exemestano + everolimus en cáncer de mama metastásico: ventajas y desventajas · 2012. 7. 25. ·...
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Exemestano + Everolimus en cáncer de mama metastásico: Ventajas y desventajas Mauricio Lema Medina MD Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA, Medellín
www.mastologiacolombia.wordpress.com
Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas
Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/Tejidos blandos)
Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol
Progresión Bajo riesgo
Inhibidor de Aromatasa esteroideo Exemestano
Progresión Bajo riesgo
Modelo estándar 1
Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000 Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009.
Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas
Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/Tejidos blandos)
Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol
Progresión Bajo riesgo
Fulvestrant
Progresión Bajo riesgo
Modelo estándar 2
Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000 Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.
Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas
Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/Tejidos blandos)
Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol
Progresión Bajo riesgo
Inhibidor de Aromatasa esteroideo Exemestano
Progresión Bajo riesgo
Modelo estándar 1/2
Fulvestrant
Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000 Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.
Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas
Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/Tejidos blandos)
Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol
Progresión Bajo riesgo
Progresión Bajo riesgo
Modelo estándar 1/2
Fulvestrant
Exemestano
Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000 Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.
Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas
Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/Tejidos blandos)
Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol
Progresión Bajo riesgo
Inhibidor de Aromatasa esteroideo Exemestano
Progresión Bajo riesgo
Modelo estándar 1/2
Fulvestrant
Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3.7. Baselga J et al. N Engl J Med 2011;[Epub ahead of print].
Everolimus for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer: Updated Results of the BOLERO-‐2 Phase III Trial
Adapted from Atkins MB et al. Nat Rev Drug Discov 2009;8(7):535-‐6.
Mechanism of AcXon of mTOR Inhibitors
Crosstalk between ER and mTOR Signaling
Adapted from Di Cosimo S, Baselga J. Nat Rev Clin Oncol 2010;7(3):139-‐47.
Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3-‐7.
Postmenopausal, ER-‐posiXve locally advanced or metastaXc breast cancer Progression on letrozole or anastrozole (n = 724)
R
Everolimus – 10 mg daily +
Exemestane – 25 mg daily
(n = 485)
Placebo +
Exemestane – 25 mg daily
(n = 239)
StraKficaKon: SensiXvity to prior hormonal therapy and presence of visceral metastases
Endpoints: • Primary: Progression-‐free survival (PFS) by local assessment • Secondary: Overall survival, overall response rate, quality of life,
safety, bone markers, pharmacokineXcs
BOLERO-‐2 Study Design
Sensibilidad a terapia hormonal previa
≥24 meses de terapia hormonal antes de la recurrencia en tratamiento adyuvante o Respuesta / estabilización por ≥24 semanas de terapia hormonal para enfermedad avanzada.
BOLERO-‐2 (12-‐Mo Follow-‐up): PFS
• Significant PFS benefit with everolimus observed in all paXent subgroups including: age, hormone sensiXvity, visceral metastasis, ECOG PS, previous chemotherapy, number of previous therapies, and PR status
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-‐7.
PaXents at Risk, n
Local Central
EVE + EXE (E/N = 267/485) PBO + EXE (E/N = 190/239)
HR: 0.44 (95% CI: 0.36-‐0.53; Log rank P value: < 1 x 10-‐16) EVE + EXE: 7.4 mos PBO + EXE: 3.2 mos
PaXe
nts (%
)
100
80
60
40
20
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
Wks
485 436 365 303 246 188 136 96 64 45 34 21 13 9 2 2
239 190 131 95 63 45 29 19 12 8 6 6 4 2 0 0
Everolimus
Placebo
0
0
EVE + EXE (E/N = 155/485) PBO + EXE (E/N = 127/239)
HR = 0.36 (95% CI: 0.28-‐0.45; Log rank P value: < 1 x 10-‐16)
EVE + EXE: 11.0 mos PBO + EXE: 4.1 mos
100
80
60
40
20
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
Wks
485 422 351 284 224 176 119 86 57 38 32 22 12 7 2 2
239 179 112 74 56 36 23 18 8 5 4 4 3 1 0 0
Everolimus
Placebo
0
0
Response and Clinical Benefit
Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3-‐7.
Everolimus + Exemestane
Placebo + Exemestane
Response Clinical Benefit
Percen
t
12.0%
1.3%
50.5%
25.5%
P < 0.0001
P < 0.0001
Common Adverse Events
Everolimus + Exemestane
(n = 482)
Placebo + Exemestane
(n = 238) All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4
Stomatitis 59% 8% 11% <1% Rash 39% 1% 6% 0 Fatigue 36% <5% 27% 1% Diarrhea 33% <3% 19% <1% Decreased appetite 30% 1% 12% <1% Nausea 29% <2% 28% 1% Noninfectious pneumonitis 15% 3% 0 0
Hyperglycemia 14% <6% 2% <1%
Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3-‐7.
Eficaz Desenlace PFS / CB
Claramente posterga la progresión de la enfermedad
Conveniente Vía administración Oral
No requiere de administración parenteral
Seguro Desenlaces SAE / Muertes
Pese a sus efectos adversos, aproximadamente 80% lo toleran. Mortalidad por tratamiento en rango aceptable.
Generalizable Inclusión Amplia
No hay subgrupos grandes que no sean candidatas potenciales (excepto enfermedad pulmonar crónica).
Everolimus + Exemestane Ventajas
Eficaz Desenlace PFS / CB / OS
Claramente posterga la progresión de la enfermedad No sabemos si se incrementa la supervivencia
InConveniente Vía administración Oral
No requiere de administración parenteral Depende del cumplimiento de la paciente, requiere de compromiso DIARIO, potencial de abuso del sistema
InSeguro Desenlaces SAE / Muertes
Pese a sus efectos adversos, aproximadamente 80% lo toleran. Mortalidad por tratamiento en rango aceptable. Infecciones y muertes tóxicas más comunes que con sólo exemestano.
No Generalizable Inclusión Amplia / Restringida
No hay subgrupos grandes que no sean candidatas potenciales (excepto enfermedad pulmonar crónica). Costo-‐efecKvidad desconocida. Requiere de un entorno ópKmo para la paciente con acompañamiento de Familia/Cuidador, MD, QF
Everolimus + Exemestane Ventajas & Desventajas
Pausa ACTIVA ¿Adopción para todas?
-‐ Eficacia
Adaptación... Por ejemplo...
-‐ 1ª Línea: Fulv + Ana (SWOG S0026)
-‐ 2ª Línea: Exemestano + Everolimus (BOLERO-‐2)
AlternaXvas
-‐ CONFIRM
¿Adopción para ninguna?
-‐ Eventos adversos
-‐ Muertes
Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas
Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/Tejidos blandos)
Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol
Progresión Bajo riesgo
IAE + mTORi Exemestano + Everolimus
Progresión Bajo riesgo
Modelo estándar 3 Post BOLERO-‐2
?
Fulvestrant (Dosis CONFIRM)
IAE: Inhibidor de aromatasa esteroideo mTORi: Inhibidor del mTOR
Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000 Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010. Baselga J, et al.. N Engl J Med..366:520-9, 2012.
A Phase III Randomized Trial of Anastrozole Versus Anastrozole and Fulvestrant as First-‐Line Therapy for Postmenopausal Women with MetastaKc Breast Cancer: SWOG S0226. Study Design
Mehta RS et al. SABCS 2011;Abstract S1-‐1.
Postmenopausal, ER/PR-‐posiXve metastaXc breast cancer (N = 690)
R
Anastrozole -‐ 1 mg PO daily Treatment unXl progression; crossover to
fulvestrant strongly encouraged aser progression
Anastrozole – 1 mg PO daily First cycle of 28 days:
Subsequent cycles of 28 days:
Fulvestrant – 500 mg IM (2x5mL) Day 1 Fulvestrant – 250 mg IM (1x5mL) Day 14 Fulvestrant – 250 mg IM (1x5mL) Day 28
Fulvestrant – 250 mg IM (1x5mL) Day 28 Treat unXl progression
Primary endpoint: Progression-‐free survival
Primary Endpoint: Progression-‐Free Survival
With permission from Mehta RS et al. SABCS 2011;Abstract S1-‐1.
Anastrozole + Fulvestrant (268 events) Anastrozole (297 events) StraKfied log-‐rank p = 0.0070
Median PFS Anastrozole 13.5 mos (95% CI 12.1-‐15.1) CombinaXon 15.0 mos (95% CI 13.2-‐18.4)
HR = 0.80 (95% CI 0.68-‐0.94)
Median OS Anastrozole 41.3 mos (95% CI 37.2-‐45.0) CombinaXon 47.7 mos (95% CI 43.4-‐55.7)
Anastrozole + Fulvestrant (154 deaths) Anastrozole (176 events) StraKfied log-‐rank p = 0.049
HR = 0.81 (95% CI 0.65-‐1.00)
Secondary Endpoint: Overall Survival
Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas
Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/Tejidos blandos)
IANE Anastrozol / Letrozol
Progresión Bajo riesgo
IAE + mTORi Exemestano + Everolimus
Progresión Bajo riesgo
Modelo no estándar Post BOLERO-‐2 / SWOG 0226
?
IANE + Fulvestrant Anastrozol + Fulvestrant
IAE: Inhibidor de aromatasa esteroideo IANE: Inhibidor de aromatasa no esteroideo mTORi: Inhibidor del mTOR
Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000 Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Mehta RS, et al. SABCS, 2011 Baselga J, et al.. N Engl J Med..366:520-9, 2012.
SCENE
BOLERO-2 cumplió su objetivo de eficacia
Se prueba el principio de resensibilización hormonal por mTORi
Las señales de seguridad no son idóneas
Se requiere de selección apropiada y seguimiento cuidadoso... Curva de aprendizaje
Balance de costo-efectividad desconocido
Ying
Yang
... En resumen:
UNA BUENA OPCIÓN DESPUÉS DE ANASTROZOL/LETROZOL...
Everolimus + Exemestano en cáncer de mama
Conclusiones
Referencias ANASTROZOL Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000
LETROZOL Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
EXEMESTANO Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 26:4883-90, 2008. Lønning PE, et al. J Clin Oncol. 18:2234-44, 2000. Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009.
FULVESTRANT Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010. Bergh J, et al. J Clin Oncol. 30:1919-25, 2012 Mehta RS, et al. SABCS, 2011
TARGETED THERAPY Niraula S, et al. J Clin Oncol. 2012 Jul 16. [Epub ahead of print]
EVEROLIMUS Baselga J, et al.. N Engl J Med..366:520-9, 2012.
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