fisiopatologia e semeiotica funzionale delle epatopatie prof. giampaolo bianchi
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Fisiopatologia e semeiotica funzionale delle epatopatie
Prof. Giampaolo Bianchi
Fegato - Cenni anatomici
Peso medio 1500 g
Localizzato in ipocondrio destro
Doppia vascolarizzazione afferente
- Vena porta
- Arteria epatica
L’unità anatomo-funzionale è il lobulo epatico
Vena centrolobulare
Spazio portale
Trabecole di epatociti
Fegato - Cenni anatomici
Il sangue, proveniente dagli spazi portali (dai rami della vena porta e dell’ arteria epatica), scorre attraverso i sinusoidi venosi, affluisce alla vena centrale del lobulo epatico afferente delle vene sovraepatiche.
Fegato - Cenni anatomici
Gli epatociti costituiscono circa il 60% della massa complessiva del fegato ed hanno una vita di circa 150 giorni.
I sinusoidi venosi sono tappezzati da cellule endoteliali e da cellule di Kupffer, dotate di forte attività fagocitaria tale da riuscire ad allontanare circa il 99% dei batteri proveniente dal sangue venoso portale ( in particolare batteri della flora del colon).
Fegato - Cenni anatomici
Struttura epatica
* epatociti
* cellule reticoloendotelialiCellule di Kupfferendotelio
* cellule stellate epatiche (HSC),cellule di Ito, lipociti
Epatociti – cellule polarizzate
* membrana basolaterale (superficie) - sinusoidi,
* membrana apicale (canalicolo) – canalicolo biliare
- Disfunzione epatocitaria- Distruzione dell’epatocita- Perdita di parenchima funzionante- Attivazione delle cellule epatiche- Cambiamenti dell’architettura epatica- Alterazioni dell’apporto ematico al fegato
Danno epatico
* Virus (A, B, C, D, E…)* Alcool* Patologie circolatorie* Patologie metaboliche* Sostanze epatotossiche* Tumori* Patologie sistemiche
Principali cause di danno epatico
Meccanismi di danno epatocitario
* Diretto – necrosi cellulare (HAV)
* Indiretto, mediato da meccanismo di tipo immunitario, apoptosi, Fas-legato
Funzioni del fegato Metabolica: omeostasi glicemica, metabolismo
delle lipoproteine
Sintetica: albumina, fattori della coagulazione, complemento, proteine di legame
Accumulo: glicogeno, grassi, vitamine, metalli (Fe, Co)
Catabolica: bilirubina, ormoni, sostanze xenobiotiche
Escretoria: bile (bilirubina, colesterolo, fosfolipidi, rame)
Cenni di patologia
Grazie alle sue caratteristiche, il fegato ha un’ampia riserva funzionale, ovvero occorre la perdita di un’elevata percentuale di parenchima prima che si manifestino clinicamente i segni di insufficienza epatica.
Una volta realizzatasi l’insufficienza epatica, il deficit di ciascuna delle funzioni elencate in precedenza comporterà conseguenze cliniche più o meno gravi.
DEFICIT METABOLICO:
Disordini del metabolismo glicemico: da ridotta tolleranza fino a Diabete Mellito franco
Disordini del metabolismo lipidico: ipocolesterolemia
DEFICIT BIOSINTETICO
ipoalbumina: edemi, ascite
ipocoagulabilità, tendenza al sanguinamento
complemento: infezioni
DEFICIT DI ACCUMULO: deficit di glicogeno, grassi, vitamine, metalli
DEFICIT CATABOLICO: iperbilirubinemia: ittero misto, ormoni: ginecomastia sostanze xenobiotiche: encefalopatia epatica squilibrio tra vasocostrittori e dilatatori: Sindrome epatorenale, ascite
DEFICIT ESCRETORIO: bilirubina
INSUFFICIENZA EPATICAINSUFFICIENZA EPATICA•Ittero
•Encefalopatia–coma
•Sindrome epato-renale-anuria
•Deficit coagulativi–rischio di sanguinamento
•Ipoalbuminemia–edema, ascite
•Complicanze polmonari - 02
•Alterazioni endocrine–gineconastia, etc
METABOLISMO DELLA BILIRUBINA
Si può schematicamente suddividere in 3 momenti fondamentali:
1. Produzione
2. Trasporto ematico
3. Metabolismo epatico
a. Captazione
b. Glucurono-coniugazione
c. Escrezione
4. Metabolismo intestinale
SCHEMA RIASSUNTIVO DEL METABOLISMO DELLA BILIRUBINA
1
2
4
3
• Globuli rossi invecchiati (85%)
• Ematopoiesi inefficiente (10%)
• Emoproteine di fegato e rene (es. P450)
5%
1 – PRODUZIONE
Produzione giornaliera 250-350 mg/24h
Bilirubinemia indiretta = 0.2 – 1 mg
2 - TRASPORTO EMATICOLa bilirubina così prodotta, detta non coniugata o indiretta, è LIPOSOLUBILE (e quindi idrofoba).
Per essere trasportata nel plasma, pertanto, necessita di un carrier, rappresentato dall’ALBUMINA che, mediante legame covalente, ne impedisce il pasaggio nei tessuti (pericoloso soprattutto nel SNC nei bambini per neurotossicità).
3 – METABOLISMO EPATICOa. Captazione c. Escrezioneb. Coniugazione
Al polo sinusoidale dell’epatocita è presente un recettore di membrana che consente il trasporto all’interno della cellula della bilirubina non coniugata, separatasi dall’albumina.
3a. CAPTAZIONE EPATICA3a. CAPTAZIONE EPATICA
3b. CONIUGAZIONE3b. CONIUGAZIONE
Una volta veicolata nel citoplasma, la bilirubina si lega alla glutation–S-transferasi (ligandina).
Poi avviene la coniugazione (esterificazione), ad opera della bilirubin-uridin-difosfato–glucuronil-transferasi (UGT) a formare diglucuronide.
3c. ESCREZIONE3c. ESCREZIONE
La bilirubina coniugata (o diretta) è idrosolubile e come tale può essere escreta dal polo biliare dell’epatocita all’interno dei canalicoli biliari.
Nel plasma si ritrovano entrambi i tipi di bilirubina, sia quella non coniugata (indiretta) che quella coniugata (diretta).
Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl– Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1
mg/dl– Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl
Nel colon la flora intestinale trasforma la bilirubina in UROBILINOGENO, che può prendere due differenti sentieri:
1.Escrezione fecale (stercobilina) Deconiugazione–ileo/colon
2.Riassorbimento nel circolo ematico (CIRCOLO ENTERO-EPATICO) e
• ritorno al fegato bile
• escrezione nelle urine (10%)
4 – METABOLISMO INTESTINALE4 – METABOLISMO INTESTINALE
URINE
BILE
CIRCOLO ENTERO-EPATICOCIRCOLO ENTERO-EPATICO
ITTEROITTERO
“Colorazione giallastra della cute e delle mucose visibili, conseguente all’aumento della bilirubina plasmatica oltre i 2 – 2,5 mg/dl”.
bilirubina emoglobina
Trasporto(albumina)
Ingresso nell’epatocita
CONIUGAZIONE
escrezione dall’epatocita
trasporto biliare
emolisi
Sindome di Gilbert
Ittero neonataleS. di Crigler-Najjar
S. di RotorS. di Dubin-Johnson (cMOAT)Colestasi familiare
colestasi
cirrosiepatite
eme
Riduzione della massafunzionale epatica
Danno o morteepatocitaria
Ittero
Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl– Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1 mg/dl– Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl
Ittero
bilirubinemia > 2,5 mg/dl
Subittero
bilirubinemia > 1,5 mg/dl
1. Aumentata produzione
• Emolisi
• Eritropoiesi inefficace
• Ematomi grossolani
2. Difetti dell’epatocita
a) Difetto di captazione
I. Morbo di Gilbert (CONGENITO)
II. Uso di farmaci
III. Epatiti acute e croniche
IV. Cirrosi epatica
CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA degli ITTERIdegli ITTERI
b) Difetto di coniugazioneI. (Ittero fisiologico del neonato)II. Sindrome di Crigler-Najjar Tipo I e Tipo IIIII. Cirrosi epatica
c) Difetto di escrezioneI. Sindrome di Dubin-Johnson II. Sindrome di Rotor
3. Difetto di escrezione biliare- Ostruzione biliare- Cirrosi epatica
CLASSIFICAZIONE CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA degli ITTERIFISIOPATOLOGICA degli ITTERI
DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE
A grandi linee, un orientamento diagnostico sulla causa dell’ittero si può dedurre dalla bilirubinemia frazionata.
Infatti:
Se aumenta la quota INDIRETTA, cioè non coniugata, il difetto sarà a carico della produzione, della captazione o della coniugazione.
Rappresentazione schematica del metabolismo della bilirubina nella normalità e nella patologia - 1
Se aumenta la quota DIRETTA, cioè coniugata, il deficit sarà verosimilmente a livello dell’ESCREZIONE BILIARE (ITTERO COLESTATICO).
Rappresentazione schematica del metabolismo della bilirubina nella normalità e nella patologia - 2
Sindrome di Gilbert
Iperbilirubinemia famigliare non-conjugata
incidenza: alcuni % della popolazione, soprattuttomaschi
L’ittero si manifesta durante in condizioni di stress,digiuno e può emulare una epatite
Modificazioni genetiche nella sequenza promoter del gene per la
UDP-glucuronyltransferasi. con riduzione dell’espressione del gene
Aumento delle sequenze TA nella regione TATAA del promoter, cheriduce il legame dei fattori di trascrizione
ITTERO COLESTATICOITTERO COLESTATICO
Aumento della bilirubinemia, specie della quota DIRETTA o coniugata.
Urine ipercromiche (color Coca-Cola): aumenta il riassorbimento di urobilinogeno nel circolo sistemico, quindi la sua escrezione urinaria. Ci può essere anche passaggio di bilirubina, per livelli ematici molo elevati.
Feci ipo-acoliche: si riduce la formazione di stercobilina.
Prurito sine materia: accumulo dei sali biliari.
• Ostruzione biliare
• intrinseca: calcoli, sabbia, neoplasie
• estrinseca: neoplasie papilla di Vater, del pancreas
• Epatiti virali
• Epatite alcoolica
• Farmaci
• Sostanze tossiche
• Gravidanza
Cause di ittero colestaticoCause di ittero colestatico
Produzione e secrezione biliare
Fegato• meccanismi di trasporto negli epatociti•Integrità strutturale dell’epatocita •energia
Flusso Biliare* Dotti biliari intraepatici* Dotti biliari extraepatici
Colestasi
Principali componenti della bile
* acqua* Sali biliari* Fosfolipidi* Colesterolo e altri steroidi* minerali* Sostanze endogene (es. GSH,…)* Sostanze esogene (farmaci, tossine, ecc.) Importante È la fluidità
Membrana Basolaterale
* ATPase sodio-potassio* Canali del potassio* Trasporto sodio dipendente (protoni, bicarbonato)* NTCP – sodium-taurocholate cotransporter (trasportatore primario per la captazione sali-biliari dipendentedal sangue portale)* OATP1,2 – trasportatoreanionico-organico (sodio independente) (carrier multispecifico: Sali biliari, anioni organici, bilirubina, estrogeni …)
Membrana Canalicolare (apicale)
* MDR1 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (escrezione ATP dipendente di cationi organici,tossine, xenobiotici)
* MDR3 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein(trasporto dei fosfolipidi)
* BSEP – bile-salt export pump(trasporto Sali-biliari-ATP-dipendente nella bile, regolatore del flusso biliare)
* MRP2/cMOAT – canalicular multispecific organic-anion transporter (trasporto ATP-dipendente di anioni organici, compreso il
diglucuronide della bilirubina)
Cause di colestasi
* epatocellulari* canalicolari (transportatori)* duttulari* extraepatiche
Epatocitaria e dei sistemi di trasporto
•Danno epaticitario, in particolare anche del metabolismo energetico•Difetti congeniti dei sistemi di trasporto •Competizione tra differenti sostanze per il Medesimo sistema di trasporto•Variazione nell’espressione genica dei sistemi di trasporto
Disordini Ereditari
* progressive familiar intrahepatic cholestasis(PFIC)- tipo 1 - MDR3- tipo 2 - BSEP
•Sindrome di Dubin-Johnson- cMOAT
Disordini canalicolari
* colangite (compresa quella di origine autoimmune)* granulomi* ischemie* Fibrosi cistica* tumori …
Patologie extraepatiche
* colelitiasi (calcoli)* tumori
Secondarie
* Stasi biliare * Mancato deflusso di bile nell’intestino
Danno epatocitario ed epatico
- acidi biliari* Azione detergente, danno di membrana* Attivazione delle lipasi* Meccanismo vasoattivo* Interferenza con il metabolismo, trasduzione* Entrano nelle membrane, in particolare per legame covalente con le proteine* Apoptosi* Meccanismi immunomodulatori
- bilirubinadisaccoppiamento mitocondrialeittero- leucotrienieffetti emodinamiciflogosi- rameperossidazione lipidica- colesterolomodificazioni della fluidità di membrana
Sequelae:Cirrosi biliare
Mancanza di bile in intestino
* Maldigestione dei lipidi* Malassorbimento, in particolare delle vitamine liposolubili (ipovitaminosi)- calcio, osso (D)- coagulopatia (K)- danno dell’epitelio, vision disturbances etc. (A)* Acolic nelle feci
Manifestazioni Cliniche
* ittero* prurito (acidi biliari, endorfine)* dolore (ostruzione biliare extraepatica)* turbe della digestione
EPATITI VIRALIEPATITI VIRALI
Virus epatotropi (A, B, C, D, E, G)
Virus della febbre gialla
Herpes simplex virus e CMV
Virus di Epstein-Barr
QUADRI PATOLOGICI DI QUADRI PATOLOGICI DI
EPATITE VIRALEEPATITE VIRALE
Epatite AcutaEpatite Acuta
Necrosi epatica confluenteNecrosi epatica confluente
•Necrosi a ponteNecrosi a ponte
•Necrosi confluente submassivaNecrosi confluente submassiva
•Necrosi epatica massivaNecrosi epatica massiva
ASCITEASCITEE’ una raccolta di liquido all’interno della E’ una raccolta di liquido all’interno della cavità peritonealecavità peritoneale.
COME SI RICONOSCE ? Se cospicua…- aumento di volume dell’addome- Addome batraciano- reticoli venosi superficiali- cicatrice ombelicale appianata o estroflessa- possibili ernie ombelicali o inguinali
Se lieve….Si evidenzia ecograficamente.
Cause di ascite Cirrosi epatica Neoplasie (gastrica, epatica, ovarica, linfomi,
metastasi peritoneali) Scompenso cardiaco congestizio Pericardite costrittiva Tubercolosi Pancreatite acuta Sindrome nefrosica Polisierosite
Il rilievo di ascite è sempre indice di una condizione Il rilievo di ascite è sempre indice di una condizione patologica che deve essere indagatapatologica che deve essere indagata
ASCITEASCITE
DIAGNOSTICA DEL LIQUIDO ASCITICODIAGNOSTICA DEL LIQUIDO ASCITICO
Il liquido ascitico può essere prelevato mediante puntura dell’addome per esaminarne le caratteristiche (paracentesi diagnostica) o per evacuarlo (paracentesi evacuativa).E’ molto importante che la manovra sia eseguita in condizionidi sterilità !!.ASPETTOASPETTO limpido, torbido, ematico.GRADIENTE DELL’ALBUMINAGRADIENTE DELL’ALBUMINA (albumina plasma - albumina ascite)
ipertensione portale non ipertensione portale
CONTA DELLE CELLULE CONTA DELLE CELLULE SE > 250 mmSE > 250 mm33 di neutrofili diagnosi di PERITONITEdi neutrofili diagnosi di PERITONITEBATTERICA SPONTANEABATTERICA SPONTANEA
ESAME COLTURALE ESAME COLTURALE ESAME CITOLOGICO ESAME CITOLOGICO per ricerca cellule neoplasticheper ricerca cellule neoplastiche
> 1.1 gr/dl < 1.1 gr/dl
Patogenesi dell’ascite nella cirrosiPatogenesi dell’ascite nella cirrosi
IPERTENSIONE PORTALEIPERTENSIONE PORTALE• Aumento della pressione Aumento della pressione
idrostatica nei sinusoidiidrostatica nei sinusoidi• Saturazione del Saturazione del
drenaggio linfaticodrenaggio linfatico• Stravasi di liquido nella Stravasi di liquido nella
cavità peritonealecavità peritoneale
La ipoalbuminemia ha un La ipoalbuminemia ha un ruolo minore ma può ruolo minore ma può creare un gradiente creare un gradiente oncotico negativo nei oncotico negativo nei sinusoidi se capillarizzatisinusoidi se capillarizzati
RITENZIONE DI SODIO E ACQUA
ALDOSTERONE RENINA ANGIOTENSINA
ADH ADH ANF ANF ENDOTELINE ENDOTELINE come come tentativo di compenso della tentativo di compenso della vasodilatazionevasodilatazione
Aumentato riassorbimento di Na nel tubulo prossimale
e distale e ridotta
escrezione diacqua libera
AASCITESCITEScopo dell’ecografia addomino-pelvica:
-- quantità del versamentoquantità del versamento- anche minima quantità- anche minima quantità- libero o saccatolibero o saccato- sospettare patologie diverse e trombosi della vena sospettare patologie diverse e trombosi della vena
porta o delle vene epatiche.porta o delle vene epatiche.QUANDO FARE PARACENTESI:- 1° episodio- 1° episodio- dubbio sulla natura del versamento- dubbio sulla natura del versamento- se peggioramento clinico- se peggioramento clinico
ASCITE REFRATTARIAASCITE REFRATTARIA
Situazione in cui il versamento peritoneale non viene Situazione in cui il versamento peritoneale non viene
mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla
terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide)terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide)
oppure
Condizione in cui la presenza di effetti collaterali Condizione in cui la presenza di effetti collaterali
impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed
insufficienza renale)insufficienza renale)
Situazione in cui il versamento peritoneale non viene Situazione in cui il versamento peritoneale non viene
mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla
terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide)terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide)
oppure
Condizione in cui la presenza di effetti collaterali Condizione in cui la presenza di effetti collaterali
impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed
insufficienza renale)insufficienza renale)
COMA EPATICO O ENCEFALOPATIA EPATICACOMA EPATICO O ENCEFALOPATIA EPATICA
• Sindrome organica caratterizzata da:• alterazione dello stato di coscienza• segni neurologici come ‘asterixis’ o
‘flapping tremor’, • modificazioni EEG
Complicanza di uno shunt venoso porto-sistemico spontaneo o chirurgico con conseguente passaggio di sostanze tossiche nel circolo sistemico
disordini metabolici ed alterazioni progressive delle funzioni cerebrali fino al coma per
• shunt del circolo splancnico direttamente in quello sistemico •danno e disfunzione epatocellulare
ENCEFALOPATIA: meccanismi patogenetici nei pazienti cirrotici
ENCEFALOPATIA: patogenesi
TEORIE• accumulo di sostanze tossiche, in particolare l’ammonio• accumulo di falsi neurotrasmettitori per alterazione del
rapporto serico tra aminoacidi aromatici e a catena
ramificata• Sostanze benzodiazepino-simili o interagenti con i recettori
gaba-ergici
ENCEFALOPATIA: clinica
Sintomi neurologici:• Comportamento inappropriato• Rallentamento dei riflessi• Alterazione del ritmo sonno-veglia• letargia• modificazioni della personalità• linguaggio ingiurioso
• tremori, mioclonie,
• agitazione, comportamento violento
• incoscienza
Laboratorio:• Ammoniemia aumentata
EEG:Alterazioni aspecifiche
c.d. “onde lente”
ENCEFALOPATIA: clinica
Fattori scatenanti o determinanti il precipitare delle condizioni neurologiche in pazienti con insufficienza epatica: • EMORRAGIA DIGESTIVA• diete iperproteiche, ricche di sostanze azotate• stipsi e/o diarrea, vomito• inadeguato uso di diuretici, barbiturici, oppiacei• variazioni dell’equilibrio acido-base• stati infettivi
ENCEFALOPATIA: clinica
Forze in gioco nel sinusoide epatico
• La permeabilità alle proteine plasmatiche è molto elevata (s0)• S(πc –πi) 0• Il flusso netto transsinusoide è determinato da ΔP• Il flusso linfatico > capacità del dotto toracico Ascites
Patogenesi dell’ascite nella cirrosi: teoria dell’teoria dell’“UnderfillUnderfill”
Ma !!- PVol aumentato- Output cardiaco ↑o N- Modelli animali:
ritenzione Na Ascite
OstruzioneOstruzionepost-sinusoidalepost-sinusoidale
Ipertensione portaleIpertensione portale
Trasudazione di liquidi Trasudazione di liquidi (Ascite)(Ascite)
Ritenzione renale di sodio Ritenzione renale di sodio ed acquaed acqua
Contrazione del volume Contrazione del volume ematico circolanteematico circolante
Patogenesi dell’ascite nella cirrosi: teoria dell’teoria dell’“OverflowOverflow”
Ma !!- Il profilo
neuroormonale è quello della deplezione di volume
OstruzioneOstruzionepost-sinusoidalepost-sinusoidale
Ipertensione portaleIpertensione portale
Trasudazione di liquidi Trasudazione di liquidi (Ascite)(Ascite)
Ritenzione renale di sodio Ritenzione renale di sodio ed acquaed acqua
Contrazione del volume Contrazione del volume ematico circolanteematico circolante
?
Patogenesi dell’ascite nella cirrosi: teoria dellateoria della“VasodilazioneVasodilazione”
Ostacolo al deflusso Ostacolo al deflusso venoso epaticovenoso epatico
Ipertensione portaleIpertensione portale
VasodilazioneVasodilazione
Trasudazione di liquidi Trasudazione di liquidi (Ascite)(Ascite)
Ritenzione renale di sodio Ritenzione renale di sodio ed acquaed acqua
↑↑del volume ematico del volume ematico nel distretto di nel distretto di
capacitanzacapacitanza
Prevalenza delle maggiori cause di Prevalenza delle maggiori cause di Edema come meccanismo primarioEdema come meccanismo primario
1.1. Aumentata pressione idrostatica Aumentata pressione idrostatica capillarecapillare
2.2. IpoalbuminemiaIpoalbuminemia
3.3. Aumentata permeabilità capillareAumentata permeabilità capillare
4.4. Ostruzione linfatica o aumento della Ostruzione linfatica o aumento della pressione oncotica interstizialepressione oncotica interstiziale
5.5. Altri meccanismiAltri meccanismi
Meccanismi di vasodilatazione nella cirrosi
Ipertensione portaleIpertensione portale
Ridotta attività del SRERidotta attività del SRE
EndotossiemiaEndotossiemia
VasodilazioneVasodilazione
Shunts Shunts PortosistemiciPortosistemici
overgrowth della overgrowth della flora batterica flora batterica
imtestinaleimtestinale
Aumento della Aumento della sintesi di PGsintesi di PG
Aumento Aumento dell’attività del dell’attività del
sistema NOsistema NO
ETANOLO
Alterazioni dimembrana
disfunzione organellistimolazione immunol.
induzionecitocromo
P450Alterazioni delladetossificatione edell’inattivazione
Radicali liberi
metabolismo
acetaldeide NADH/NAD
FA sintesi
Ż beta-ossidatione
Ż gluconeogenesi
permeabilità intestinale
endotossine
Produzione di citochine
deficit nutrizionale
Disfunzione enzimaticatossicitàDisfunzione mitocondriale etc.
Disfunzione circolatoria
* Congestione ematicaScompenso cardiaco destro Fegato da stasi
* Ipoperfusione
Malattie metaboliche* Emocromatosi* Porfiria* Malattia di Wilson* Glicogenosi* Tesaurosi
Malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare)
Malattia ereditaria autosomica RECESSIVA (1:30 000) che colpisce il metabolismo del RAME• Alterata escrezione della quota di rame epatico• Accumulo e tossicità del metallo a livello di fegato, cervello e altri organi• Basse concentrazioni sieriche di ceruloplasmina
Anello di Kayer-Fleischer
Disturbi epatici - Epatite acuta- Epatite fulminante- Epatite cronica attiva- Cirrosi epatica
Disturbi neuropschiatrici
Caratteri peculiari
Emocromatosi
• Disordine del deposito di FERRO• Ereditarietà autosomica recessiva • Incrmento inappropriato nell’assorbimento intestinale di ferro• Deposito di un’eccessiva quantità di ferro nelle cellule dei vari parenchimi, provocando danni tissutali.
* La causa più comune è una mutazione del GENE HFE (cromosoma 6)
L’association HFE-recettore della transferrina (TfR) ha mostrato di regolare negativamente l’uptake di ferro mediato dalla transferrina.
Meno frequenti sono le mutazioni di altre molecole, come la2-microglobulina, TfR2
PorfiriaDisturbo ereditario o acquisitodi uno specifico enzima coinvolto nel processo di biosintesi dell’eme, con il conseguente accumulo di porfirine o dei loro precursori.
Alcune forme, in particolare la PCT (porfiria cutanea tarda) – rappresentano un elevato rischio di cirrosi e di carcinoma epatocellulare
Sostanze chimiche, tossine, farmaci
Solventi (tetrachlormethan) Faloidina PARACETAMOLO = ACETAMINOFENE Molte altre… !!!
Eziologia* virus - classici (A,B,C,D,E…)* altri virus e batteri (e.g. CMV, Leptospira)* Epatite alcolica
Forme cliniche* acuta (ev. fulminante)* cronica (B, prevalentemente C)- persistente (CPH)- attiva (CAH) – progressione
Epatite
acuta
inapparente
cronicaguarigione
persistenza
attività
progressione
cirrosi
carcinoma
?
EvoluzioneEvoluzione
Etiopatogenesi
Steatoepatite alcoolica• Apporto calorico• Alterazioni metaboliche • Induzione dei citocromi• Aumentata produzione di TNF
Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)* Insulino resistenza, obesità, DM 2, iperlipoproteinemia* Malnutrizione, calo ponderale significativo * Sostanze tossiche, farmaci
Fegato grasso, steatosi epatica, steatoepatite
INSULINO RESISTENZAIPERINSULINEMIA
Tessuto Adiposo
FFA TG DELLA DIETA
FFA TG
glicolisiciclo di Krebs
Sintesi di FAlipid peroxidation
LPScitochine
ossidazione
insulinadisfunzione mitocondrialedeficit di carnitina
LIPOPROTEINE(VLDL)
Deficit nutrizionale
Radicalidell’ossigeno
Danno, flogosi
* Danno epatico* Fibrosi* Rigenerazione nodulare
• Sovvertimento irreversibile della normale struttura epatica• Alterazioni del flusso ematico
* Perdita di parenchima
Cirrosi Epatica
Carcinoma epatocellulare (HCC)* Prevalentemente in pazienti con cirrosi* Eziologia spesso comune- virus (HBV e HCV!)- alcool e tossine (e.g. aflatoxina, micotossine)- emocromatosi, porfirie- combinazione
Aspetti clinici della cirrosi epatica
Distorsione della struttura epatica(architettura)(fibrosi, sclerosi, rigenerazione etc.)
Cambiamenti functionali(elementi contrattilisinusoidali ed extrasinusoidali)
Aumento delle resistenze epatiche
IPERTENSIONE PORTALE
Vasodilatazione splancnica
Aumentato flussoportale
Ipovolemia efficace
Attivazione di sistemi vasoattivi endogeni(noradrenalina, angiotensina etc.)
Conseguenze e principali manifestazioni cliniche dell’ ipertensione portale
* Shunt portocavali* Stasi ematica negli organi addominali* Sanguinamento gastointestinale * Encefalopatia epatica* Ascite* Splenomegalia* Alterazioni circolatorie* Sindrome epatorenale* Peritonite batterica spontanea* Shunt diretto nella circolazione sistemica, con by-pass del filtro epatico e mancata clearance di:
Nutrienti Ormoni gastrointestinali Farmaci Sostanze tossiche esogene e prodotte a livello intestinale (flora batterica)
* Alterazioni emostatiche (coagulopatia, trombocitopenia)* Anemia* Disturbi metabolici * Disordini immunitari* Manifestazioni cutanee* Disordini endocrini (ginecomastia)
Altre manifestazioni
Colelitiasi: storia naturale
• La probabilità che un soggetto affetto da colelitiasi inizialmente asintomatico sviluppi una colica è del 2.9 % all’anno.
• La probabilità che lo stesso soggetto sviluppi una complicanza (colecistite, pancreatite, etc ) è dello 0.3 % all’anno.
• Nei soggetti sintomatici la probabilità di sviluppare una complicanza è dello 0.75 % all’anno.
Colecistite acuta
• Flogosi della parete della colecisti in genere conseguente alla presenza di calcoli nel lume (oltre il 90 % dei casi).
• Nel 5 – 10 % dei casi si può avere colecistite senza calcoli.
• Vi può essere una superinfezione batterica in genere dovuta a: Escherichia coli, Klebsiella, Streptococchi, Stafilococchi e Clostridi
• In genere segue una colica biliare• Fisiopatologia
– Il calcolo incuneato nel dotto cistico (presente in più del 96 % dei casi) determina una riduzione dell’assorbimento dei liquidi endoluminali ed un danno ischemico per la compressione dei vasi arteriosi.
– La mucosa della colecisti libera fosfolipasi che trasforma la lecitina in lisolecitina. La lisolecitina e l’arricchimento della bile in acidi biliari deidrossilati (più lipofili) danneggiano la mucosa
– La stasi biliare favorisce la proliferazione dei batteri normalmente presenti nella bile
Colecistite acuta
Colecistite acuta: Clinica• Sintomi
– Dolore localizzato in ipocondrio destro e/o epigastrio– Nausea e Vomito– Febbre preceduta da brivido– Polipnea
• Segni– Difesa addominale– Massa palpabile in ipocondrio destro– Manovra di Murphy positiva
Colecistite acuta: Indagini• Indagini biochimiche
– Leucocitosi neutrofila– Modesto aumento degli indici di citolisi e di colestasi– Aumento della VES
• Ecografia della colecisti e delle vie biliari– Aumento delle dimensioni della cistifellea– Ispessimento delle pareti– Presenza di gas nelle pareti della colecisti– Presenza di calcoli nel lume, spesso incarcerati a livello
del dotto cistico– Coesistenza di materiale corpuscolato nel lume della
colecisti– Coesistenza di calcoli e dilatazione del coledoco
Colecistite acuta: Complicanze
• Sepsi da gram negativi
• Perforazione libera nel cavo peritoneale
• Fistolizzazione con il duodeno o con colon trasverso
– Ileo meccanico
Sanguinamento gastrointestinale superiore
• Segni e Sintomi– Discomfort addominale – Ematemesi e melena– Segni e sintomi classici dello shock
• Trattamento– Seguire le linee guida generali.
• Espansione di volume (plasma expander, GRC, fisiologica)
– Differenziare i provvedimenti “salva vita” da quelli per la gestione della patologia cronica
Varici Esofagee
• Cause– Ipertensione
Portale• Cirrosi epatica• Ingestione di
caustici (RARO)
Varici Esofagee
• Segni e sintomi– Ematemesi, disfagia– Sanguinamento senza dolore (DD ulcera
peptica)– Instabilità emodinamica– Classic segni e sintomi dello shock
• Trattamento– ABC
Epatite Virale Acuta
• Infiammazione diffusa del fegato causata dai virus dell’epatite A, B, C, D, E
• Quattro fasi di sintomi:
1. Prodromica
2. Pre-itterica
3. Itterica
4. Di convalescenza
Epatite Fulminante• Sindrome clinica caratterizzata da severa
insufficienza epatica, insorta acutamente ed a decorso rapidamente progressivo.
Epatite Cronica
• Condizione caratterizzata da epatite ( o da evidenza di alterazione biochimica/clinica di epatopatia), presente da almeno 6 mesi e confermata dal riscontro bioptico di infiammazione epatica irreversibile.
Epatopatie ad impronta colestatica
• Cirrosi biliare primitiva (CBP)— cirrosi epatica immuno-mediata secondaria a
ostruzione o infezione dei dotti biliari intraepatici di piccolo e medio-calibro, mentre l’albero biliare extraepatico è normale
— 90% dei pazienti di sesso FEMMINILE
• Colangite sclerosante — Flogosi e fibrosi di porzioni dei dotti biliari
extraepatici, con o senza coinvolgimento delle vie biliari intraepatiche.
Epatopatie ad impronta colestatica
Normal Liver vs. Damaged Liver
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