enfermedad triple negativa: ¿hacia dónde vamos?

Enfermedad Triple Negativa: ¿hacia dónde vamos?

Ignasi Tusquets Trías de BesHospital del MarBarcelona

Cáncer de Mama Avanzado

TRIPLE NEGATIVO

TRIPLE NEGATIVO

C-erbB-2 (-)RP (-)RE (-)

TRIPLE NEGATIVO

TNBC = ER- PR- HER2-“considered positive if there are at least 1% positive tumor nuclei in the sample”ASCO/CAP guideline JCO 2010.

TRIPLE NEGATIVO

TRIPLE NEGATIVO

TRIPLE NEGATIVO

pCR TN vs no-TN

Rouzier, Clin Cancer Res 2005 Carey, SABC 2004

Keam, BMC Cancer 2007 Liedtke, JCO 2008

Huober, Breast Cancer Res Treat 2010

TRIPLE NEGATIVO

NEJM 363;20,2010

Claudin Low = Claudins- Cadherin- CD44+

5% de los cánceres de mama

PERFIL IHQ DE CMTN

C-erbB-2 (-)RP (-)RE (-)

PERFIL IHQ de Basal-Like

CK 5/6 (+)EGFR (+)

C-erbB-2 (-)RP (-)RE (-)

BLBC = ER- PR- HER2- EGFR+ CK5/6+

IHQ – FISH EGFRIHQ – FISH EGFR

BC: 16-36%TNBC: 50%Basal-like: 65-72%

Anti-EGFRAnti-EGFR

Ac Anti-EGFR

TBCRC 001 (n=102) US Oncology 225200 (n=78)

Cetuxi Carbo+Cetuxi Irino+Carbo Irino+Carbo+Cetuxi

ORR (%) 6 18 30 49

CB (%) 10 27

PFS (m) 2 4,7 5,1

Primary objective not met since ORR in patients treated with cetuximab plus cisplatin did not exceed 20% (p=0.5)

““BRCAness”BRCAness”

“BRCAness”

• Baja expresión BRCA• Metilación del promotor BRCA• Mutación BRCA

“BRCAness”

• Baja expresión BRCA• Metilación del promotor BRCA• Mutación BRCA

“BRCAness”

• Baja expresión BRCA• Metilación del promotor BRCA• Mutación BRCA

Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)

Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)

Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)

• Olaparib• Iniparib• Veliparib• AG014699• MK4827

Supervivencia celular

Célula normo-funcionante. Mecanismos de reparación

Supervivencia celular

BRCAness

Muerte celular

PARPi

Tutt A. Lancet 2010

Overall response rate

Karen Gelmon ASCO 2010

41

Phase II TNBC Study: Treatment Schema

21-DayCycle

* Patients randomized to gem/carbo alone could crossover to receive gem/carbo + BSI-201 at disease progression

RANDOMIZE

BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)

Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)

Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)

BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)

Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)

Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)

Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)

Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)

Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)

Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)

RESTAGINGPost-Cycle 2 & every 6-8 wks

Metastatic TNBCN = 120

BiPar Sciences Confidential O’Shaughnessy J. NEJM 2011

Median Progression-free Survival: 5.9 m vs 3.6 m

O’Shaughnessy J. NEJM 2011

Median Overall Survival: 12.3 m vs 7.7 m

O’Shaughnessy J. NEJM 2011

44

Phase III TNBC Study:

21-DayCycle

Primary Objective: OS and DFSStratification: 1st, 2nd, 3rd line

RANDOMIZE

BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)

Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)

Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)

BSI-201 (5.6 mg/kg, IV, d 1, 4, 8, 11)

Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)

Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)

Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)

Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)

Gemcitabine (1000 mg/m2, IV, d 1, 8)

Carboplatin (AUC 2, IV, d 1, 8)

RESTAGINGPost-Cycle 2 & every 6-8 wks

Metastatic TNBCN = 520

BiPar Sciences Confidential

Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC

Mechanism Agent Agents in comb Phase

PARP i Olaparib Paclitaxel II

PARP i Olaparib Carboplatin II

PARP i Veliparib TMZ II

F. Rojo. In press.

F. Rojo. In press.

mRNA expression

Goçalves A. Breast Cancer Res Treat 2010.

F. Rojo. In press.

AntiangiogenicosAntiangiogenicos

Meta-analysis of patients with TNBC from three randomized trials of first-line bevacizumab and

chemotherapy treatment for MBC (SABCS 2010)

Trial Chemotherapy

partner

No. of patients with TNBC (%)Hazard ratio

for PFS

Median PFS, months

Bev + chemotherapy

Chemotherapy alone

Bev + chemotherapy

Chemotherapy alone

E2100Weekly

paclitaxel122 (33) 110 (31) 0.49 10.6 5.3

AVADO3-weekly docetaxel

58 (23)b 52 (22) 0.68 8.1 6.1

RIBBON-1 (taxane/ anthracycline)a

Docetaxel/ nab-paclitaxel monotherapy

or anthracycline-

based combination

therapy

96 (23) 46 (22) 0.78 6.5 6.2

RIBBON-1 (capecitabine)a

Capecitabine87 (21) 50 (24) 0.72 6.1 4.2

aRandomized 2:1. b59 patients (24%) in earlier analyses of AVADO; one patient excluded after further review.

1. O’Shaughnessy J, et al. Cancer Res 2009;69(Suppl. 8)512s (Abstr. 207); 2. Glaspy J, et al. Eur J Cancer Suppl 2010;8:202(Abstr, 489)

Kaplan–Meier of PFS (TNBC subgroup)

Treatment

Median (months)(95% CI)

Bevacizumab + chemotherapy (n=353)

8.1 (6.5–8.5)

Chemotherapy alone(n=258)

5.4 (4.3–6.1)

Unstratified hazard ratio = 0.649 (95% CI 0.538–0.783)

p<0.0001

Stratified hazard ratio = 0.680

(95% CI 0.555–0.834)p=0.0002

No. at risk:Bevacizumab + chemo 353 317 263 191 141 93 59 37 27 18 9 4 1 1 0Chemo alone 258 206 142 88 60 36 24 15 9 6 4 2 0 0 0

No. at risk:Bevacizumab + chemo 353 317 263 191 141 93 59 37 27 18 9 4 1 1 0Chemo alone 258 206 142 88 60 36 24 15 9 6 4 2 0 0 0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 280 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Time (months)Time (months)

Est

imat

ed p

rob

abil

ity

Est

imat

ed p

rob

abil

ity

Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC

Mechanism Agent Phase

AR antagonist Bicalutamide II

Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC

Mechanism Agent Phase

AR antagonist Bicalutamide II

Multikinase i Sunitinib II

Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC

Mechanism Agent Phase

AR antagonist Bicalutamide II

Multikinase i Sunitinib II

Src/Abl kinase i Dasatinib II

Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC

Mechanism Agent Phase

AR antagonist Bicalutamide II

Multikinase i Sunitinib II

Src/Abl kinase i Dasatinib II

mTOR i Everolimus II

Ongoing clinical trials of targeted agents in metastatic TNBC

Mechanism Agent Phase

AR antagonist Bicalutamide II

Multikinase i Sunitinib II

Src/Abl kinase i Dasatinib II

mTOR i Everolimus II

EGFR Kinase i Erlotinib II

Resumen TNBC• Grupo heterogéneo de tumores que requiere una subclasificación más

allá de los RH y HER2.

• BLBC (+/-BRCAness) y CLBC son dos entidades específicas ya definidas.

• QT sigue siendo un instrumento terapéutico útil.

• Tenemos datos clínicos de menos de una decena de dianas potenciales.

• Aún no disponemos de ningún agente dirigido a diana que sea claramente eficaz como agente único.

• En estudio nuevas dianas potenciales.

ALBERT BARGUÉS

… que siempre podamos aprovechar el viento que sopla para ir hacia donde queremos

Back - up

QT neoadyuvante DDP 75 mg/m2 x 4 ciclos

Autor Nº pacientes Caracteristicas Estadios %pCR

Silver 28 TNBC2 casos mut BRCA1

II-III 22

Byrski 10 TNBC100% mut BRCA1

II-III 90

Estructura de las proteínas PARP-1 y PARP-2

Dedos de zinc

Dominio de unión al ADN

Dominiocatalítico

Dominiocatalítico

Dominio de

auto-modificación

Dominioactivo

“Firma PARP”

Dominioactivo

“Firma PARP”

Señal delocalización

nuclear

Señal delocalización

nuclear

PARP-1

PARP-2

Dominio de unión al ADN

PARP-1 cataliza la polimerización de unidades de ADP-ribosa

Proteína Aceptadora Proteína Poli(ADP)-ribosa

NAD+ Nicotinamida

PARP-1

Letalidad sintética de los inhibidores de PARP

CÉLULA NORMAL

Daño oxidativo ADN

Rotura de cadena simple ADN

Reparación por PARP Roturas de doble cadena

Replicación

Recombinación homóloga

Inhibidoresde PARP

Supervivenciacelular

CÉLULA TUMORAL

Daño oxidativo ADN

Rotura de cadena simple ADN

Reparación por PARP Roturas de doble cadena

Replicación

Recombinación homólogaDeficiente (BRCA)

Inhibidoresde PARP

Muertecelular

Comparación de los dos estudios fase II con inhibidores de PARP presentados en ASCO 2009

O’Shaughnessy et al. Tutt et al.

N 116 54

Características CMM TN, de 0-2 líneas previas de quimioterapia, no tratamiento previo con sales de platino, 30% de las pacientes tenían metástasis cerebrales

CMM con mutación BRCA1-2, como mínimo una línea previa de quimioterapia para enfermedad avanzada (20-30% habían recibido sales de platino)

Objetivo primario Beneficio clínico Tasa de respuestas objetivas

Diseño Carbo-GMZ Carbo-GMZ + BSI-201

Olaparib 400mg/12h

Olaparib 100mg/12h

Tasa respuestas

Beneficio clínico

16%

21%

48%

62%

41%

NR

44%

NR

SLP 3.3 meses 6.9 meses 5.7 meses 3.8 meses

SG 5.7 meses 9.2 meses NR NR

CMM: cáncer de mama metastásico, TN: triple negativo; Carbo: carboplatino; GMZ: gemcitabina; NR: no reportado; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global

• Título: Ensayo clínico randomizado fase II de Docetaxel-Carboplatino en combinación con Iniparib, y Docetaxel-Carboplatino como tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano y Triple Negativo.

Código del protocolo: GEICAM /2010-02

OBJETIVO PRIMARIO: Tasa de RCp

CM, TN, operable o localmente avanzadoEst.I-IIIB

Docetaxel-Carboplatino x 6

Docetaxel-Carboplatino-Iniparib x 6

CMTN

Carey, Nat Rev Clin Oncol 2010

UNIDAD DUCTO - LOBULILLAR MAMARIAUNIDAD DUCTO - LOBULILLAR MAMARIA

CÉLULA BASAL (Progenitora)

CÉLULA MIOEPITELIAL

CÉLULA EPITELIAL (Luminal)

INMUNOHISTOQUÍMICA

CD10

Q 8,18Q 5

Unidad ducto-lobulillarUnidad ducto-lobulillar Célula Basal Q 5 / 14

Línea glandularLínea mioepitelial Línea glandular Luminal

Q 8-18Q 5-14

CD10p63AC ML

UNIDAD DUCTO - LOBULILLAR UNIDAD DUCTO - LOBULILLAR

Célula Basal

Línea mioepitelial

Cel. mioepitelial intermedia

Cel. glandular intermedia

Cel. mioepitelial Cel. glandular

Cel. Glandular lactante

Q 5 / 14

P 63

Ac. ML, CD10, Calponina

Q 8 /1 8

Q 5 / 14

P 63Q 8 /1 8

Línea glandular

Cortesía Dr JM. Corominas, F. Rojo

BLBC = ER- PR- HER2- EGFR+ CK5/6+

50 – 75% de todos los TNBC

Dianas PotencialesDianas Potenciales

Berrada, Ann Oncol 2010

EGFRIGF1Rc-KIT

VEGF

Rc andrógenos

F. Rojo. In press.

(Cancer J 2010;16: 62–65)

BLBC = ER- PR- HER2- EGFR+ CK5/6+

Resumen• Grupo heterogéneo de tumores.

• Caracterización genética instrumento básico para la búsqueda de potenciales dianas.

• Información preclínica disponible sobre eficacia potencial de nuevas moléculas.

• Inhibidores PARP efectivos en enfermedad metastásica.

• Platino útil en neoadyuvancia en casos con mutación BRCA.

• Terapia anti-EGFR no determinante.

• VEGFR2 como variable pronóstica.

• AR?

Receptor de Receptor de AndrógenoAndrógeno

Clin Cancer Res 2009;15(7) April 1, 2009

Concepto de Letalidad Sintética

Vía 1: Reparación de escisión de bases

Competente Deficiente

Vía 2: Reparación de la recombinación homóloga

Competente Viable Viable

Deficiente Viable NO VIABLE

Concepto BRCAness

Muerte celular

LETALIDAD SINTÉTICA

Overall response rate

Karen Gelmon ASCO 2010

Meta-analysis of patients with triple-negative breast cancer from three randomized trials of first-line bevacizumab and

chemotherapy treatment for metastatic breast cancer

J O’Shaughnessy1, G Romieu2, V Diéras3, M Byrtek4, A-A Duenne5, DW Miles6

1Baylor-Sammons Cancer Center, Texas Oncology, US Oncology, Dallas, TX, USA; 2Centre Régional de Lutte contre le Cancer, Val d’Aurelle,

Montpellier, France; 3Institut Curie, Paris, France; 4Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA; 5F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel,

Switzerland; 6Mount Vernon Cancer Centre, London, UK

Poster P6-12-03, San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8–12, 2010, San Antonio, TX, USA