fibrinogen, the great coagulant actor

FIBRINOGENSTRUKTUR DAN FISIOLOGI

Moderatordr. Dodik Tugasworo, Sp.S(K)

Isnawan Widyayanto

PT

Fibrinogen

VII

TF

XV

XIIIVIIIIX

XIIPK

XI

-600 -500 -400 -300 -200 -100 0

millions of years ago

ord

er

of

ap

pe

ara

nc

e

2nd

4th

6th

8th

10th

12th

HMWKIMWKLMWK

(marsupials)

(amphibians)

(bony fish)?

Dikutip dari http://doolittle.ucsd.edu/

Russel F Doolitle

Gambaran mikroskop elektron molekul fibrinogen

(Pembesaran 2 juta kali)

Cascade Koagulasi

Fibrinogen FibrinMonomer

Fibrin Cross-linkedFibrin

ThrombinProthrombin

Xa

XIIIa

XIII

VIIIa

IXa

X

LysedFibrin

Va VIIIV

TF/fVII

VII

tissue factor

Plasmin

Plasminogen

u-PAt-PA

Pro-u-PA

IX

HMWK

XIIa

Prekallikrein

XIa

XI

XIIKallikrein

Evolusi Faktor Pembekuan

Fibrinogen FibrinMonomer

Fibrin Cross-linkedFibrin

ThrombinProthrombin

Xa

XIIIa

XIII

VIIIa

IXa

X

LysedFibrin

Va VIIIV

TF/fVII

VII

tissue factor

Plasmin

Plasminogen

u-PAt-PA

Pro-u-PA

IX

HMWK

XIIa

Prekallikrein

XIa

XI

XIIKallikrein

Tidak ada pada ikan

Fokus pembahasan

FibrinMonomer

Fibrin Cross-linkedFibrin

Thrombin

Prothrombin

XIIIa

XIII

LysedFibrin

Plasmin

Plasminogen

Fibrinogen

Struktur

Fibrinogen

Aα

Bβ

γ

Domain EDomain D Domain D

Region Coiled coil

Struktur

Aα

Bβ

γ

N terminal C terminal

Fibrinopeptida A

Fibrinopeptida B

Rangkaian asam amino

StrukturIkatan Disulfida

Aα 610 residu

Bβ 461 residu

γ 411 residu

Rangkaian asam amino membentang pada tiap rantai fibrinogen.

Pemberian nomor dimulai dari N-terminal sampai C-terminal, sehingga semakin jauh dari domain E/ Nodul sentral, maka semakin besar pula nomornya,

Contoh nomenklatur :

α126 residu asam amino nomor 126 dari sentral pada rantai α

His340 Asam amino Histidine pada urutan 340 dari sentral

Contoh penulisan rangkaian asam amino dalam jurnal ilmiah

Ikatan DisulfidaAα

Bβ

γ

γ

Aα

Bβ

••

•Terdapat total 58 residu asam amino cystein pada tiap fibrinogen•( 8 pada Aα, 11 pada Bβ, dan 10 pada γ)

•Hanya asam amino cystein yang mampu mengadakan ikatan disulfida.

•Maka terdapat 29 ikatan disulfida pada tiap fibrinogen•Terdiri dari ikatan interchain dan intrachain

PEMBENTUKAN FIBRIN

3 tahap :

(a) Pelepasan Fibrinopeptida Fibrin monomer

(b) Proses perakitan non kovalen tiga langkah

(c)Stabilisasi kovalen fibrin oleh faktor XIIIa

Fibrinogen FibrinMonomer Fibrin Cross-linked

Fibrin

(a) (b) (c)

Fibrinopeptida A dan B

Peptida yang menyusun < 2 %

massa fibrinogen, namun pelepasannya dari fibrinogen sangat krusial untuk proses pembentukan fibrin lebih lanjut

Fibrinogen FibrinMonomer

Pelepasan Fp A dan B melalui hidrolisa spesifik pada ikatan asam amino

Arg-Gly

Thrombin

(a)

Fibrinogen – Fibrinopeptida A dan B = Fibrin monomer

Perdebatan seputar pelepasan Fp A dan Fp B

Siapa lebih cepat pelepasannya ?

Satu persatu Vs Simultan Apakah pelepasan Fp A

merupakan prasyarat pelepasan Fp B ?

Bagaimana

Fibrin monomer

FibrinMonomer Fibrin(b)

Fibrin polimer ?

Protofibril dimer

1. Pembentukan protofibril

Knob BKnob A

βC hole

γC hole

Knob-hole interaction

Protofibril

End-to-end/ lateral Interaction

Interaksi lateral mengikat antara bagian distal Domain D satu fibrin monomer terhadap fibrin monomer yang lainnya.Tepatnya antara γC satu dengan lainnya.

Half Staggered overlap structure

Jarak antara pita fibrin dalam struktur protofibril adalah :

80 Å

Jarak ujung ke ujung fibrin monomer adalah :

460 Å

2. Pemanjangan protofibril

Memanjang hingga 600 – 800 nm

14 – 22 protofibril bergabung membentuk ikatan tebal fibrin

3. Pembentukan fibrin dari protofibril

Konsep Branchpoint

Branchpoint memungkinkan terjadinya interaksi kompleks dalam pembentukan fibrin

Fibrin Cross-linkedFibrin

FibrinMonomer

Fibrin Cross-linkedFibrin

Thrombin

XIIIa

Fibrinogen

XIII

Faktor XIIIa mengkatalisa crosslink antara rantai γ dengan melibatkan residu lysin dan glutamin yang berada dekat dengan C-terminal (γGln 398 dan γLys406)

Lokasi crosslink pada γC

Perbedaan pendapat

Antara domain D pada rangkaian yang sama Antara domain D pada rangkaian berbeda mengikuti struktur half staggered

Longitudinal/ end-to-end crosslink

Produk akhir dari proteolisis plasmin adalah :

D Dimer dan Fragmen E

Cross-linkedFibrin

LysedFibrin

Plasmin

Peran Kalsium pada Struktur dan Fungsi Fibrinogen

Meningkatkan kecepatan dan pemanjangan pertumbuhan fiber ke lateral

Meningkatkan kekuatan mekanik fibrin yang terbentuk Membantu pelepasan Fp B Menguatkan ikatan terminal rantai β (tetrapeptida Gly-His-Arg-Pro)

pada fibrinogen

Calsium Binding Site terdapat di 3 tempat

1 pada domain γC

2 pada domain βC

Interaksi fibrin dengan protein plasma lainnya

•Thrombin•Faktor XIII

•Fibronektin•Thrombospondin

•Von Willebrand Factor•Fibulin•Fibroblast Growth Factor-2

Interaksi Fibrin dgn Thrombin

Thrombin berikatan dgn fibrin pada catalytic site dan exosite I meningkatkan pelepasan FpBThrombin berikatan dgn fibrin pada exosite I saja aktivasi Faktor XIIIThrombin dapat diinaktivasi oleh AT III (Antithrombin

Kerja AT(Antithrombin)

Interaksi Fibrin dgn Faktor XIII

Interaksi Fibrin dgn Fibronektin

Struktur Fibronektin

Interaksi Fibrin dengan Thrombospondin

Interaksi Fibrin-platelet-vWF

BIOSINTESIS DAN METABOLISME

Genetika

Sintesis

Lingkungan

Hepatosit

Faktor pembekuanI, II, V, VII, IX, X, XI

Kadar normal plasma150 – 400 mg/dl

AlbuminGlobulin

Metabolisme- Karbohidrat- Lipid- Protein

BIOSINTESIS DAN METABOLISME

Sintesis dan Sekresi

Fibrinogen dalam Jurnal;

Terima Kasih

Interaksi fibrin dengan protein sistem fibrinolisis

•Ikatan Plasminogen-Fibrin(ogen)•Kompleks t-PA-Fibrin

•Kompleks Plasmin(ogen)-Tissue-Type Plasminogen Activator-Fibrin•α2-Antiplasmin dan Fibrin

•Plasminogen Activator Inhibitor I dan Fibrin•Lipoprotein (a) dan Fibri

Interaksi fibrin dengan protein sistem fibrinolisis

•αIIbβ3

•αvβ3, α5β1, dan αMβ2