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FASES DEL DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS

M. C. Rosa del Carmen Milán Segovia2007

OBJETIVO

Conocer las diferentes etapas de investigación requeridas desde el

descubrimiento hasta la comercialización de un fármaco, conparticular énfasis en la investigación

en humanos

Fases en la investigación de fármacos

Descubrimiento de un fármacoSíntesis y formulación Farmacología experimental (Farmacología preclínica y toxicología)Desarrollo clínicoRequerimiento de aprobación regulatoria

pKaCoeficiente de partición SolubilidadEstabilidadProceso de síntesisMétodo analítico

PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DEL FÁRMACO:

FASE 0 FARMACOLOGÍA EXPERIMENTAL

(PRECLÍNICA Y TOXICOLOGÍA)

Estudios de farmacocinética, farmacodinamia y toxicidad:

Estudios “ in vitro” o bioensayo-actividad biológica en órgano o tejido aislado

Estudios “in vivo”- actividad biológica - toxicidad

FASE PRECLÍNICA

• ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS EN ANIMALES. Farmacología básica experimental (Datos bioquímicos y farmacológicos)

• ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS EN ANIMALESToxicidad aguda: DL50, DE50, Índice Terapéutico y de seguridad, etc.Toxicidad subagudaToxicidad especial: Efectos teratógenicos, Efectos cancerígenos, Efectos

antifertilidad, Toxicidad crónica.

• ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS EN ANIMALES

FASE 0 FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA Y

TOXICOLOGÍA

• Duración: 2 a 4 años• Población: animales• Objetivo:

evaluar seguridad y actividad farmacológica; obtener datos de farmacocinética y farmacodinamia

• 90% de los candidatos se eliminan

FASES DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

ENSAYO CLENSAYO CLÍÍNICONICO

Es cualquier investigación en sujetos humanosdirigida a descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacológicos y/u otros efectos farmacodinámicos de un producto en investigación, y/o a identificar una reacción adversa al producto en investigación, y/o a estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un producto en investigación con el objeto de determinar su seguridad y eficacia.

Definición ICH-GCP (1.29)

• Es toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines:

• a)Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o datos referentes a su ADME en el organismo humano.

• b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada.

• c) Conocer el perfil de sus RAM y establecer su seguridad."

ENSAYO ENSAYO CLCLÍÍNICONICO

Farmacocinética y farmacodinamia

Eficacia

Perfil de seguridad

ENSAYO CLÍNICO

IND Investigational New Drug

Fase 1

Personas normales

Fase 2

Enfermos individuales

Fase 3

Pacientes en grupos

Autorización para su usogeneralizado a nivel comercial.

Información sobre reaccionesadversas.

Estudios crónicosFarmacoepidemiología:

Farmacovigilanciay Estudios de Utilización de Medicamentos.

Fase 4

Ensayo clínico Fase I-IV

Aspectos Éticos

Aspectos de seguridad: garantizan la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar

Autoridad regulatoria

• Código de Nuremberg (Tribunal Internacional de Nuremberg, 1947)

• Declaración de Helsinki (adaptada a la 18ª. Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, 1964 y revisada por la 29ª. Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, 1975)

• Normas Internacionales para la Investigación Biomédica (Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas).

FASE I Objetivos: NO terapéuticos

Orientados a seguridad y tolerancia; farmacocinética y farmacodinamia

VOLUNTARIOS SANOS

70% pasa a la fase II

• 20-80 SUJETOS VOLUNTARIOS SANOS (PACIENTES)

• METABOLISMO• FARMACOCINETICA• EFECTOS ASOCIADOS

A DOSIS ALTAS• EFECTIVIDAD (SI ES

POSIBLE)• DISEÑAR FASE II

Seguridad

FASE IIObjetivos: Terapéuticos

Orientados a determinar eficacia y seguridad terapéutica a corto plazo.

Se administra a pequeño número de PACIENTES

Se determina eficacia y rango de dosis terapéutica, poblaciones target

EFICACIA

FASE IIIObjetivos: Terapéuticos.

Establecer evidencia acumulada de la fase II

Número mayor de pacientes, en diferentes etapas de la enfermedad o para explorar el uso prolongado de un fármaco

A menudo se compara con métodos establecidos de tratamiento o grupos control cuando no hay terapéutica establecida

E

F

I

C

A

C

I

A

Y

S

E

G

U

R

I

D

A

D

FASE III

Fase III(a)-conducido en poblaciones específicas, previo al sometimiento a las autoridades regulatorias

Fase III(b)- conducido posterior a la presentación pero previo a la aprobación da las autoridades

NDA

• NEW DRUG APPLICATION

FASE IVObjetivos: ampliar información sobre reacciones adversas y eficacia en gran no de pacientes

Se desarrollan luego de la comercialización

S

E

G

U

R

I

D

A

D

A

L

A

R

G

O

P

L

A

Z

O

FASE IV

Estudios post-registro- ensayos de experiencia clínica con el fármaco

Estudios de vigilancia post-marketing-destinados a descubrir eventos adversos poco comunes

FARMACOVIGILANCIA• EL MEDICAMENTO YA ESTÁ A LA VENTA. • ESTUDIOS MULTICÉNTRICOS QUE

DOCUMENTEN LA EFICACIA Y SEGURIDAD

• PARTICIPAN DE CIENTOS A MILES DE PACIENTES

Requerimiento de aprobación regulatoria

Se inicia al finalizar la etapa de investigación y desarrollo

Se envía un manual a las autoridades regulatorias para su revisión

Si la decisión es positiva:

AUTORIZACIÓN

Fases del desarrollo de un nuevo medicamento

Fase Sujeto No. part. Objetivo

Experimental Preclínica Animalesde laborat

Variable Toxicidad en animales

Terapéutica Fase IExploratoria

Fase II

Voluntarios sanos

Enfermos

50 a 150

100 a 200

SeguridadFarmacocinét.

Eficacia y seguridad a corto plazo

Terapéutica Fase IIIConfirmatoria

Fase IV

Enfermos

Enfermos

500/5000

Mas 1000

Efic.comparativa.Seguridad a largo plazoAmpliar exper. en eficacia y segurid

DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO

•• SSÍÍNTESISNTESIS•• INICIAL INICIAL

FASE PRECLÍNICAEXPERIMENTACIÓN IN VITRO Y ANIMAL

FASE I

FASE IIPRESENTACIÓN DEL DOSSIER PARA REGISTRO

FASE III

LANZAMIENTO

FASE IVFASE IV

TOTAL : +/- 10 AÑOS

3-4 años 5-6 años 2 años

Investigación y desarrolloPRE CLINICO

Investigación CLINICAy preparación de documentos

para registrar VIGILANCIA POST MARKETING

Investigación y Desarrollo de Nuevos Medicamentos

Meiner C. L, 1986, Clinical trial; Spilker B, 1991 Guide to clinical trials

Voluntarios sanos : seguridad, efectobiológico, metabolismo, farmacocinética

Grupo pequeño de pacientes: seguridad, efecto biológico, metabolismo, farmacocinética

Estudios en animales: toxicidad crónica, efectos en la reproducción, teratogenicidad

• PRESCRIPCIÓN

• REPORTE DE REACCIÓN

ADVERSA

• FARMACOVIGILANCIA

• FARMACOEPIDEMIOLOGÍA

• ESTUDIO DE MORTALIDAD

• POBLACIÓN

Grupo amplio de pacientes: eficacia y seguridad

REGISTRO

1- 3 años 2-10 años

FASE I

FASE II

FASE III

CORTO PLAZO

LARGO PLAZOFASE IV

Fase IV

Fase IIIFase II

Fase IPreclínica

Síntesis

variable

3 años

2 años

2 años

3 años

2 años

2

7

10

1.000

10.000

Desarrollo de un fármaco