estrés oxidativo en enfermedades degenerativas crónicas

Contenido modulo II

Estrés oxidativo en enfermedades degenerativas crónicas

carjalorto@yahoo.com

Stress Oxidativo

Reação orgânica que ocorre quando o sistema antioxidante do nosso organismo não é capaz de neutralizar a ação deletéria dos RL nas células.

Helmut Sies

carjalorto@yahoo.com

Lesão oxidativa

Extensivos estudos científicos fornecem evidências

consistentes de que a lesão oxidativa é a maior causa de Envelhecimento e etiologia e fisiopatologia de diversas doenças degenerativo - crônicas.

( Ames, B.N. 1989 )

Enfermedades Degenerativas CrónicasEstrés Oxidativo

• Enfermedades del corazón y circulatorias– Cardiopatías coronarias (aterosclerosis coronaria)– Las condiciones hipertensas, claudicación intermitente

• Diabetes sacarina. • Accidentes cerebro vasculares. • Enfermedades pulmonares. • Cáncer.• Enfermedades óseas (osteoporosis) y reumáticas

(artritis rematoide, osteoartritis, entre otras). • Condiciones renales.• Enfermedades hepáticas (del hígado), entre otras.

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Stress Oxidativo

Radicais Livres e teoria do Radicais Livres e teoria do envelhecimentoenvelhecimento Denham Denham

Harman, Harman, M.D. ,Ph.D. (1954)M.D. ,Ph.D. (1954)

Envelhecimento ocorre Envelhecimento ocorre quando as quando as células são células são

permanentemente lesadas permanentemente lesadas por continuo ataquepor continuo ataque de de

particulas químicas particulas químicas conhecidas como Radicais conhecidas como Radicais

Livres.Livres.

La enzima superóxido dismutasa (SOD) cataliza la dismutación de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno. La SOD citoplasmática depende de Cu, Zinc y la SOD mitocondrial de Mn.

Catalasa esta enzima necesita de un Ion ferroso libre actúa cuando existe altos niveles de H2O2.

La Glutatión Peroxidasa es una enzima selenio dependiente como cofactor, tiene como principal función proteger al organismo del efecto degradante de los hidroperóxidos formados de forma endógena.L glutationa Cisteína Vit E, C, B2

En condiciones de aumento de RL, o disminución del sistema antioxidante en presencia de un metal pesado Fe++, Ca++, Pb, Cadmio entre otros, se forma el radical OH´

El sistema de las citocromo oxidasas (deshidrogenasas ligadas a NAD *B3 Valina leusina isoleusina*, Flavoproteinas, Q10 (tirocina, arginina), prot ferrosulfuradas, citocromos) es fundamental para el funcionamiento de la cadena respiratoria, estos están regulados por su propio ADN mitocondrial.

Este radical no tiene ningún sistema antioxidante endógeno. El antioxidante exógeno como la Vit C

FORMACIÓN FISIOLÓGICA DE RADICALES LIBRES

O2

2%

CATO´2 SOD H2O2 GP H2O+O2

Por aumento o´2 o H2O2 FE ++FENTO

N HABER

WEISS

= OH´Por molécula de glucosa 36

ATP vía aeróbica. Cadena transportadora de electrones 32 +2 glucolisis + 2 de krebs Grasas Ej. ac palmítico 130 ATP.

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A lesão oxidativa do DNA mitocondrial e a sua disfunção sugerem a hipótese de que são responsáveis pelo processo do

envelhecimento.

Richter e Colab. Richter e Colab. Oxidative damage to mitochondrial DNA and its relationship to aging. Oxidative damage to mitochondrial DNA and its relationship to aging.

Int J biochem Cell Biol 1995; 27: 647-653Int J biochem Cell Biol 1995; 27: 647-653

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Teoria do envelhecimento Mitocondrial

– São as mais importantes fontes endógenas de Radicais Livres– DNA Mitocondrial é mais sensível à oxidação.– Alteração do DNA mitocondrial e sua disfunção irreversível

contribuem para o processo de envelhecimento.

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Protetores Mitocondriais• Co-Q10• NADH• D-Ribose• Magnésio• Selênio• Vit E• Vit C

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Passos modificáveis no envelhecimentoOxidativas e não oxidativas

• 1. Modulação do Stress Oxidativo.

• 2. Prevenção da disfunção mitocondrial e sarcopenia.

• 3. Controle da Disglicemia e RI.

• 4. Metilação e Remetilação.

• 5. Combate a Inflamação crônica.

• 6. Melhorando a Resposta Imune.

• 7. Capacidade de detoxificação.

• 8. Resposta crônica ao Stress.

• 9. Restaurando o Desequilíbrio Hormonal.Olszewer & Jaldin

Xantino Oxidase / Xantino Desidrogenase

Xantino Oxidase / Xantino Desidrogenase

AMP

Adenosina

Inosina

Hipoxantina

AMP

Adenosina

Inosina

Hipoxantina

XD XOXD XOCa2+Ca2+

O2 O2-O2 O2-

ReperfusãoReperfusão

NAD/NADH

XD

NAD/NADH

XDXantinaXantina

NAD/NADH

XD

NAD/NADH

XDÁcido úricoÁcido úrico

carlos.jaldin@yahoo.com.br

Stress Oxidativo = Atividade doença

ArgininaNo Sintetasa

NO-

Fator de relajamentoendoterial.

+O´2

Peroxido Nitroso

Fator de constricciónVascular

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Síntese do ON

NO O

NH2

C

NH

(CH2)3

HC

COO

O

NH3+

N=O

NOS L.NMA

Ca++ + Calmodulina

NAD(P)H NAD(P)+

oxidação

L. Arginina

NH2

C

NH

(CH2)3

HC

COO–

L. citrulina

Óxido Nítrico

NH3+

T4HB

ATEROSCLEROSIS

18Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Monocyte LDL-CAdhesion molecule

Macrophage

Foam cell

OxidizedLDL-C

Plaque rupture

Smooth muscle cells

CRP

Placa inestable y tromboOxidacionInflamaciónDisfunsión endotelial

La progresión de la arteriosclerosis se inicia en la disfunción endotelial

19Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Monocyte LDL-CAdhesion molecule

Macrophage

Foam cell

OxidizedLDL-C

Plaque rupture

Smooth muscle cells

CRP

Inestabildad de la placa y tromboOxidaciónInflamaciónDisfunción

Endotelial

Aterosclerosis una enfermedad inflamatoria

20

PCR Predictor de enferrmedad Cardiovascular

Ridker PM. Circulation. 2001;103:1813-1818; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-1143.

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

6

7

8

9

8.7

7.2

6.0

6.05.1

4.2

3.0

2.2

1.7

2.5

3.54.2

2.9

2.1

1.4

5.0

3.5

2.5

1.7

1.2

1.0

1.4

2.0

2.9

4.2

Quintile of TC:HDL-C Quintile of hsCRP

Rela

tive

risk

Colesterol

HDL

LDL

VLDL

APO.A APO.B

LpA

Homocisteina

Fibrinogenio

PCR

APO-B LDL Ox

LpA Fator HerdadoIAM paciente jovem Atividade Plasminogeno

shLDL Ox ~

LDL

Homocisteina

Endotelio

Cérebro

Teratogenesis

Câncer

Metionina

Fibrinogenios

Coagulación

MonomerosFibrina

RL

Soluble

Insoluble

DOENÇAS REUMATICAS

CLINICA

ARTRITE INFLAMATÓRIA

ARTROSE DEGENERATIVA

ESPONDILITE MIXTA

COLAGENOPATIAS

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Ativação dos leucócitos e Explosão Respiratória:

• Liberação dos Metabólitos do Ácido araquidônico.

• Enzimas lisossômicas e surto oxidativo.

• Moléculas de aderência ou quimioatratores.

• Paralelamente, los neutrófilos secretan peroxidasas, destacándose la mielo peroxidasa (MPO) que va a catalizar otras reacciones:

H2O2 + Cl MPO --> OH- + HOCl (Acido hipoclórico)

H2O2 + Cl MPO H2O + CL- + +O12

(Hipoclorito)

HOCL + NHS H2O + NH2Cl

(Amonio) (monocloramina)

HOCl Y NH2CL Son potentes bactericidas

cardinorto@hotmail.com

Acido hipocloroso

Reação de fenton

Proteínas hidrosolúveis imunoreguladores(Neurotransmissores do sistema imunológico)

Citocina Comunica leucócitos Interleucina17 tipos de interleucina (IL-1a, IL-1b, etc...)Fator de necrose tumoral (TNFa)Fator de necrose tumoral (TNFb) Interferon ( IFNa )Gamma Interferon ( IFNg ) Anti-viralCitocina depende se é dominanteEstimulam a produçãode outras células T e B T (linfócito helper)( ligadas a antígeno ) (ajuda)

Citocinas e inflamaçãoCitocinas e inflamação

Th1Th2

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Resume Inflamação• Migração leucocitária.• Atividade das prostaglandinas e citocinas.• Liberação de mieloperoxidase.• Burst Respiratório• Aumento de radicais livres.• Lesão tecidual.• Círculo repetitivo.

Artrose-isquemia de reperfusao

Desgaste da cartilagempouca irrigacao

comprometimento articular

Xantino Oxidase / Xantino Desidrogenase

Xantino Oxidase / Xantino Desidrogenase

AMP

Adenosina

Inosina

Hipoxantina

AMP

Adenosina

Inosina

Hipoxantina

XD XOXD XOCa2+Ca2+

O2 O2-O2 O2-

ReperfusãoReperfusão

NAD/NADH

XD

NAD/NADH

XDXantinaXantina

NAD/NADH

XD

NAD/NADH

XDÁcido úricoÁcido úrico

DIABETES

Diabetes Tipo I

10-15%

Tipo II

85-90%

ExpressãoGenética

Resistência a Insulina

Hiperinsulinemia

AgesProduto Avanzandode GlicoproteinasaciónAvanzada

Reaccion deAmador

OjosNerviosRiñonVasos

RL

HemoglobinaGlicosilada

Sindrome Metabolico

Colesterol

HDL

Resistencia a Insulina

Hipertension

LDL

Insulina

Obesidad

Acido urico

• Peroxidación lipídica.1.- LH + OH- H2O + L- (radical alkil - lipídico o

radical lipidio carbono)

2.- L- + O2 LOO- (Peróxido lipídico)

3.- LOO- + LH LOOH (Hidroperóxido lipídico)

4.- L- + O2 L-OO y continúa el ciclo

En caso de que 2L- se encuentran, el ciclo se termina.

L- + L- + 2H+ LH - LH

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1. Iniciação 2. Propagação 3.Terminação.

Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais – Ohara Augusto – Edit. Oficina de Textos 2006

BR

AIN

AG

EIN

GB

RA

IN A

GE

ING

BR

AIN

AG

EIN

GB

RA

IN A

GE

ING

FATTY ACIDS LIPID PEROXIDATION

FREE IRON FENTON REACTION

HABER-WEISS

HIDROXIL RADICALS

ON THE PRODUCTION OF FREE RADICALS

OXIDATIVE STRESS

NEURONAL ACTIVITY INHIBITION

ATROPHY

DEGENERATIVE CHRONIC PROCESSES:DEMENTIAPARKINSONPOLINEUROPATHIESOTHERS

““INFRAVERMELHO LONGO E CAMPOS ELETROMAGNÉTICOS INFRAVERMELHO LONGO E CAMPOS ELETROMAGNÉTICOS APLICADOS EM MEDICINA”APLICADOS EM MEDICINA”

CÂNCERCÂNCER

DR. CARLOS JALDINCMP-SP

CÉLULA NORMAL

Lesão do DNA

Mutações nogenoma das

células somáticas

Causas de lesão do DNA:

• químicas• radiação

• vírus• micróbios

Reparação bemsucedido do DNA

Incapacidadede reparo do DNA

Causasherdadas em:• genes que

afetam o reparodo DNA

• genes que afetam o

crescimentoou a apoptose

celularRobbins

Ativação de oncogenes que

promovem ocrescimento

Alterações degenes que regulam aapoptose

Inativação dosgenes supressores

do câncer

Neoplasia maligna

Expressão de produtos gênicos alteradose perda de produtos gênicos reguladores

Expansão clonal

heterogeneidade

Mutações adicionais (progressão)

Robbins

RL RL

VITAMINA CVITAMINA C

POTENCIAL DE QUIMIOTERAPICOS CEREBRAISPOTENCIAL DE QUIMIOTERAPICOS CEREBRAIS AVIDA MÉDIA DA ADRIAMICINA E AVIDA MÉDIA DA ADRIAMICINA E CARDIOTOXICIDADECARDIOTOXICIDADE EFETIVIDADE DA MISONIDAZOLE QUE REDUZ O EFETIVIDADE DA MISONIDAZOLE QUE REDUZ O EFEITO LESIVO DA RADIOTERAPIAEFEITO LESIVO DA RADIOTERAPIA

IIIIII

TANNENBAUM. AM. S. CLIN. NUTR. 1991TANNENBAUM. AM. S. CLIN. NUTR. 1991 RINGS DORF. 1982RINGS DORF. 1982 NUTRIT. REVIEWS. 1987NUTRIT. REVIEWS. 1987

POTENCIALIZA TERAPEUTICA MÉDICAPOTENCIALIZA TERAPEUTICA MÉDICA

VITAMINA CVITAMINA C

TOXIDADE DA QUIMIO E RADIO SOBRE CÉLULAS TOXIDADE DA QUIMIO E RADIO SOBRE CÉLULAS CANCEROSASCANCEROSAS PROTEGE CÉLULAS NORMAISPROTEGE CÉLULAS NORMAIS DOSES DOSES TÓXICAS PARA NEOPLASIAS TÓXICAS PARA NEOPLASIAS

IVIV

JOSEPHY. NATURE. 1978JOSEPHY. NATURE. 1978

POTENCIALIZA TERAPEUTICA MÉDICAPOTENCIALIZA TERAPEUTICA MÉDICA

Pro-oxidantes

• peroxido de hidrogenio

• ozonio

Pro-oxidantes

• estimula atividade antioxidante endogena, como tratamento previo a quimio ou radio

• melhorando a defesa antioxidante das celulas sadias.

Peroxido de hidrogenio

• usar por via endovenosa

• ao 3%

• doses de 0.5 a 2 cc por infusao

Neumología La primera causa de la inflamación que aparece en la EPOC

es:a) El estrés oxidativo alterado.b) La llegada de linfocitos.c) La producción de anticuerpos frente al humo del tabaco.d) Los cambios en la secreción de moco.e) La disnea.Explicación: El estrés oxidativo actúa como estímulo pro-inflamatorio que genera la

migración de neutrófilos,la producción de citoquinas, la oxidación de los lípidos y la inactivación de las antiproteasas. En suma, se instaura una inflamación aguda que lentamente induce un círculo vicioso que conduce a la inflamación crónica con hipertrofia/hiperplasia de músculo liso, acúmulo de neutrófilos, macrófagos y linfocitos T (especialmente CD8+), fibrosis de la pared de las vías aéreas, y destrucción de tabiques alveolares (enfisema centrolobulillar).

Estrés oxidativo, implicaciones en la patogenia y tratamiento de la EPOC Dr. Luis Alberto Ruiz Iturriaga, Sección de Neumología . Hospital San Eloy. Barakaldo. Bizkaia PDF Mod II

Marcadores del estrés oxidativo y glicación

Marcadores del estrés oxidativoa. Peroxidación de lípidosb. TBARS (Thiobarbituric Acid Reacting Substances)c. Malonildaldehido Hidroperóxidosd. Peroxidación de Proteínase. AOPP (advanced oxidation protein products)f. Grupos carbonilog. Lesión del DNAh. 8-OH-2-deoxi Guanosina i. Todos los citados

Marcadores del estrés oxidativo y glicación

Marcadores de glicación• AGEs (Advanced Glycation Endproducts)• Hemoglobina Glicosilada• Fructosamina

Marcadores del estrés oxidativo y glicación

Explicación.-

Evaluación Funcional

• Traducción Trabajo del Grupo • Resumen Trabajo del Grupo • Mapa Conceptual (tema de mayor interés o

conocimiento) Grupo e individual • 3 preguntas Cuestionario Individual

– Pregunta. – Respuesta opción múltiple. – Interpretación. – Referencia bibliográfica.

Evaluación Modulo II

A presença de Indican na urina e marcador indireto de:

a. Candidiase intestinalb.Alteração da permeabilidade intestinalc. Hiperecrescimento bacteriano ou disbiosed.Peróxidos Lipídicose.Todas as alternativas são corretas

Evaluación Modulo II

As doenças degenerativas e crônicas têm maior incidência nos pacientes com:

a. Normocloridia ou pH normalb.Hipocloridria ou pH alcalinoc. Hipercloridria ou pH ácidod.A incidência e maior nos grupos A e Be.A incidência e maior nos grupos B e C

Evaluación Modulo II

As alterações morfológicas observadas na microscopia são características de:

a. Pacientes assintomáticos e saudáveis.b.Pacientes com câncer.c. Pacientes com colagenópatias.d.Pacientes com atividade de oxidação celular.e.Pacientes sem atividade de oxidação celular.

Evaluación Modulo II

• Ainda sobre o selênio, assinale a alternativa correta:

• A dose media oscila entre 10 e 200 nanogramas• A dose media oscila entre 10 e 200 microgramas• A dose media oscila entre 10 e 200 miligramas• A dose media oscila entre 10 e 200 gramas • Não existe dose tóxica

Evaluación Modulo II

As doenças degenerativas e crônicas têm maior incidência nos pacientes com:

a. Normocloridia ou pH normalb.Hipocloridria ou pH alcalinoc. Hipercloridria ou pH ácidod.A incidência e a mesma nos 3 grupose.A incidência e maior nos grupos A e B

Evaluación Modulo II Assinale Verdadeiro ( V ) ou Falso ( F ) • Ferro é catalizador do Fenton ( )• H2O2 é inibido pela SOD Zn Cu ( )• Catalasa inibe COOH- ( )• PGE II é atiinflamatório ( ) • Os RL são unicamente tóxicos ( )• Lipo-oxigenasa libera leucotrienos ( )• PGE III é pró-inflamatório ( )• Alfa tocoferil é uma molécula reativa ( )• Estatina bloqueia 3 HMGCoA redutase e CoQ10 ( )• Fibromialgia é associada a níveis altos de serotonina ( )

Evaluación Modulo II

7.- Associe a 2ª coluna com a primeira.a) Peroxido nitroso Argininab) Catecolaminas Vit Cc) Serotonina Ômega 3d) Relaxamento endotelial Triptofanoe) Óleo de Salmão Ácido Fólicof) Homocisteina Ômega 6g) Óxido Nítrico Magnésioh) Óleo de Primula Fenilalanina

Evaluación Modulo II

Associe a 2ª coluna com a primeira.a)MDA Nível Qualitativo de stress oxidativob)LDL oxidado Nível de cortisol e catecolaminasc)Ômega 3, Omega 6 Fibrinogêniod)HLB PCR ultrassensivele)IGF-1 Nível qualitativo de peróxidos lipidicosf)Disbiose PPARg)Fator risco cardiovascular Hidroxi-indicanh)CLA Apo Bi)HDL Somatomedina Cj)Stress Adrenal Apo A