farmacología del sida

Seminario 13(semana 14)

FARMACOTERAPIADEL SIDASIDA

Seminario 12

Definicion

El SIDA es una etapa avanzada de la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Se trata de un retrovirus que ataca las defensas del organismo y altera la capacidad para defenderse de las enfermedades.

Es decir que se ha desarrollado el SIDA sólo cuando se presenta un conjunto de signos y síntomas que indican que las defensas están disminuidas porque se contagió el virus.

Infectado con el virus

VIH positivo o portador

No desarrollar la enfermedad

Cabe destacar la diferencia entre estar infectado por el VIH y padecer de sida.

Una persona infectada por el VIH es seropositiva y pasa a desarrollar un cuadro de sida cuando su nivel de linfocitos T CD4, células que ataca el virus, desciende por debajo de 200 células por mililitro de sangre.

Virus ataca Linfocito TCD4 Especificamente el receptor

Entra en ellos

Una vez dentro

Cambia el ARN por el ADN

Este mecanismo lo usa para

replicarse dentro del huesped

Una vez replicado salen de la célula

infectada e infectan a otras

El cuerpo produce mas CD4

Estas a la vez son atacadas

Disminuye en numero

Producen inmunodeficienciaCuerpo incapaz

de defenderse de agentes patógenos

Especialmente oportunistas

8

CLASIFICACION DE INFECCION VIH

Clasificación del CDC de 1986; solo clínica Estadío I: infección aguda

Estadío II: asintomático

Estadío III: linfadenomegalia persistente generalizada (LPG)

Estadío IV: sintomático (A,B,C,D)

Clasificación del CDC de 1993; clínica y CD4 Basada en manifestaciones clínicas y CD4

Grupo A: asintomáticos, infección aguda, o LPG

Grupo B: síntomas por VIH

Grupo C: indicadores de estadío SIDA

9

CLASIFICACION DE INFECCION VIHVIGILANCIA, ADULTOS Y ADOLESCENTESCDC 1993

AB C

Categoría CD4 Asintomático Sintomático*Indicador de

Infxn aguda (no A o C) SIDA

> 500/mm3 A1 B1C1

200-499/mm3 A2 B2C2

< 200/mm3 A3 B3C3

* muguet oral, candidiasis vaginal persistente, displasia cervical, fiebre-diarrea de >1mes, leucoplasia vellosa, zoster (2 episodios o >1 dermatoma), PTI, PID

NO TOMA EN CUENTA LA CARGA VIRAL

POBLAGNÓSTICO

EVOLUCIÓN NATURALDE ENFERMEDAD

Uno de los datos más preocupantes es la transmisión a través de relaciones sin protección. El gran interrogante es conocer la razón, por la que, las personas no se protegen.

La excesiva confianza en el "a mí no me va a pasar" resulta una peligrosa variable de riesgo. Hay sectores que todavía no entienden que deben protegerse y creen que nunca les va a pasar nada.

POBLACION EN RIESGO

Todos podemos estar en riesgo. Antes, las poblaciones con mayor peligro eran los grupos homosexuales y los consumidores de drogas.

Actualmente, el consumo de sustancias intravenosas ha disminuido, mientras que las conductas de prevención han tenido un fuerte impacto entre la población homosexual

POBLACION EN RIESGO

FACTORES DE RIESGOEstá en riesgo de contraer la infección del VIH si usted:

Ha compartido con otra persona agujas de inyecciones de drogas y jeringuillas.

Ha tenido relaciones sexuales con una pareja VIH positiva sin un condón.

Ha tenido una enfermedad transmitida sexualmente, como clamidia o gonorrea.

Ha tenido una transfusión de sangre.

Ha tenido relaciones sexuales con una persona que ha hecho cualquiera de las cosas mencionadas en esta lista.

El SIDA está caracterizado por cambios en la cantidad de los linfocitos de células T.

El virus, en los individuos infectados, causan una disminución de las células T buenas, que son una sub-población de las células T.

Esto hace al paciente susceptible a infecciones y enfermedades malignas.

La presencia de este virus hace que el sistema inmunológico produzca anticuerpos determinados, que se pueden detectar con distintas pruebas.

DIAGNOSTICO

La prueba de anticuerpos de VIH ELISA (análisis Enzima- Inmunoabsorbente).

Contaje absoluto de linfocitos CD4 (menos de 200 en caso de enfermedad).

PCR para VIH.

La prueba para comprobar la infección del VIH en un individuo se realiza mediante una técnica de "ELISA" (enzima-linked immunosorbent assay). Se realiza en unas horas y es muy sensible para identificar VIH-positivos.

DIAGNOSTICO

• La mayoría de los test comerciales se comparan para su calidad y fiabilidad con una técnica más sofisticada llamada"Western Blot", que caracteriza cada marcador para mejorar sus resultados.

• Además se realizan los contajes de linfocitos para saber la afectación del sistema inmune, y desde 1.995 se puso a punto una técnica (PCR, siglas en inglés de Reacción de la Cadena de la Polimerasa) que permitía medir la cantidad de virus VIH en la sangre

DIAGNOSTICO

EVOLUCION NATURAL DEL VIH I

Desde el momento en que el VIH penetra en el organismo empieza a proliferar de forma continua. Se podrían distinguir al menos tres fases evolutivas de la infección:

•FASE INICIAL, PRECOZ O AGUDA

•FASE INTERMEDIA O CRÓNICA

•FASE FINAL, DE CRISIS O DE SIDA

Fase Inicial El VIH se disemina e invade muchos tejidos, especialmente el

tejido linfoide y los ganglios linfáticos.

El paciente infectado puede o no presentar sintomatología.

A las 2-6 semanas del contagio se detecta antígeno del VIH (antígeno p24), el cultivo viral se positiviza y existen muchos linfocitos CD4 infectados.

Progresivamente van apareciendo los anticuerpos circulantes (4-12 semanas) y la inmunidad celular y el antígeno p24 desaparece y descienden las células infectadas

En este período puede existir una inmunodepresión pasajera que puede facilitar la aparición o reactivación de algunas infecciones oportunistas.

Fase Inicial

Fase Intermedia Tiene una duración variable estimada en varios años y en ella

persiste la proliferación viral, aunque a bajo nivel.

Se estima que 1 de cada 10000 linfocitos CD4 circulantes estaría infectado pero sólo en el 10% de ellos existiría replicación viral.

Los pacientes suelen estar asintomáticos, con o sin adenopatías, cifra baja de plaquetas y mínimos trastornos neurológicos.

Fase Final Se caracteriza por un aumento de la replicación del VIH (que

podría producirse en 1 de cada 10 linfocitos CD4).

Profunda alteración del estado general del paciente (síndrome de desgaste), aparición de graves infecciones oportunistas, ciertas neoplasias y alteraciones neurológicas.

El pronóstico es variable en cuanto a supervivencia. La edad, el mecanismo de contagio, la forma de presentación parecen influir en la supervivencia.

El tratamiento con antirretrovirales ha favorecido la prolongación de la supervivencia en el tiempo.

Antes de ellos la supervivencia no era superior al 30-50% a los 2 años y menor del 10-20% a los 4 años.

Fase Final

TRATAMIENTOPROFILÁCTICOEN VIH

PROFILAXISLas estrategias para la prevención de la infección, tras la

exposición al VIH incluyen interrupción de la transmisión a tres niveles:

Sexual

Sanguínea o parenteral

Perinatal o de transmisión

vertical

El riesgo de adquirir infección por el VIH luego de un accidente punzo-cortante en el personal de salud se ha estimado en 0,3% y es menor por contactos con membranas mucosas, 0,09%.

PROFILAXIS

La exposición sexual al VIH a través de una superficie mucosa no es totalmente análoga a la exposición a través de la piel, pero puede producir respuestas similares; por consiguiente, el tratamiento antirretroviral aún puede detener la infección al reducir a un mínimo la replicación viral.

PROFILAXIS

INDICACIONES Preferiblemente, el tratamiento debe iniciarse antes de que

transcurran dos horas desde el momento del contacto.

La máxima eficacia de la profilaxis --> antes de que transcurran 24 horas

Además del régimen de 28 días de zidovudina o lamivudina,

Dada la duración del régimen, una persona que posiblemente ha estado expuesta a la infección por el VIH varias veces al mes usaría, esencialmente, una profilaxis continua.

El tratamiento se recomienda sólo para exposiciones esporádicas.

RIESGO MODERADO

Zidovudina:300 mg : 1 comp. Cada 12 horas

Lamivudina:150 mg: 1 comp. Cada 12 horas con el estomago

vacio.

ALTO RIESGO Indinavir :

400 mg: 2 comp. Cada 8 horas con el estomago vacío ó con algo de líquido. Deberá asegurarse una ingesta de al menos 2 litros de agua al día.

Nelfinavir:250 mg: 3 comp. cada 8 horas, con el estomago

lleno.

Antiretroviral Classes NRTIs (Nucleoside OR Nucleotide Reverse

Transcriptase Inhibitors, aka “Nukes”)

NNRTIs (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, aka “Non-Nukes”)

PIs (Protease Inhibitors)

Fusion Inhibitors Chemokine Receptor

Antagonists Integrase Inhibitors

Mechanism of Action of ARVs

NNRTI

NRTI

Protease Inhibitor

Illustration by David Klemm

Fusion Inhibitor &ChemokineReceptor Antagonist

Integrase Inhibitor

Antiretroviral Drug Approval:1987 - 2008

0

5

10

15

20

1987 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2006

AZTddI

ddCd4T

3TCSQV

RTVIDVNVP

NFVDLV

EFVABC

APVLPV/r

TDF

T-20ATVFTCFPV

TPV

DRV

MaravirocRaltegravir

Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) Nucleoside analogs (like AZT below)

Analog of thymidine, cytosine, adenine, or guanine Triphosphorylated inside lymphocytes to active compound Incorporate into the growing HIV viral DNA strand by reverse

transcriptase Nucleotide analog

Currently only tenofovir (TDF) Does NOT need to be tri-phosphorylated only di-phosphorylated

to active compound

After incorporation of the NRTI, viral DNA synthesis will be terminated.

How do NRTIs work?

1. Attachment to host cell

4. Reproduction of viral components

3. Integration into host cell’s nucleus

5. Assembly and release of new viruses

2. The virus changes from RNA to DNA

NRTI, NtRTI - Nucleoside and or Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (nukes)Brand name (generic name, abbreviation)

Picture Year approved

Retrovir®

(zidovudine, AZT)

1987

Videx® (didanosine; ddI):buffered versions

1991

Zerit® (stavudine; d4T) 1994

Epivir® (lamivudine; 3TC) 1995

Combivir® (Retrovir + Epivir, CBV) 1997

Ziagen® (abacavir, ABC) 1998

Trizivir® (Retrovir + Epivir + Ziagen) 2000

Videx® EC (didanosine; ddI): delayed-release capsules

2000

Viread® (tenofovir DF, TDF) 2001

Emtriva® (emtricitabine, FTC) 2003

NNRTI - Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (non-nukes)Brand name (generic name, abbreviation)

Picture Year approved

Viramune® (nevirapine, NVP)

1996

Rescriptor® (delavirdine, DLV)

1997

Sustiva® (efavirenz, EFV) 1998

Intelense® (etravirine, TCM 125)

2008

Atripla™ (Sustiva* + Viread + Emtriva), * Viread and Emtirvia are non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).

2006

Epzicom® (Ziagen + Epivir) 2004

Truvada® (Viread + Emtriva) 2004

Atripla™ (Sustiva* + Viread + Emtriva)* Sustiva is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)

2006

NRTIs

Drug Standard Dose* Dosage forms Common Side Effects

Metabolism/

Elimination

Zidovudine (ZDV/AZT) Retrovir

300mg bid* 300mg tab, 100mg cap, iv, oral soln

Fatigue, malaise, HA myalgia, anemia, GI

Renal

Lamivudine (3TC) Epivir

150mg bid* or 300mg qd

150, 300mg tab, oral soln Well tolerated Renal

Emtricitabine(FTC) Emtriva

200mg qd* 200mg cap Well tolerated Renal

Didanosine (ddI) Videx

400mg EC qd ( 60kg)250mg EC qd (<60kg)*

125,200,250, 400mg cap, pwdr for soln

Pancreatitis, peripheral neuropathy, LA/HS

Renal

*dose reduce for renal dysfunction

• Note: Lactic acidosis can occur with any NRTIs

NRTIs

Drug Standard Dose* Dosage forms Common Side Effects

Metabolism/Elimination

Stavudine (d4T) Zerit IR

40mg bid ( 60kg) 30mg bid (<60kg)

*

15,20,30,40 mg cap,oral soln

Peripheral neuropathy,

Pancreatitis, LA/HS,Lipoatrophy, facial

wasting

Renal

Abacavir (ABC) Ziagen

300mg bid, 600mg qd

300mg tabs, oral soln

hypersensitivity Hepatic by alcohol

dehydrogenase and glucuronyl

transferase

Tenofovir(TDF) Viread

300mg qd* 300mg tabs Few SEs, renal toxicity

Renal

*dose reduce for renal dysfunction

NRTI Combinations

Drug Standard Dose* Dosage forms

Lamivudine/Zidovudine (COM) Combivir

1 Tablet bid * 150/300mg tabs

Abacavir/Lamivudine/Zidovudine (TZV) Trizivir

1 Tablet bid* 300/150/300mg tabs

Tenofovir/EmtricitabineTruvada

1 Tablet qd* 300/200mg tabs

Abacavir/LamivudineEpzicom

1 Tablet qd* 600/300mg tabs

Tenofovir/Emtricitabine/EfavirenzAtripla

1 Tablet qd* 300/200/600 mg tabs

*dose reduce for renal dysfunction

EMTRIVA®

(EMTRICITABINE, FTC)

Autorización EMEA: 24 Octubre 2003

MECANISMO DE ACCIÓN

Análogo del nucleósido citosina con actividad frente a transcriptasa inversa.

Es un inhibidor competitivo de la TI dando lugar a una interrupción de la cadena de ADN.

INDICACIONES

Tratamiento de adultos y niños infectados por VIH-1 en combinacion con otros retrovirales.

FTC en estudios en fase II en pacientes naive se mostró superior a d4T(estavudina) en combinación con didanosina y efavirenz pero inferior a 3TC(lamivudina)

POSOLOGÍA

Dosis: 200 mg/24h en adultos y adolescentes > 33 kg.

Dosis niños: 6mg/kg/24h Se pude administrar sin restricciones

dietéticas.

REACCIONES ADVERSAS

En sangre: ANEMIA En el metabolismo: TG GLC En SNC: CEFALEA, INSOMNIO GI: DIARREAS, NAUSEAS Hepatobiliares: TRANSAMINASAS En piel: EXANTEMA, PRURITO Musculoesqueleticas: CK Otras: DOLOR

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad Ajuste de dosis en IR Acidosis láctica, especialmente en

pacientes con alteraciones hepáticas y mujeres obesas

Lipodistrofia

KIVEXA® EPZICOM®

(LAMIVUDINA-ABACAVID)

EPZICOM Autorización FDA: Agosto 2004

KIVEXA Autorización EMEA 17 Diciembre 2004

INDICACIONES

Terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos y adolescentes > 12 años infectados por el VIH

La demostración del beneficio de Kivexa administrándolo 1 vez por día se basa en estudios realizados en pacientes naive asintomáticos.

REACCIONES ADVERSAS

ACIDOSIS LÁCTICA PANCREATITIS DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL:

transtornos hematológicos y metabólicos REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD

Aparece fiebre y/o erupción, signos y síntomas respiratorios (tos, disnea), sintomas GI (vómitos, diarrea, dolor abdominal)

Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)

These agents directly bind to reverse transcriptase to inhibit transcription

NNRTIs do not

require

phosphorylation

to be active

RT

X

How do NNRTIs work?

1. Attachment to host cell

4. Reproduction of viral components

3. Integration into

host cell’s nucleus

5. Assembly and release of new viruses

2. The virus changes from RNA to DNA

NNRTIs

Drug Standard Dose

Dosage forms Common AEs

Metabolism

Delavirdine (DLV) Rescriptor

400 mg tid 100mg tab, 200mg cap

Rash Potent CYP3A inhibitor; 3A4 substrate

Nevirapine (NVP) Viramune

200 mg qd x 14 d then200 mg bid

200mg tabs, Oral susp

Rash (SJ), hepatotoxicity

CYP3A inducer, auto inducer; 3A4, 2B6 substrate

Efavirenz* (EFV) Sustiva

600 mg qhs 50, 100, 200mg cap, 600mg tab

Vivid dreams, drowsiness or insomnia, rash (SJ), hyperlipidemia

CYP3A, 2B6 inducer; 2B6, 3A4 substrate

*Pregnancy Class D

INTELESE®

ETRAVIRINE TCM 125

Autorización FDA : Enero 2008

FARMACOCINÉTICA Absorción

Administración oral, la concentración plasmática máxima de etravirina se alcanza por lo general en el plazo de 4 horas.

En las personas sanas, la absorción de etravirina no se ve afectada por la administración conjunta de ranitidina u omeprazol por vía oral, medicamentos que aumentan el pH gástrico.

Distribución Etravirina se une a las proteínas del plasma en un 99,9% aproximadamente,

principalmente a la albúmina (99,6%) y a la α1- ácido glicoproteína (97,66% - 99,02%)

Metabolismo Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que

etravirina sufre principalmente metabolismo oxidativo por el sistema del citocromo hepático CYP450 (CYP3A) y, en menor medida, por la familia de la CYP2C, seguido por la glucuronidación.

Eliminación Renal y hepática. La semivida de eliminación terminal de etravirina fue de 30-40 horas

aproximadamente.

MECANISMO DE ACCIÓN Etravirine is a NNRTI second-generation, designed

to be active against HIV with mutations that confer resistance to the two most commonly prescribed first-generation NNRTIs, mutation K103N for efavirenz and Y181C for nevirapine. This potency appears to be related to etravirine's flexibility as a molecule. Etravirine is a diarylpyrimidine (DAPY), a type of organic molecule with some conformational isomerism that can bind the enzyme reverse transcriptase in multiple conformations, allowing for a more robust interaction between etravirine and the enzyme, even in the presence of mutations

POSOLOGÍA

The recommended dose of etravirine is 200 mg (two 100 mg tablets) taken twice daily following a meal. The type of food does not affect the exposure to etravirine.

INDICACIONES

Etravirine, in combination with other anti-retrovirals, is indicated for the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in antiretroviral treatment-experienced adult patients, who have evidence of viral replication and HIV-1 strains resistant to a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) and other antiretroviral agents.

REACCIONES ADVERSAS In 2009, the prescribing information for etravirine

was modified to include "postmarketing reports of cases of Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme, as well as hypersensitivity reactions characterized by rash, constitutional findings, and sometimes organ dysfunction, including hepatic failure. Intelence therapy should be immediately discontinued when signs and symptoms of severe skin or hypersensitivity reactions develop."[

ATRIPLA®

SUSTIVA*+ VIREAD + EMTRIVA

Autorización FDA : 12 Julio 2006

FARMACOCINÉTICA Efavirenz:

Oral administration Efavirenz is highly bound (approximately 99.5–99.75%) to human plasma proteins, predominantly

albumin. Efavirenz has been shown to induce P450 enzymes, resulting in induction of its own metabolism. Efavirenz has a terminal half-life of 52–76 hours after single doses and 40–55 hours after multiple doses. Excreción renal y hepática

Emtricitabine: Oral administration, emtricitabine is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring at 1–2

hours post-dose. The bioavailability of emtricitabine is 93%. In vitro binding of emtricitabine to human plasma proteins is <4% and is independent of concentration

over the range of 0.02−200 μg/mL. Following a single oral dose, the plasma emtricitabine half-life is approximately 10 hours. Excreción renal y hepática

Tenofovir disoproxil fumarate: Oral administration The oral bioavailability is approximately 25%. The terminal elimination half-life of tenofovir is approximately 17 hours. Excrecion renal.

MECANISMO DE ACCIÓN El medicamento conocido como Atripla contiene

tres antirretrovirales, efavirenz (Sustiva), emtricitabina (Emtriva) y fumarato de disoproxilo de tenofovir (tenofovir DF o Viread).

El efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (NNRTI).

La emtricitabina y el tenofovir DF son inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI).

Los NNRTI y los NRTI bloquean la transcriptasa inversa, una proteína que necesita el VIH para multiplicarse.

POSOLOGÍA La dosis diaria recomendada de Atripla es

una tableta (600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir DF) una vez al día.

No se recomienda Atripla para personas menores de 18 años. Algunos pacientes, por ejemplo los afectados por enfermedad renal o hepática, pueden necesitar una dosis diferente de efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF. Esos pacientes no deben tomar Atripla.

INDICACIONES Está indicado para el tratamiento de la infección

por el virus de la inmunodeficiencia humana‑1 (VIH‑1) en adultos con supresión virológica a niveles de ARN del VIH‑1 

Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene Atripla antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretroviral.

REACCIONES ADVERDSAS GI: Náuseas, vómitos ,diarrea OTROS: Dolor de cabeza, fatiga (cansancio inusual) En PIEL: Erupciones cutáneas, decoloración de la piel En SNC: mareos, insomnio, somnolencia, falta de concentración, sueños vívidos, cambios

en el estado de ánimo y depresión.

Efectos secundarios más graves, pero poco comunes: ACIDOSIS LÁCTICA, hígado graso y de mayor tamaño, así como insuficiencia hepática

en personas que utilizan INTR. Una reacción de hipersensibilidad poco frecuente que pone en riesgo la vida, llamada

síndrome de Stevens-Johnson. Hepatotoxicidad Problemas renales. Las personas con problemas renales existentes no deben tomar

Atripla. Problemas óseos como osteoporosis u osteopenia. Síntomas psiquiátricos graves, incluidos la depresión grave, paranoia, agresión o

pensamientos suicidas. Lipodistrofia

INHIBIDORES DE PROTEASAS

FARMACOCINÉTICA

La absorción del IPs no siempre es óptima y puede requerir de una dosificación frecuente, es

decir, varias veces al día.

los IPs se metabolizan a través de la vía CYP450, que se

comparte con otros medicamentos comúnmente

prescritos a pacientes con VIH.

MECANISMO DE ACCIÓN

Previenen la ruptura de los precursores

de las proteínas gag y gag-pol en

células infectadas aguda y

crónicamente.

Como resultado no pueden madurar las proteínas del VIH recién

generadas, no logrando formarse

correctamente los nuevos

virus.

No eliminan el VIH

completamente del

organismo.

Pueden reducir la cantidad del VIH hasta en

un 99% aunque algunos sigan latentes dentro de las células

infectadas.

MECANISMO DE ACCIÓN

EMPLEO DE LOS IPs EN COMBINACIÓN CON OTROS ANTIRRETROVIRALES

Reducen la cantidad del VIH en sangre (medido por carga viral). Aumentan el número de linfocitos CD4, aún cuando sean muy

bajos. Prolongan el tiempo de aparición de la primera enfermedad

definitoria de SIDA o muerte. Ayudan a que se desarrollen menos infecciones oportunistas. Posiblemente reducen el riesgo de transmisión del virus. Posiblemente preservan la función del sistema inmunitario .

FÁRMACOS INHIBIDORES DE PROTEASAS

SAQUINAVIR

AMPRENAVIR

NELFINAVIR

RITONAVIR

INDIVAVIR

SAQUINAVIRMejor toleradoAunque es seguro y

relativamente bien tolerado, su eficacia es limitada debido a su pobre absorción por vía oral(aproximadamente 4%).

EFECTOS COLATERALES:

Nauseas Diarreas Dispepsia

DOSIS: 1,200 mg tres veces

al día.

RITONAVIR Es un potente

antirretroviral. Este medicamento

también causa parestesias periféricas, así como alteraciones en el gusto, aún cuando se administren en cápsulas.

Se estima que un 50% de los pacientes no lo toleran.

EFECTOS COLATERALES:

Problemas gastrointestinales , náuseas , vómitos.

Diarrea Dolor abdominal Anorexia Parestesia

DOSIS: 600 mg/12 horas

INDIVAVIR Los pacientes que toman

este medicamento durante largos períodos o en grandes dosis se encuentran en mayor riesgo.

Aproximadamente el 9% de los pacientes con cálculos renales descontinúan el uso del Indinavir.

DOSIS: 800 mg/8 horas

EFECTOS COLATERALES: Nefrolitiasis Nauseas y vómitos Dolor de cabeza Fatiga Las molestias GI son

especialmente problemáticas cuando este medicamento se usa en combinación con Zidovudine.

Pero el cambio de Zidovudine por la Estavudina parece aliviar, al menos, algunos efectos adversos

NELFINAVIRNelfinavir

generalmente es bien tolerado solo o en combinación.

Al igual que los antirretrovirales anteriores, nelfinavir tiene un efecto potente contra la infección.

EFECTOS COLATERALES:

Diarrea leve a moderada

Nauseas Flatulencia

DOSIS: 750 mg tres veces al

día.

AMPRENAVIR Es una sulfonamida, por

lo que los pacientes alérgicos a esta sustancia deben ser tratados con precaución debido a la potencial sensibilidad cruzada entre estas drogas.

No ha sido aprobado su uso solo, sino en combinación con otros agentes antirretrovirales.

EFECTOS COLATERALES:

Rash( 25% de pacientes)

Nauseas Vómitos Diarrea

DOSIS: 1.200 mg /12

horas.

INHIBIDORES DE PROTEASAS

DROGA BIODISPONIBILIDAD ORAL (%)

EFECTO COMIDA

t1/2 (h)

CLEARANCE

INDUCCION P-450

INHIBICION P-450

Indinavir 60-65 -77 1,8 Hepático NO SI

Nelfinavir > 78 -100 3 a 5 Hepático SI SI

Ritonavir 66-75 - 7 a + 15 3 a 5 Hepático SI SI

Saquinavir <4 + 670 1 a 2 Hepático NO SI

EFECTOS COLATERALESLipodistrofia, una distribución anormal de la

grasa que provoca notables cambios corporales. Una vez establecida, es difícil revertir la

lipodistrofia.

También se pueden presentar cambios dañinos en el metabolismo de los lípidos, dando como

resultado hiperlipidemia.

Aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos y resistencia a la insulina.

El malfuncionamiento en el metabolismo de lípidos puede deberse a la inhibición de una proteína humana, semejante a la proteasa.

Terapia Esquemas Terapéuticos según Guía

internacional Resistencia a drogas antirretrovirales

Actualmente las combinaciones que se usan para el inicio de terapia antirretroviral en pacientes naive se basan en los siguientes esquemas:

1. Basados en No nucleósidos

(1 INNTR + 2 INTR)

2. Basados en Inhibidores de Proteasas

(1-2 IP + 2 INTR)

3. Terapia triple basada en 3 INTR.

Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de

la transcriptasa reversa (INTR), inhibidores no

nucleósidos de la transcriptasa reversa

(INNTR), inhibidores de proteasa (IP) e inhibidores

de fusión (IF).

Las recomendaciones para el inicio de terapia antirretroviral para los pacientes infectados por el VIH-1 según la guía del Department of Health and Human Services (DHHS) de Abril 2005 es como sigue:

A continuación exponemos los regímenes recomendados por el panel de expertos para la terapia inicial de pacientes “naive” o vírgenes al tratamiento.

• la Guía del Department of Health and Human Services (DHHS) de Abril 2005

Esquemas Preferidos

Basado en INNTR

Efavirenz + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina

o Tenofovir).

Efavirenz no se recomienda en el primer trimestre del

embarazo

Basado en IP

Lopinavir/ritonavir (co-formulación) + (Lamivudina

o Emtricitabina) + Zidovudina

Esquemas alternativos

Basado en INNTR

Efavirenz + (lamivudina

o emtricitabin

a) + (abacavir o didanosina

o estavudina)

Nevirapina +

(lamivudina o

emtricitabina) +

(zidovudina o

estavudina o

didanosina o abacavir o

tenofovir)

beneficio sea mayor que el riesgo

Existe una alta incidencia (11%) de eventos hepáticos

sintomáticos en mujeres con CD4 >250 células/mL

hombres con CD4 >400 células/mL

(6.3%).

Basado en IP

Atazanavir + (Lamivudina o) +

(Zidovudina o Estavudina o Abacavir o

Didanosina) o (Tenofovir +

ritonavir 100mg/d)

Fosamprenavir + (Lamivudina o

Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o

Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Fosamprenavir/ritonavir +

(Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o

Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Indinavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Lopinavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Nelfinavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Saquinavir (cualquier forma) /ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)

Basado en INTR

Abacavir + zidovudina + lamivudina

Usar esta combinación sólo cuando un esquema basado en INNTR o IP no pueda o deba ser utilizado

La OMS (2004) recomienda los siguientes esquemas para países con recursos limitados:

Los fármacos antirretrovirales tienen ventajas para su uso así como desventajas. En la siguiente tabla detallamos los mismos.

Ventajas y desventajas de combinaciones de 2 o 3 INTRs que están disponibles en el mercado

Antirretrovirales y componentes que NO se recomiendan como terapia inicial

Esquemas antirretrovirales o componentes que NO DEBEN SER OFRECIDOS en ningún momento de la terapia

FRACASO TERAPÉUTICO Y PAUTAS DE RESCATE

1.- Criterios de fracaso terapéutico.2.- Factores que influyen en el fracaso.3.- Indicaciones de estudios de resistencia.4.- Tratamientos tras el fracaso: A) Tras el primer fracaso. B) Pautas de rescate: tras más de un fracaso.

CRITERIOS DE FRACASO TERAPÉUTICO

1. Clinicos: •Infección oportunista•Síndrome consuntivo asociado al VIH•Neoplasia relacionada con SIDA☺Sindrome de restauración inmunitaria 2. Inmunológicos (CD-4): Descenso del 30% sobre la cifra basal en el primer año 3. Virológicos (CVP = Carga Viral Plasmática):•↓ inicial < 1 log 10 /ml a las 4-8 sem de inicio o cambio de

TAR•↑ CVP > 3 veces o > 0.5 log 10 /ml con respecto al valor

minimo si no se logró carga indetectable•Paciente que tras alcanzar CVP indetectable, vuelve a ser

detectable en 2 determinaciones consecutivas.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL FRACASO TERAPÉUTICO

1. Dependientes del paciente:• Adherencia (grupos problemáticos)

2. Dependientes del fármaco:• Farmacocinética • Farmacodinámica• Bombas transportadoras de fármacos

3. Dependientes del virus:• Resistencias• “Santuarios”

INDICACIONES DE ESTUDIOS DE RESISTENCIAS

A) Pacientes sin TAR previo• Infección aguda por VIH en pacientes que vayan a

recibir TAR• Profilaxis postexposición ocupacional en el caso

fuente• Mujeres embarazadas

B) Paciente con TAR• Entre el primer y tercer fracaso• A partir del cuarto fracaso

Individualizar en función de:• Situación clínica• Situación inmunológica• Tipo de tratamiento• Número de fracasos previos• Resultados de los estudios de resistencia• Disponibilidad de nuevos fármacos

TRATAMIENTO TRAS FRACASO TERAPÉUTICO

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (1)

1. Paciente con 2 AN:

2 nuevos AN + 1 NN

2 nuevos AN + 1 NN + 1IP

2 nuevos AN + 1 IP

1 NN + 1 IP/r

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (2)

2. Paciente con 3 AN:

2 AN nuevos + 1 IP

2 AN nuevos + 1 NN + 1 IP

2 AN nuevos + 1 NN

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (3)

3. Paciente con 2 AN + 1 NN:

2 AN nuevos + 1 IP ( preferible IP/r) ?

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (4)

4. Paciente con 2 AN + 1 IP:

Fracaso relacionado con potencia antiviral,

farmacocinética y resistencias:2 AN nuevos

+ 1 NN + nuevo IP/r

Fracaso relacionado

con problemas de adherencia: 2 nuevos AN

+ 1 NN

2 nuevos AN+ 2 IP ó IP/r

RESISTENCIA A DROGAS ANTIRRETROVIRALES

Presencia de mutaciones en los genes que codifican para las proteínas blanco de acción de los ARV, generando un cambio fenotípico, que reduce la susceptibilidad del VIH mutado a los ARV, en comparación con la susceptibilidad de los virus salvajes.

Disminución de la sensibilidad a una o más drogas determinada por la CI50

Debe diferenciarse de otras causas de fracaso terapeútico como:

Poca adherencia Niveles de droga insuficiente Regímenes con actividad intrínsicamente débiles

MUTACIONES PRIMARIAS:

Alteraciones en el material genómico del virus que una vez expresadas darán lugar a cambios en el sitio activo de la enzima, afectando la susceptibilidad de esta por su sustrato.

MUTACIONES SECUNDARIAS:Mutaciones en el genoma viral que tienden a

acumularse en virus que ya tienen una o más mutaciones primarias. Poseen efecto mínimo o nulo en la magnitud de la resistencia al TAR en forma aislada

TEST DE RESISTENCIA DEL VIH-1

Método genotípico

VEN

TAJAS

•Rapidez•Menor Costo

DESVENTAJAS

••Dificultad para detectar mutaciones que se encuentran en baja frecuencia (<5%)

•No analizan variantes nuevas, solo subtipo B *

•Necesita al menos 1000 copias/mL

En el caso en que solo se use la base de datos que presenta el software delfabricante

Método Fenotípico Define si una cepa de VIH-1 es sensible o

resistente a determinado fármaco ARV en función de su capacidad de replicación ante

concentraciones decrecientes del fármaco in vitro. El resultado que se obtiene se conoce como

concentración inhibitoria 50 o 90%: CI50 – CI90.Cultivo de virus en presencia de cada ARVCuantificación de la pérdida de susceptibilidad

comparadas con las cepas Salvajes (WT)Interpretación : Cepa sensible: CI50 hasta 4x el de la

cepa referencia (WT) Cepa resistente: >10x Intermedia: 4-10x

VE

NTAJAS

•Interpretación fácil•Posibilidad de analiza los virus plasmáticos•Conocer susceptibilidad real a varias drogas•Buena estandarización y concordancia entre las pruebas

DESVENTAJAS

•Mayor tiempo de realización•Mayor costo•Infraestructura más compleja•Personal altamente capacitado•Deficiencia en análisis de especies minoritarias

El SIDA no discrimina,

no discriminemos

nosotros a quien la

padezca.