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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA: ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO
FARMACOLÓGICO E PERSPECTIVAS FUTURAS
Bruna Mendes da Silva
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da Universidade de
São Paulo.
Orientador(a):
Prof.(a). Dr(a) Silvya Stuchi Maria-Engler
São Paulo
2018
SUMÁRIO
Pág.
Lista de Abreviaturas .......................................................................... 2
RESUMO .......................................................................................... 3
1. INTRODUÇÃO................................................................................. 4
1.1 Fibrose pulmonar idiopática ....................................................
1.2 Epidemiologia e fatores de risco ...............................................
1.3 O impacto da FPI .................................................................
1.4 Fisiopatologia .....................................................................
1.5 Diagnóstico ........................................................................
4
4
5
7
7
2. OBJETIVOS ................................................................................... 8
3. MATERIAIS E MÉTODOS ..................................................................... 9
3.1 Estratégias de pesquisa ..........................................................
3.2 Critérios de inclusão .............................................................
3.3 Critérios de exclusão .............................................................
9
9
9
4. RESULTADOS ................................................................................. 10
4.1 Perspectiva histórica dos tratamentos da FPI ................................
4.1.1 Terapia padrão .................................................................
4.1.1.1 Corticosteroides .............................................................
4.1.1.2 Corticosteroides e azatioprina .............................................
4.1.1.3 Corticosteroides e ciclofosfamida .........................................
4.1.2 Terapia tripla ...................................................................
4.1.3 Outras estratégias de tratamento estudadas ..............................
4.2 Estratégias de tratamento não farmacológicas ..............................
4.3 Tratamentos específicos: Drogas modificadoras do curso da doença ....
4.3.1 Pirfenidona ......................................................................
4.3.2 Nintedanibe .....................................................................
4.3.3 Pirfenidona vs. Nintedanibe: custo-efetividade ..........................
10
10
10
10
11
11
12
14
14
15
17
18
5. DISCUSSÃO ................................................................................... 18
6. CONCLUSÃO .................................................................................. 20
1
7. BIBLIOGRAFIA ................................................................................ 20
8. ANEXOS ....................................................................................... 25
2
LISTA DE ABREVIATURAS
6MWT 6-Minute Walk Test
ALAT Asociación Latinoamericana De Tórax
ATS American Thoracic Society
CDCO Capacidade De Difusão Pulmonar Do Monóxido De Carbono
CO2 Dióxido De Carbono
CV Capacidade Vital
CVF Capacidade Vital Forçada
DATASUS Departamento De Informática Do Sistema Único De Saúde
ERS The European Respiratory Society
EUA Estados Unidos Da América
FPI Fibrose Pulmonar Idiopática
JRS Japan Radiological Society
NAC N-Acetilcisteína
O2 Oxigênio
PINE Pneumonia Intersticial Não Específica
PIU Pneumonia Intersticial Usual
RCEI Razão De Custo-Efetividade Incremental
TCAR Tomografia Computadorizada De Alta Resolução
3
RESUMO
SILVA, B.M. Fibrose pulmonar idiopática: Estratégias de tratamento e perspectivas futuras. 2018. no. f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Palavras-chave: Fibrose pulmonar idiopática; tratamento farmacológico; tratamento. INTRODUÇÃO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença crônica, progressiva e fibrosante, de causa desconhecida, que afeta a troca gasosa nos alvéolos pulmonares e os movimentos respiratórios por causar o espessamento e a perda de elasticidade das paredes dos alvéolos. A FPI afeta principalmente indivíduos na faixa de idade de 40 a 70 anos, além de ser mais incidente em homens. Essa doença tem um curso bastante variável inter e intraindivíduos e apresenta uma sobrevida mediana de 2 a 5 anos desde o diagnóstico, menor que em muitos tipos de câncer. Os sintomas da doença são bastante debilitantes, afetando diretamente a autonomia do indiavíduo e podendo causar depressão em uma parcela significativa de pacientes. Além do desafio de encontrar uma terapia eficaz, há a preocupação com o impacto econômico que a doença traz consigo. OBJETIVO: O presente trabalho tem como objetivo realizar análise da evolução das estratégias de tratamento para a Fibrose Pulmonar Idiopática ao longo dos anos, com destaque para o os lançamentos recentes de terapias específicas para a doença, buscando encontrar a estratégia de tratamento estudada até o momento que mais se traduz em eficácia e benefícios. MATERIAIS E MÉTODOS: Dados obtidos através de bases científicas foram analisados e para esses, os termos que se relacionam no projeto foram empregados na busca, considerando os critérios de inclusão e exclusão descritos nesse projeto. RESULTADOS: Por muito tempo entendeu-se que essa doença possuía fortes bases no binômio inflamação e fibrose, guiando a escolha dos tratamentos para os corticosteroides, imunomoduladores, entre outros, embora não existissem evidências claras de um tratamento efetivo para esse tipo de pneumonia intersticial. Nos últimos anos duas novas drogas foram aprovadas especificamente para o tratamento da FPI, nintedanibe e pirfenidona. Ambas as drogas apresentaram resultados muito satisfatórios, mas a diferença nos desenhos de seus estudos gera dificuldades em compará-las. CONCLUSÃO: Apesar do grande avanço na busca de melhor estratégia terapêutica para o tratamento da FPI, ainda há a necessidade de um biomarcador de resultado que guie os desenhos dos próximos estudos clínicos com o objetivo de se apresentar um resultado consistente. Enquanto não há um consenso da melhor droga para o tratamento da doença, o tratamento individualizado é a melhor opção.
4
1. INTRODUÇÃO
1.1 Fibrose pulmonar idiopática
A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é definida como uma forma crônica,
progressiva e fibrosante de pneumonia intersticial de causa desconhecida. É
limitada aos pulmões e associada a um padrão histopatológico e/ou radiológico
específico de pneumonia intersticial usual (RAGHU et al, 2011). A rede de
alvéolos, onde ocorre a troca gasosa, e estruturas de apoio no pulmão formam o
interstício; as doenças que afetam essa região são conhecidas como doenças
intersticiais pulmonares, sendo a FPI uma das aproximadamente 200 doenças
conhecidas (CUSHLEY et al., 1999).
Em indivíduos saudáveis, as paredes alveolares são finas para facilitar a
difusão de O2 e CO2, e elásticas para que o movimento de expansão e contração
do pulmão possa ocorrer a cada respiração. Na FPI, devido ao processo
fibrosante, as paredes alveolares tornam-se espessas e repletas de cicatrizes,
fazendo com que, progressivamente, os alvéolos percam sua elasticidade, se
alarguem, tenham a troca gasosa impedida e resulte em uma dilatação dos
bronquíolos (WARNOCK E MCCOWIN, 1999).
1.2 Epidemiologia e fatores de risco
Apesar de ser uma questão muito importante, os dados a respeito da
incidência e prevalência dessa doença são muito escassos. Uma das principais
causas dessa questão estar em aberto é o fato de que a definição atual da doença
só começou a ser empregada a partir do ano 2000, quando ouve a publicação de
um consenso internacional (MARTINEZ et al., 2015). Uma revisão sistemática
recente envolvendo 42 estudos sobre incidência e mortalidade da FPI sugere que,
em uma estimativa conservadora, a incidência da doença seja em torno de 3-9
casos por 100.000 habitantes para a América do Norte e Europa (HUTCHINSON
et al., 2015). Outro estudo brasileiro utilizando dados do Departamento de
Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), apesar de não levar em
consideração os dados do serviço privado e da precariedade do fluxo de
5
diagnóstico, estimou que no ano de 2010 a incidência de FPI registrada foi de 4,48
casos por 1.000.000 habitantes (RUFINO, 2013)
Pacientes com FPI costumam ter uma faixa de idade entre 40 e 70 anos,
com mais de dois terços acima de 60 anos no diagnóstico, além de ser mais
comum em homens do que em mulheres (ATS/ERS, 2000).
Alguns fatores de risco potenciais para o desenvolvimento da FPI foram
identificados e, dentre eles, estão: exposições ambientais e ocupacionais, como
exposição a pós de metal e madeira, agricultura, criação de aves, cabeleireiro,
corte/polimento de pedras, entre outros; tabagismo; comorbidades, em especial a
doença do refluxo gastroesofágico, por uma possível micro lesão de repetição;
alguns tipos de infecções virais, embora os achados não sejam conclusivos e
fatores genéticos (LEY e COLLARD, 2013).
1.3 O impacto da FPI
Histologicamente, o prognóstico da fibrose pulmonar idiopática é pior
quando comparado com outros tipos de pneumonias intersticiais (BJORAKER,
1998) e a mediana de sobrevida em 5 anos e pior que em muitos tipos de câncer
(Figura 1). Há várias histórias naturais possíveis para a doença com alta
variabilidade inter e intraindividuais nas taxas de progressão da doença
(MARTINEZ, 2005). Alguns estudos recentes sugerem que a FPI segue um curso
um tanto imprevisível no qual períodos de relativa estabilidade são interrompidos
por episódios de progressão acelerada, o que pode resultar em falência
respiratória e morte (MARTINEZ et al., 2015). A sobrevida mediana desde o
momento do diagnóstico é entre 2 e 5 anos (COLLARD et al., 2003; FLAHERTY et
al., 2003; LATSI et al., 2003).
6
Figura 1 - Taxa de sobrevida em 5 anos (%) de diversos tipos de câncer e
FPI
Fonte: AMERICAN CANCER SOCIETY. Cancer Facts & Figures, 2018.
Os sintomas de FPI começam de maneira gradual, de forma que muitos
indivíduos deixam de procurar cuidados médicos por 6 meses ou mais após o
início dos sintomas. Os principais sintomas são dispneia em esforço e tosse não
produtiva, sendo a dispneia o sintoma mais proeminente e incapacitante
(ATS/ERS, 2000). Falta de ar, tosse e fadiga também são sintomas de
apresentação comum. A independência é perdida gradualmente conforme há
deterioração do estado de saúde e incapacidade crescente de realizar tarefas
diárias, principalmente após a necessidade de suplementação de oxigênio
(SCHOENHEIT, 2011). Todo esse impacto influencia diretamente o estado
emocional, com aproximadamente 25% dos pacientes apresentando depressão
clinicamente significativa (SWIGRIS, 2005).
A doença também desperta preocupações econômicas. Uma análise
retrospectiva de um banco de dados de saúde dos EUA mostrou que a utilização
de recursos de cuidados de saúde como admissões e/ou estadias hospitalares,
visitas ambulatoriais e pronto-socorro, por pessoa-ano no grupo de paciente com
FPI foi duas vezes maior que nos grupos controle. A taxa de morte durante o
internamento foi três vezes maior que a dos controles. Quando pensamos na
7
prevalência de 89k pacientes com FPI nos EUA, os custos agregados
incrementais devido a FPI foram estimados em mais de $1 bilhão de dólares por
ano (COLLARD, 2012)
1.4 Fisiopatologia
Estudos iniciais realizados em 1976 mostravam um número elevado de
células inflamatórias no líquido de lavado broncoalveolar de pacientes com FPI
(CRYSTAL et al., 1976). Esse achado deu origem ao conhecido modelo binomial
inflamação e fibrose: uma lesão ou dano dá origem a uma inflamação que
desencadeia um processo de reparo pulmonar resultando em fibrose (MARTINEZ
et al., 2015).
A hipótese atual para a patogênese da FPI não requer um foco inflamatório
inicial. De acordo com ela, a raiz da doença seria uma lesão nas células epiteliais
que responde através de uma sequência de eventos altamente regulados e
sobrepostos para reparação do tecido e manutenção da integridade da barreira.
Quando essas respostas normais se tornam desreguladas ou incompletas, o
tecido funcional é substituído por um tecido cicatricial fibroso (SELMAN, 2001).
Além disso, a doença se tornaria extensa pois essas lesões se repetem em
diferentes regiões do pulmão, cada uma em um estágio de desenvolvimento
distinto, o que explicaria a heterogeneidade temporal da resposta histopatológica
característico desse tipo de pneumonia intersticial (DU BOIS, 2010)
1.5 Diagnóstico
Há várias histórias naturais possíveis para pacientes com FPI e pouco se
pode prever um timeline até a progressão ou morte. Os pacientes geralmente são
diagnosticados atrasados, com cerca de 2,2 anos de diferença entre o início de
sintomas como dispneia e a avaliação inicial em um centro de tratamento(LAMAS
et al, 2011).
Para um diagnóstico preciso e definitivo da FPI, é necessário a formação de
uma equipe multidisciplinar envolvendo pneumologistas, radiologistas,
8
patologistas, entre outros. Esse diagnóstico é basicamente de exclusão: exclusão
de uma causa conhecida de fibrose pulmonar (doença idiopática), detecção da
presença de um padrão histológico de pneumonia intersticial usual (PIU) na
tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) e exclusão de outras
condições clínicas que também estejam associadas a esse padrão (BADDINI-
MARTINEZ et al., 2015).
Na incerteza de um padrão PIU bem estabelecido, pode-se confirmar
através da biópsia de pulmão, embora sua livre realização não seja recomendada
devido a maiores complicações após o procedimento (MELTZER E NOBLE,
2008).
Outros testes de função pulmonar que meçam tanto o volume de fluxo de ar
quanto o volume do pulmão, podem auxiliar no diagnóstico da FPI através da
mensuração do prejuízo funcional devido a FPI tratar-se de uma doença pulmonar
restritiva. A capacidade vital forçada (CVF), diferença de volume entre a inspiração
máxima e a expiração máxima quando expelido com o máximo de velocidade e
esforço, é um bom teste indicativo de uma possível limitação de expansão do
pulmão. O teste de capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono
(CDCO) tem como finalidade determinar o grau de eficiência com que o oxigénio é
transferido dos alvéolos para o sangue. O teste de caminhada em 6 minutos
(6MWT) é um teste simples, bem tolerado e de fácil administração da capacidade
de exercício funcional em que o paciente caminha o mais longe possível em uma
superfície plana por 6 minutos (ATS/ERS, 2002)
2. OBJETIVO(S)
Avaliar a mudança do foco das estratégias de tratamento adotadas para a
Fibrose Pulmonar Idiopática ao longo dos anos paralelamente ao esforço de se
entender a fisiopatologia e história natural da doença.
Apontar as perspectivas futuras em relação ao desenvolvimento de novas
drogas específicas para esses pacientes e seu potencial em modificar o curso da
doença, ao mesmo tempo que se analisa os desafios da pesquisa clínica em
definir quais os desfechos mais apropriados para um tratamento de sucesso.
9
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Foi realizada uma revisão bibliográfica utilizando s bases científicas
“PubMed”, “ISI Web of Science”, “Portal Capes”, “Scielo”, “The European
Respiratory Society (ERS)”, “American Thoracic Society (ATS)” e “SciFinder”,
habilitadas pela rede Cisco VPN da Universidade de São Paulo ou de livre acesso
quando disponíveis em texto completo aos usuários.
Foram utilizados os termos (descritores, palavras-chave) “fibrose pulmonar
idiopática”, doença intersticial pulmonar”, “estratégias terapêuticas”, “novos
tratamentos”, “pirfenidona”, nintedanibe”, assim como seus equivalentes em inglês
"idiopathic pulmonary fibrosis", "pulmonary interstitial disease", "therapeutic
strategies", "new treatments", "pirfenidone" e “nintedanib".
3.1. Estratégias de pesquisa
As referências encontradas passaram por uma triagem inicial por seus
títulos e, em seguida, pelos seus resumos. As referências foram escolhidas
preferencialmente por conter os descritores em seu título e/ou resumo.
Após a leitura completa das referências selecionadas, muitas vezes foram
consultas as referências bibliográficas oriundas de citação.
3.2. Critérios de inclusão
Foram incluídas revisões bibliográficas (metanálises, revisões e revisões
sistemáticas), diretrizes de tratamento e bulas.
3.3. Critérios de exclusão
Foram excluídos quaisquer artigos que estavam fora dos critérios básicos
de pesquisa e/ou inclusão, textos registrados em outras línguas à exceção do
português, espanhol e inglês, referências em duplicata (tanto em periódico como
em conteúdo e autor).
10
4. RESULTADOS
4.1 Perspectiva histórica dos tratamentos da FPI
Inicialmente, as estratégias adotadas no tratamento da FPI eram
direcionadas ao conhecido modelo binomial inflamação e fibrose (MARTINEZ et
al., 2015). Consequentemente, acreditava-se que a intervenção terapêutica
deveria ser direcionada para a interrupção da resposta inflamatória e imune em
vez de interromper o processo fibrótico. Não obstante, essa conduta foi reafirmada
na declaração do Consenso da Sociedade Torácica Americana (ATS) e da
Sociedade Respirátória Européia (ERS) em 2000, que orientou a utilização da
terapia padrão, ou terapia combinada (corticosteroides e azatioprina ou
ciclofosfamida) para os pacientes elegíveis.
4.1.1 Terapia padrão
4.1.1.1 Corticosteroides
Os corticosteroides são comumente utilizados com o objetivo de reduzir a
inflamação em diversas condições, desde tumores a doenças de pele. Terapias
com corticosteroides foram consideradas terapias padrão para as fibroses
pulmonares ao longo de décadas devido a crença de que uma alveolite
inflamatória desencadeava o processo fibrótico (NOBLE E HOMER, 2005), porém
se baseavam em estudos com poucos pacientes e sem uma definição do tipo de
doença pulmonar estava sendo tratada (MARTINEZ et al., 2015). Uma vez que
não foram publicados estudos que avaliem a eficácia do tratamento com
corticosteroides em pacientes com FPI, atualmente não há evidências para apoiar
a sua eficácia nesse tipo de patologia (RICHELDI et al., 2003).
4.1.1.2 Corticosteroides e azatioprina
Os imunomoduladores, como a azatioprina, também foram estratégias
adotadas historicamente no tratamento da FPI, em associação aos
corticosteroides. Essa substância é comumente usada em pacientes
11
transplantados ou com doenças autoimunes, com o objetivo de suprimir o sistema
imunológico.
A melhor evidência para o uso de azatioprina é um estudo prospectivo,
randomizado, duplo-cego de 27 pacientes com FPI, o qual demonstrou que a
adição de azatioprina à terapia com corticosteroide por um ano levou a uma
melhora significativa de alguns desfechos importantes para a doença (RAGHU et
al., 1991). Esse estudo foi conduzido antes de a pneumonia intersticial não
específica (PINE) ser descrita, então a população do estudo provavelmente foi
uma mistura de pacientes com PINE e FPI (MELTZER E NOBLE, 2008).
4.1.1.3 Corticosteroides e ciclofosfamida
O benefício da combinação com corticosteroides é corroborado por um
único estudo randomizado controlado, que mostrou uma redução significativa no
tempo para a morte ou falha de tratamento (JOHNSON et al., 1989). Entretanto, o
estudo foi pequeno e incluiu sujeitos com qualquer pneumonia intersticial
idiopática (não apenas FPI). Além disso, a análise de subgrupo sugeriu que não
foi a ciclofosfamida, mas sim a capacidade pulmonar total basal que influenciou o
desfecho. A terapia de combinação de corticosteroides e ciclofosfamida tem um
perfil de risco/benefício desfavorável devido à escassez de evidências de eficácia
e à toxicidade significativa (MELTZER E NOBLE, 2008).
4.1.2 Terapia tripla
Um estudo realizado em 1989 indicou que os níveis de glutationa, um
antioxidante, eram menores no fluído de revestimento respiratório de pacientes
com FPI (CANTIN et al., 1989) e alguns experimentos demonstraram um aumento
nos níveis de glutationa no líquido do lavado bronqueoalveolar quando pacientes
eram tratados com N-acetilcisteína (NAC), um precursor desse oxidante (MEYER
et al., 1994).
O estudo IFIGENIA (Grupo Internacional de Fibrose Pulmonar Idiopática
Explorando a N-Acetilcisteína I Anual) - um estudo de duração de 12 meses,
duplo-cego, randomizado, multinacional, com 182 pacientes com FPI –
12
demonstrou efeito benéfico de NAC quando adicionado a, até então terapia
padrão, azatioprina e prednisona. O estudo demonstrou uma preservação da
capacidade vital (CV) e da capacidade de difusão de monóxido de carbono (CDco)
em pacientes com FPI quando comparado com a terapia padrão isolada
(DEMEDTS et al., 2005)
Esses dados positivos levaram ao início do estudo PANTHER, onde foi
adicionado um braço de monoterapia com NAC (RAGHU et al., 2012). Uma
análise parcial revelou um sinal de segurança para o braço de combinação, que
apresentou maior mortalidade, hospitalizações frequentes, mais eventos adversos
graves e uma tendência desfavorável nos testes de função pulmonar. Logo, a
inclusão de pacientes foi interrompida nesse braço, mas continuou para NAC
isolado e placebo (WELLS et al., 2012). Nessa continuação do estudo PANTHER
não foi observada nenhuma diferença significativa na alteração de CVF, taxa de
morte ou exacerbações agudas entre o grupo NAC e o grupo placebo (MARTINEZ
et al., 2014).
4.1.3 Outras estratégias de tratamento estudadas
Como pode se observar na quadro 1, muitos estudos de alta qualidade
foram conduzidos nas últimas décadas na busca de terapias efetivas no
tratamento da fibrose pulmonar idiopática, mas a maioria mostrou resultados nada
favoráveis. As razões para essas falhas são inúmeras, mas podemos citar a
utilização de modelos animais que não refletiam fielmente o fenótipo de fibrose
pulmonar progressiva como acontece na FPI; a falta de um conhecimento melhor
embasado a respeito da fisiopatologia da doença, o que fazia com que alvos
terapêuticos fossem erroneamente escolhidos; a complexidade de um desenho de
estudo bem definido que contemplasse os requisitos necessários para julgar que
um tratamento é eficaz na modificação do curso da doença, também nitidamente
exemplificado pela variabilidade dos desfechos primários escolhidos para o
desenhos de tais estudos (Quadro 1).
13
Quadro 1 – Estudos clínicos de FPI com desfechos desfavoráveis
Tratamento
estudado
Mecanismo de
ação Desfecho primário N Resultado
Etanercept Inibidor de TNF
Mudanças na CVF%
prevista, DLCO% prevista e
P(A-a)O2 no reporuso após
48 semanas
88 Nenhuma diferença nos desfechos
predefinidos
Everolimus
Inibidor de mTOR
(inibe o sinal de
proliferação)
Tempo para progressão da
doença (tempo até o
segundo episódio de 10%
dedeclínio na CVF ou CPT,
15% de declínio na DLCO%,
4% de declínio na
saturação de oxigênio)
89
O tratamento com Everolimus foi
associado com aumento da
progressão da doença e maior
frequência de eventos adversos
Macitentan
Antangonista duplo
do receptor de
endotelina
Mudança na CVF até o 12º
mês 178
Nenhuma diferença entre os
tratamentos nos testes de função
pulmonar, ou tempo para
agravamento da doença ou morte.
Interferon
gama-1b
Anti-inflamatório,
antifibrótico e pro-
Th1
Sobrevida livre de
progressão 330
Nenhum efeito na sobrevida livre de
progressão, função pulmonar ou
qualidade de vida
Interferon
gama-1b
Anti-inflamatório,
antifibrótico e pro-
Th1
Sobrevida global 826
O estudo foi encerrado na segunda
análise interina devido à falta de
benefício em comparação com
placebo
Sildenafil Inibidor da
fosfodiesterase 5
Proporção de pacientes
com um aumento ≥20%
no teste de caminhada de
6 minutos
180
O estudo envolveu pacientes com FPI
avançada (DLCO <35% do valor
previsto). Nenhum benefício para o
sildenafil no desfecho primário
Varfarina Anticoagulante
Desfecho composto
(tempo até a morte,
hospitalização ou declínio
na CVF ≥10%)
145
O estudo foi encerrado precocemente
devido ao aumento da mortalidade no
braço da varfarina.
Bosentan
Antangonista duplo
do receptor de
endotelina
Mudança até o 12º mês na
capacidade de exercício
através do teste de
caminhada de 6 minutos
158
Não há superioridade do bosentan em
relação ao placebo no desfecho
primário.
Bosentan
Antangonista duplo
do receptor de
endotelina
Tempo até progressão da
doença (declínio na CVF
≥10% e declínio na DLCO
≥15% ou exacerbação
aguda) ou morte
616
Nenhuma diferença entre os grupos
de tratamento na análise do desfecho
primário.
Ambrisentan
Antagonista do
receptor de
endotelina A
Tempo até progressão da
doença (declínio na CVF
≥10% e declínio na DLCO
≥15% ou exacerbação
aguda)
492
O estudo foi encerrado precocemente
devido ao aumento do risco de
progressão da doença e
hospitalização.
Imatinibe Inibidor de PDGFR-
α e -β
Tempo até progressão da
doença (10% de declínio
na CVF) ou morte
119 Nenhum efeito do imatinibe na
sobrevida ou na função pulmonar.
Co-trimoxazol Antibiótico Mudança na CVF após 1 181 Apenas 89% dos pacientes tinham FPI
14
ano diagnosticada com precisão. O
cotrimoxazol foi adicionado ao
tratamento padrão. Nenhum efeito na
função pulmonar.
Fonte: Adaptado de Spagnolo et al. (2015)
4.2 Estratégias de tratamento não farmacológicas
Com a progressão da doença e piora do quadro de dispneia, quase todos
os pacientes precisam de suplementação de oxigênio para realizar as atividades
diárias. A reabilitação pulmonar, técnica que combina exercícios físicos, educação
e apoio psicossocial, são práticas recomendadas pelas diretrizes das sociedades
Americana e Europeia (ATS/ERS, 2000). Manter em dia o calendário de vacinas
para a gripe e pneumocócicas e de extrema importância visto que os pacientes
com esse perfil de doença apresentam baixa tolerância a essas infecções (KING
et al., 2009).
A FPI é a segunda doença mais comum para qual o transplante de pulmão
é realizado, além de ser a única terapia que melhora comprovadamente a
sobrevida a longo prazo dos pacientes, com uma taxa de 40 a 50% de eficácia.
Em caso de sucesso, os volumes pulmonares e a CDco aumentam, a hipertensão
pulmonar e a disfunção ventricular direita são revertidas (ATS/ERS, 2000).
Infelizmente o transplante de pulmão não está disponível para todos os
pacientes. A elegibilidade depende da função pulmonar e muitos centros proíbem
esse procedimento em pacientes acima dos 60 anos, faixa de idade que
representa cerca de dois terços dos pacientes com FPI. Além disso, é importante
ressaltar que a rejeição de órgão é comum e causa morbidade e mortalidade
significativas (MELTZER E NOBLE, 2008).
4.3 Tratamentos específicos: Drogas modificadoras do curso da doença
Apesar desse histórico de tentativas de se achar o melhor tratamento para
esse tipo tão obscuro de pneumonia intersticial, apenas duas terapias
demonstraram eficácia comprovada: nintedanibe e pirfenidona, ambas aprovadas
pelo FDA em 2014 e, pela ANVISA, em outubro de 2015 e junho de 2016,
respectivamente. Embora os estudos de nintedanibe e pirfenidona explorem
15
desfechos diferentes, ambos tratamentos obtiveram êxito em seus resultados ao
modificar substancialmente o curso da doença. Porém, o que constitui o melhor
objetivo primário em estudos clínicos para a fibrose pulmonar idiopática ainda não
é um consenso (NATHAN E MEYER, 2014)
4.3.1 Pirfenidona
A pirfenidona foi o primeiro tratamento aprovado para tratar FPI na Europa
e Japão e tem licença de uso na Europa, América do norte, Ásia e América Latina
(KING et al., 2014). Embora seu mecanismo de ação não esteja totalmente
elucidado, há evidências de que a droga possui ações antifibróticas, anti-
inflamatórias e antioxidantes integradas, cuja eficácia e segurança foi avaliada em
três estudos multinacionais semelhantes de fase 3 em pacientes com FPI (KIM et
al., 2015). A droga ainda conta com uma análise agrupada dos 3 estudos para se
obter maior precisão nas estimativas da magnitude do efeito dessa terapia na
população de pacientes incluídos no estudo (NOBLE et al, 2015).
A análise dos estudos agrupados mostrou que o tratamento com
pirfenidona durante um ano reduziu em 43,8% a proporção de pacientes com um
declínio ≥10% em %CVF prevista ou morte e uma melhora de 38% na sobrevida
livre de progressão quando comparado ao placebo. Além disso, 28,7% menos
pacientes apresentaram diminuição ≥50m no teste de caminhada de 6 minutos ou
morte (Tabela 1). Desde o seu lançamento, seu maior ponto de diferenciação
frente a nintedanibe foi a redução de risco de 48% de mortalidade por todas as
causas, característica de extrema relevância por se tratar de uma doença com um
prognóstico ruim e com uma mediana de sobre de 2 a 5 anos desde o diagnóstico
(NOBLE et al, 2015).
16
Tabela 1 – Análise agrupada pré-especificada dos estudos da pirfenidona
Análise agrupada pré-especificada
Desfechos
Análise agrupada (52 semanas)
Pirfenidona 2403 mg/dia (N=623) vs
Placebo (N=624)
% de pacientes que apresentaram declínio ≥10% na CVF % prev. ou óbito
Diferença relativa: 43,8% pirfenidona vs, placebo (95% CI: 29,3, 55,4; p<0,001)
Declínio médio na CVF % prev. (mL) Diferença absoluta: 148; diferença relativa: 40,7%
p<0,001
Tempo de sobrevida livre de progressão Redução do risco: 38%;
RR: 0,62; 95% CI: 0,51, 0,75; p<0,001
% de pacientes que apresentam um declínio ≥50 m no 6MWD ou óbito, n (%)
Diferença relativa: 28,7% (95% CI: 15,1, 40,2; p<0,001)
Mortalidade por todas as causas, n (%) Redução do risco: 48%;
RR: 0,52; 95% CI: 0,31, 0,87; p<0,01
Mortalidade relacionada à FPI, n (%) Redução do risco: 68%;
RR 0,32; 95% CI: 0,14, 0,76; p=0,006
Fonte: Noble, 2016.
Além dos resultados de eficácia favoráveis, o tratamento com pirfenidona se
mostrou bem tolerado após a conclusão do estudo RECAP, um estudo de
extensão para avaliar a segurança à longo prazo do uso de pirfenidona nos
pacientes que participaram dos 3 estudos clínicos (CAPACITY 004, CAPACITY
006 e ASCEND), suportando o uso clínico da droga (COSTABEL et al., 2017).
Mais além, outra análise envolvendo um acompanhamento de 1299
pacientes por um período de até 9.9 anos demostrou resultados de segurança
consistentes com os anteriores, apontando os eventos adversos gastrointestinais
e relacionados à pele como os mais comuns, apesar da gravidade leve a
moderada e rápida resposta à modificação de dose ou outras estratégicas
adotadas para mitigar tais efeitos (LANCASTER et al., 2016).
17
4.3.2 Nintedanibe
Nintedanibe é um potente inibidor da tirosina quinase que, inicialmente, foi
desenvolvido para tratar diversos tipos de câncer. Seu mecanismo de ação
envolve a inibição dos receptores 1-3 do fator de crescimento do endotélio
vascular, receptores α e β do fator de crescimento derivado de plaqueta, e
receptores 1-3 do fator de crescimento de fibroblastos, que estão envolvidos na
patogênese na FPI (RICHELDI et al., 2011).
Já foi possível observar uma significativa eficácia da droga em seu estudo
de fase 2, TOMORROW, com uma redução de aproximadamente 68% na taxa
anual de declínio em CVF e sinais de uma potencial redução da incidência de
exacerbações agudas e melhora da qualidade de vida. Futuramente, seus dois
estudos de fase III, INPULSIS-1 E INPULSIS-2, apresentariam dados consistentes
com os iniciais (RICHELDI et al., 2011).
Assim como a pirfenidona, os dois estudos de fase III de nintedanibe
também foram agrupados para se obter maior precisão nas estimativas da
magnitude do efeito dessa terapia na população de pacientes incluídos nos
estudos. Tal análise se mostrou bastante satisfatória com uma diferença
significante na alteração média absoluta na CVF quando comparado ao placebo,
porém, não apresentou resultados significantes quanto a melhora na qualidade de
vida e redução de mortalidade.
A respeito da segurança, mais de 60% dos pacientes em estudo
apresentaram diarreia leve a moderada. Uma grande proporção de pacientes
também apresentou alteração nas enzimas hepáticas. Infrequente, mas não
menos clinicamente importante, alguns casos de problemas cardíacos como
infarto do miocárdio foram relatados em ambos os estudos, sendo alguns fatais, o
que fez com que o produto fosse registrado com uma advertência de uso por
populações propensas a problemas cardíacos.
Embora seja alvo de algumas críticas, a análise sobre o tempo para a
primeira exacerbação aguda adjudicada mostrou que nintedanibe apresenta um
benefício significativo quando comparado ao placebo (RICHELDI et al., 2014).
18
4.3.3 Pirfenidona vs. Nintedanibe: custo-efetividade
De acordo com a última atualização da diretriz das sociedades Americana
(ATS), Europeia (ERS), Japonesa (JRS) e Latina-americana (ALAT), o uso de
pirfenidona ou de nintedanibe foi recomendado como tratamento farmacológico
para FPI (RAGHU et al, 2015). Não existem estudos que comprem as duas
drogas, porém, em seus estudos individuais, ambas os tratamentos demonstraram
eficácia semelhante em reduzir o declínio da função pulmonar desses pacientes.
Um estudo bastante recente avaliou o custo-efetividade de pirfenidona em
comparação ao nintedanibe na perspectiva do sistema suplementar de saúde
brasileiro. Esse estudo sugeriu que a utilização da pirfenidona como escolha
terapêutica para o tratamento de pacientes com FPI tem um potencial maior de
promover economia de recursos e benefício clínico quando comparado ao
nintedanibe devido a sua razão de custo-efetividade incremental (RCEI) ser
dominante (HO et al, 2017)
5. DISCUSSÃO
O cenário da Fibrose Pulmonar Idiopática foi revolucionado nas últimas
décadas por avanços bastante significativos tanto na compreensão da
fisiopatologia e diagnóstico, quanto na disponibilização de tratamentos que, em
maior ou menor grau, modificaram o curso dessa doença tão debilitante. Esse
cenário trouxe consigo diversos desafios, entre eles, a busca por um diagnóstico
precoce confiável que possibilite uma estratificação mais precisa da doença, e
uma abordagem terapêutica personalizada e abrangente o suficiente para cobrir a
imprevisibilidade da história natural da doença (SGALLA et al., 2018).
Uma vez que a cura para a FPI ainda não está disponível, o objetivo dos
tratamentos estudados até o momento foi a estabilização da doença ou uma
redução da sua taxa de progressão. Muitas moléculas já existentes foram testadas
e combinadas entre si para se alcançar esse objetivo, como foi o caso da terapia
padrão que combinava um corticosteroide, geralmente prednisona, e
imunomoduladores. Ausência de benefícios significativos e eventos adversos por
vezes alarmantes foram os resultados desses e de algumas dezenas de outros
19
estudos desenhados nas últimas décadas, com exceção para as duas últimas
drogas, pirfenidona e nintedanibe, ambas aprovadas pelos órgãos reguladores e
recomendadas pelas diretrizes de tratamento atuais.
A falta de um biomarcador de resultado validado exige a necessidade de
cada vez mais estudos que permitam que desfechos clinicamente significativos se
evidenciem. É essa mesma incerteza que faz desse ponto o mais crítico no
manejo clínico e tomada de decisão no tratamento individualizado (THOMEER et
al, 2010). Nesse sentido, a CVF se estabeleceu como um desfecho clinicamente
significativo. A diferença na alteração da CVF foi o desfecho primário nos
programas de desenvolvimento dos fármacos nintedanibe e pirfenidona, que
permitiram a aprovação destes dois agentes para tratamento específico da doença
(NATHAN e MARTINEZ, 2017).
O grande diferencial da pirfenidona, além do seu mencionado potencial em
promover economia de recursos, foi a sua redução de risco de mortalidade na
análise agrupada de seus estudos. A mortalidade é comumente considerada como
o desfecho mais robusto para avaliar a eficácia em ensaios clínicos de FPI, mas é
muito difícil de se mensurar. Esses estudos precisam ter uma duração maior e não
pode haver uma randomização com troca de tratamento em caso de progressão
de doença. A retenção de pacientes em estudo também torna-se difícil,
principalmente a retenção de pacientes que progrediram (NATHAN e MEYER,
2014).
Nintedanibe, por sua vez, sofre da mesma dificuldade em se mensurar um
benefício clínico quando falamos da sua potencial redução de risco de
exacerbações agudas. Devido à falta de uma definição universalmente aceita, a
frequência real de exacerbações agudas na população FPI geral é difícil de
estabelecer. De fato, nos estudos INPULSIS recentemente concluídos sobre o
nintedanibe, apenas cerca de metade dos 69 eventos de exacerbação aguda
relatados pelo investigador foram, em última análise, considerados como uma
exacerbação aguda ou suspeita por um comitê de adjudicação independente
(NATHAN e MEYER, 2014).
20
As indústrias farmacêuticas recomendam aos médicos evitar pirfenidona em
pacientes com insuficiência renal grave, assim como recomendam evitar
nintedanibe em pacientes com doença cardiovascular ativa, justificado pelo seu
mecanismo de ação e efeito no fator de crescimento do endotélio vascular,
embora nenhum dado de vida real tenha confirmado essa recomendação
(HAYTON e CHAUDHURI, 2017).
6. CONCLUSÃO
Através da análise aqui apresentada constata-se que, apesar dos grandes
avanços e conquistas realizadas até o presente momento, ainda há muito o que se
explorar a respeito da fisiopatologia da doença, identificação de alvos
terapêuticos, desenvolvimento de novas drogas e definição dos melhores
desfechos para o desenho de estudos clínicos que, de fato, reflitam uma
estratégia eficaz para mudar o curso da doença.
Enquanto não há um estudo head-to-head comparando pirfenidona e
nintedanibe, e muitos menos alguma outra droga com eficácia superior, as
decisões de prescrição devem ser alinhadas entre prescritor e paciente levando
em consideração aspectos que não só o perfil de eventos adversos, dados de
eficácia e tolerabilidade, como também as preferências pessoais do paciente e
seu estilo de vida. O empoderamento do paciente a respeito do seu próprio
tratamento reflete diretamente na adesão e no sucesso da estratégia terapêutica e
deve ser uma prática cada vez mais adotada no cenário da saúde.
7. BIBLIOGRAFIA
1. AMERICAN THORACIC SOCIETY/EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY
(ATS/ERS). Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment
International Consensus Statement. American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine, v. 161, n.2, p. 646-664, 2000.
21
2. BADDINI-MARTINEZ, J. et al. Update on diagnosis and treatment of idiopathic
pulmonary fibrosis. J. Bras. Pneumol, v. 41, n. 5, p. 454-466, 2015.
3. COLLARD, H. R. et al. Changes in Clinical and Physiologic Variables Predict
Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. American Journal of Respiratory
and Critical Care Medicine, v. 168, n. 5, p. 538-542, 2003.
4. COSTABEL, U.; ALBERA, C.; LANCASTER L. H.; LIN, C. Y.; HORMEL,
P.; HULTER, H. N.; NOBLE, P. W. An Open-Label Study of the Long-Term
Safety of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (RECAP).
Respiration, v. 94, n. 5, p. 408-415, 2017.
5. CUSHLEY, M. J. et al. The diagnosis, assessment and treatment of diffuse
parenchymal lung disease in adults. Thorax, v. 54, p. S1-S28, 1999.
6. FLAHERTY, K. R. et al. Radiological versus histological diagnosis in UIP and
NSIP: survival implications. Thorax, v. 58, p. 143-148, 2003.
7. HILBERG, F.; ROTH, G. J.; KRSSAK, M. et al. BIBF 1120: triple angiokinase
inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer
Research, v. 68, n. 12, 0. 4774-4782, 2008.
8. HUTCHINSON, J.; FOGARTY, A.; HUBBARD, R.; MCKEEVER, T. Global
incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review.
European Respiratory Journal, v. 46, n. 3, p. 795-806, 2015.
9. KIM, E. S; KEATING, G. M. Pirfenidone : a review of its use in idiopathic
pulmonary fibrosis. Adis Drug Evaluation, v. 75, n. 2, p. 229-230, 2015.
10. KING, T. E. et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic
Pulmonary Fibrosis. The New England Journal of Medicine, v. 370, n. 22, p.
20832092, 2014.
11. LAMAS, D. J.; KAWUT, S.M.; BAGIELLA, E.; PHILIP, N.; ARCASOY, S.M.;
LEDERER, D. J. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis:
22
a cohort study. American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine, v. 184, n. 7, p. 842-847, 2011.
12. LANCASTER, L.; ALBERA, C.; BRADFORD, W. Z. et al. Safety of pirfenidone
in patients with idiopathic pulmonary fibrosis integrated analysis of cumulative
data from 5 clinical trials. BMJ Open Respiratory Research, v. 3, n. 1, p. 1-7,
2016.
13. LATSI, P. I. et al. Fibrotic Idiopathic Interstitial Pneumonia: The Prognostic
Value of Longitudinal Functional Trends. American Journal of Respiratory
and Critical Care Medicine, v. 168, n. 5, p. 531-537, 2003.
14. LEY, B.; COLLARD, H. R. Epidemiology of idiopathic pulmonary fibrosis.
Clinical Epidemiology, v. 5, p. 483-492, 2013.
15. MELTZER, E. B.; NOBLE, P. W. Idiopathic pulmonary fibrosis. Orphanet
Journal of Rare Diseases, v. 3, n. 1, p. 1-15, 2008.
16. NATHAN, S. D.; MEYER, K. C. IPF clinical trial design and endpoints. Current
Opinion in Pulmonary Medicine, v. 20, p. 463-471, 2014.
17. RAGHU, G. et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic
Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and
Management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,
v. 183, n. 6, p. 788-824, 2011.
18. RAGHU, G. et al. Azathioprine Combined with Prednisone in the Treatment of
Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Prospective Double-blind, Randomized,
Placebo-controlled Clinical Trial. American Review of Respiratory Disease, v.
144, n. 2, p. 291-296, 1991.
19. RAGHU, G.; ANSTROM, K. J.; KING, T. E. JR.; LASKY, J. A.; MARTINEZ, F. J.
Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. The
New England Journal of Medicine, v. 366, n. 21, p. 1968–1977, 2012.
23
20. RICHELDI, L.; COSTABEL, U.; SELMAN, M.; KIM, D.S.; HANSELL, D. M.;
NICHOLSON, A. G. et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic
pulmonary fibrosis. The New England Journal of Medicine, v. 365, n. 12, p.
1079-1087, 2011.
21. RICHELDI, L.; DAVIES, H. R.; SPAGNOLO, P.; LUPPI, F. Corticosteroids for
idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews,
2003.
22. RICHELDI, L.; DU BOIS, R. M.; RAGHU, G.; AZUMA, A. et al. Efficacy and
Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. The New England
Journal of Medicine, v. 370, n. 22, p. 2071-2082, 2014.
23. SGALLA, G. ; IOVENE, B. ; CALVELLO, M. ; ORI, M.; VARONE, F.; RICHELDI,
L. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management. Respiratory
Research, v. 19, n. 1, p. 1-18, 2018.
24. WARNOCK, M. L.; MCCOWIN M. J. Practical Pathology of Chest Disease—
Case 27. Disponível em: <http:// pathhsw5m54.ucsf.edu/case27/case27.html>.
Acesso em: 01 Ago. 2017.
25. WELLS, A. U.; BEHR, J.; COSTABEL, U.; COTTIN, V.; POLETTI, V. Triple
therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: an alarming press release. European
Respiratory Journal, v. 39, n. 4, p. 805-806, 2012.
26. BJORAKER, J. A.; RYU, J. H.; EDWIN, M. K.; MYERS, J. L.; TAZELAAR, H.
D.; SCHROEDER, D. R.; OFFORD, K. P. Prognostic Significance of
Histopathologic Subsets in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. American Journal
of Respiratory and Critical Care Medicine, v. 157, n. 1, p. 199-203, 1998.
27. MARTINEZ, F. J. et al. The clinical course of patients with idiopathic pulmonary
fibrosis. Annals of Internal Medicine, v. 142, n. 12, p. 963-967, 2005.
24
28. THOMEER, M.; GRUTTERS, J. C.; WUYTS, W. A.; WILLEMS, S.; DEMEDTS,
M. G. Clinical use of biomarkers of survival in pulmonary fibrosis. Respiratory
Research, v. 11, 2010.
29. RAGHU, G. et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline:
Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical
Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine, v. 192, n. 2, p. 1-19, 2015.
30. NATHAN, S. D.; MARTINEZ, F. J. Pitfalls in developing new compounds for
idiopathic pulmonary fibrosis. Current opinion in pulmonary medicine, v. 23,
n. 5, p. 426-431, 2017.
31. NATHAN, S. D.; MEYER, K. C. IPF clinical trial design and endpoints. Current
opinion in pulmonary medicine, v. 20, n. 5, p. 463-471, 2014.
32. SCHOENHEIT, G.; BECATTELLI, I.; COHEN, A. H. Living with idiopathic
pulmonary fibrosis: an in-depth qualitative survey of European patients. Chron
Respir Dis, v. 8, p. 225–231, 2011.
33. SWIGRIS, J. J.; STEWART, A. L.; GOULD, M. K.; WILSON, S. R. Patients'
perspectives on how idiopathic pulmonary fibrosis affects the quality of their
lives. Health and Quality of Life Outcomes, v. 3. n. 1, 2005.
34. Collard, H. R.; Ward, A. J.; Lanes, S.; Hayflinger, D. C.; Rosenberg, D. M.;
Hunsche, E. Burden of illness in idiopathic pulmonary fibrosis. Journal of
Medical Economics, v. 15, p. 829–835, 2012.
35. AMERICAN CANCER SOCIETY. Cancer Facts & Figures 2018 (includes the
Special Section: Ovarian Cancer). Disponível em:
<https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-
figures.html> Acesso em: 01 de março de 2018.
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