alarga,
respecto a la normalidad. TP : método de elección para controlar el TAC
oral.
sensible a la ↓ de 3 de los 4 factores dependientes de vit K (II,
VII y X).
Distintas tromboplastinas disponibles varían en su R/ a la ↓ de factores provocada por los ACO por lo que deben ser calibradas con respecto a una tromboplastina estándar que se traduce en un "índice de sensibilidad internacional" (ISI).
Utilizando este índice se calcula en c/ pcte la "razón normalizada internacional" (INR):
INR= (TP del paciente/TP del plasma control)ISI. (V.N.- 0.9-1.1)
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Interacciones medicamentosas
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IntoleranciaGastrointestinal
Hemorragias
Necrosis por cumarínicos
Alopecía Prurito Alergia
Reacciones Adversas
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Recomendaciones para revertir el tratamiento anticoagulante oral
1. Hemorragia con riesgo vital: Administración inmediata Vit K1 5mg EV lenta y concentrado complejo protrombínico 50U FIX/Kg peso o Plasma fresco congelado 10-15 ml/Kg de peso
2. Hemorragia leve como hematuria y epistaxis: Suspender el A.C.O. y considere Vit. K 0,5 - 2,0 mg EV.
3. INR > 4.5 sin hemorragia: Suspender A.C.O. por dos días y controlar
4. Sangrado inesperado con niveles terapéuticos: Investigar patología asociada por ej. renal o GI.
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Valor del INR según diagnóstico
Indicaciones de TAC oral y rango terapéutico de INR.
Indicación INRTrombosis venosa proximal y distal 2,5
Embolia pulmonar 2,5Embolia pulmonar recurrente 3,5Trombofilia sintomática 2,5Síndrome antifosfolípido 3,5Fibrilación auricular reumática o no reumática 2,5
Válvula cardíaca mecánica 3,5Cardioversión, trombo mural, miocardiopatía 2,5
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Otros anticoagulantes
Huridina r, es un agente con inhibición directa sobre la trombina, en humanos se han obtenido resultados prometedores en la profilaxis del TVP postoperatoria.
TFPI r demostrado una mejoría de la supervivencia a los 28 días en pacientes con IMA.
Ximelagatran primer agente oral inhibidor directo de la trombina ha demostrado ser superior a la HBPM en ensayos clínicos de tto y pro-filaxis de TVP. No necesita ser monitoreado y no tiene interacciones farmacológicas ni con elementos de la dieta.
Inhibición del complejo ternario FT/VIIa por Proteína C2 , anticoa-gulante del nemátodo r.
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