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Emoglobina
L’emoglobina è una proteina coniugata ad un gruppo prostetico (l’eme)
essenziale alla funzione di trasporto e cessione di O2 e CO2 degli eritrociti.
L’emoglobina è formata da:
4 Catene globiniche (a,b,g,d.e,z)
1 anello tetrapirrolico associato a ciascuna di esse
1 atomo di ferro per ciascun anello tetrapirrolico (coinvolto nel
trasporto dell’ossigeno)
Esistono diversi tipi di emoglobina che differiscono nel tipo di catene
globiniche:
Emoglobina dell’adulto (HbA [a2b2] e HbA2 [a2d2])
Emoglobina fetale (HbF [a2g2])
Emoglobina embrionale(HbE [z2e2])
Anemia
E’ una condizione di riduzione della concentrazione di Hb o di Hct.
Hb < 13.5 gr/dL (M)
Hb < 12.5 gr/dL (F)
Si riconoscono numerose forme di anemia e differente eziopatogenesi, tutte
caratterizzate da
Riduzione del numero dei globuli rossi
associata o meno a
Riduzione del contenuto di Hb
Segno clinico prevalente è:
L’ipossia (da ridotto apporto di O2)
Meccanismi compensatori attuati dall’organismo sono:
Aumento della portata circolatoria
Aumento della frequenza respiratoria
Classificazione delle anemie
La classificazione si basa sull’MCV (classificazione morfologica) e
sull’eziopatogenesi (es. emolitica, da carenza di Fe, ecc.).
In base alla morfologia si distinguono:
1. Anemie microcitiche - La più comune anemia microcitica è quella
da carenza di Fe.
2. Anemie normocitiche – La perdita di sangue è globalmente la
causa più comune.
3. Anemie macrocitiche - La più comune anemia macrocitica è
secondaria ad un deficit di ac. Folico e vitamina B12.
Anemia post-emorragica
Si instaura a seguito di un importante perdita di sangue
dipendente da:
Rottura di vasi arteriosi di medio/grosso calibro
Patologia del sistema dell’emostasi
Nelle forme acute la perdita di sangue avviene rapidamente,
mentre nelle forme croniche la perdita di sangue e modesta
ma perdura per un lungo periodo di tempo creando la
condizione di anemia
Frequente è il riscontro di sideropenia
Anemia da carenza di Ferro (1)
Il Fe è un oligo elemento essenziale, ma il suo accumulo può causare danni a diversi
organi (es. emocromatosi).
Il controllo delle quantità di Fe consiste nel limitarne l’assorbimento
La dieta fornisce in media 6 mg di Fe per 1000 calorie
Normalmente l’assorbimento è del 10% (circa
1mg/die) e si realizza a livello del duodeno.
Questa percentuale è aumentata in gravidanza,
nell’allattamento e in condizione di anemia.
Il Fe è assorbibile solo in forma ferrosa (Fe++) e viene
ridotto dalla Fe-riduttasi a livello dell’ epitelio
intestinale
Viene internalizzato tramite un trasportatore di metalli
bivalenti (DMT-1)
Il Fe-eme è trasportato tramite HCP-1
Il Fe presente nelle cellule intestinali è in parte legato
alla ferritina ed in parte esportato attraverso il polo
basale dalla ferroportina.
Anemia da carenza di Ferro (2)
Un importante meccanismo di regolazione della quantità di Fe immesso in
circolo coinvolge la regolazione della ferroportina presente in membrana.
Hepcidin è una piccola proteina (25 aa) prodotta dal fegato che si lega alla
ferroportina determinando la sua degradazione.
Anemia da carenza di Ferro (3)
La maggior parte del Fe è legato all’Hb, il rimanente alla mioglobina, in enzimi
contenenti il gruppo eme o negli epatociti come ferritina.
Il Fe viene eliminato dall’organismo solo tramite la perdita di cellule contenenti Fe.
Le anemie da carenza di Fe si instaurano quando perdita e utilizzazione del Fe
superano la velocità di assimilazione.
L’anemia sideropenica evolve nelle seguenti fasi:
1. Progressiva deplezione delle riserve di Fe
2. Successiva fase di eritropoiesi in carenza di Fe (la sintesi di Hb si mantiene fino
a che la sideremia non scende al di sotto dei 50 mg/dL e la saturazione della
transferrina al <20%)
3. Fase anemica con riduzione dell’ematocrito e dell’Hb, microcitosi e ipocromia.
Anemie macrocitiche (megaloblastiche)
Si caratterizzano per la maturazione di eritrociti con volume corpuscolare aumentato.
La causa principale è un difetto nella sintesi del DNA che altera il processo maturativo
degli eritrociti portando alla formazione di eritrociti di dimensioni superiori alla norma
(megalociti).
Sono causate da:
Carenza di Vitamina B12
Carenza di acido Folico
Uso di farmaci che interfersicono con la sintesi del DNA
Si riconoscono:
Rare forme ereditarie (deficit di enzimi coinvolti nella biosintesi delle basi azotate)
Forme acquisite (principalmente da carenza di vitamina B12/ac. folico)
• Ridotta assunzione alimentare
• Alterato assorbimento intestinale
• Alterazioni nel trasporto ematico della vitamina (transcobalamina)
• Riduzione dei depositi per aumento del fabbisogno (tumori, gravidanza)
Anemia da carenza di vitamina B12/ac.
folico
La carenza di vitamina B12 e di ac. Folico determinano la stessa alterazione
ematologica in quanto agiscono sulla stessa via metabolica necessaria alla
sintesi di purine e pirimidine.
L’uomo non può sintetizzare la vitamina B12 e la fonte è rappresentata dai cibi di
origine animale (fabbisogno giornaliero 5-30 mg/die)
Il fegato contiene riserve di cobalamina sufficienti per 3-4 anni di carenza
vitaminica.
L’apporto dietetico è sempre sufficiente tranne che nei vegetariani stretti (vegani)
e la carenza è sempre dipendente da un difetto di assorbimento (anemia
perniciosa su base autoimmune).
L’ac. Folico è ampiamente disponibile nella dieta con un fabbisogno di 50 mg/die,
fabbisogno fortemente aumentato in gravidanza ed in periodi di accresciute
esigenze metaboliche.
Il ridotto apporto si osserva negli alcolisti, negli anziani, in presenza di dieta
squilibrata.
In epoca gestazionale la carenza di ac. Folico si associa ad un aumento di deficit
di fusione del tubo neurale.
Anemie da difetti genetici nella
sintesi dell’emoglobina
Le anemie da alterazioni molecolari ereditarie dell’emoglobina sidistinguono in:
Emoglobinopatie (alterazione della struttura primaria dell’Hb)
Talassemie (riduzione o assenza di sintesi di una o più cateneglobiniche)
EMOGLOBINOPATIE
Sono state ad oggi identificate numerose varianti (>400) in funzione
della variazione aminoacidica presente nella catena globinica (a/b).
Le modalità di trasmissione sono tipicamente recessive.
Anemia falciforme
L’anemia falciforme è una delle forme più note in cui la mutazione è la
sostituzione Glu->Val nella b-globina.
Gli eritrociti tendono ad assumere una caratteristica forma a falce in quanto
l’Hb tende a formare aggregati.
Le molecole di Hb in condizioni di de-ossigenazione polimerizzano e
precipitano nell’eritrocita, deformandolo a forma di falce
Sintomi clinici legati a:
Anemia emolitica cronica
Asplenia (infarti splenici)
Fenomeni vaso-occlusivi piccoli e grossi vasi (crisi dolorose, danno
d’organo). Causa più importante di morbidità e mortalità.
La condizione di eterozigosi protegge dalla malaria.
Talassemie
Sono caratterizzate da mancata o ridotta sintesi di catene globiniche. Le formepiù comuni vedono coinvolte le catene a e b.
Talassemia a
Il cromosoma 16 ha due copie dei geni per la globina a. Per l’assetto diploidedel nostro genoma esistono quindi 4 copie del gene funzionalmente attive.
a° (assenza di sintesi di una o più catene a)
a+ (ridotta di sintesi di una o più catene a)
Gli omozigoti a°a° muoiono durante lo sviluppo intrauterino o alla nascita (HbBart 4 globine g).
Talassemia b
b° (assenza di sintesi di catene b)
b+ (ridotta di sintesi catene b)
Gli omozigoti b°b° o b+b+ producono un’emoglobina priva o con poche catene b.Alla nascita continuano a produre HbF (a2g2) e presentano un’anemia moltograve con presenza di eritrociti irregolari a cui si sommano nel tempo numerosecomplicanze. Il ricorso a ripetute trasfusioni attenua il normale decorso dellamalattia.
Geni delle globine
MECCANISMI MOLECOLARI CHE
PRODUCONO LE TALASSEMIE
1. Delezione genica (per
lo più a Talassemia)
2. Mutazione della
regione “promoter”
3. Anomalie dello splicing
4. Mutazione del segnale
di poliadenilazione
5. Interruzione prematura
(Mutazione non senso
e frameshift)
6. Emoglobine instabili
1 12
3 3 4
5
6
Talassemia a
Sono state descritte moltissime mutazioni che, a diversi livelli possono
interferire con la sintesi delle catene b.
Le mutazioni possono produrre carenza (b0) o diminuzione (b+) delle catene b.
Il meccanismo patogenetico dell’anemia e dovuto alla riduzione dell’HbA ed allo
squilibrio tra catene a e b.
La riduzione di catene b, porta a una sintesi compensatoria di catene d e g con
aumento di HbF e HbA2.
Talassemia “minor” è un tratto talassemico asintomatico con microcitosi e
modesta anemia (eterozigosi b+)
Talassemia “major” (m. di Cooley) è la forma più grave (omozigoti o doppi
eterozigoti per difetti b0)
I segni compaiono dopo i 6 mesi (switch catene g) con anemia grave ritardo
di crescita e dello sviluppo ed alterazioni a carico di più organi.
Talassemia intermedia (eterozigoti b0, omoziogoti b+) in cui la sintesi di catene
b non è particolarmente compromessa.
Anemia di grado moderato che non necessita di trasfusioni.
Talassemia b
Leucocitosi e leucopenie
Sono alterazioni del numero dei globuli bianchi
Leucocitosi (aumento)
Leucopenia (riduzione)
Possono interessare una qualsiasi delle popolazioni cellulari
della serie bianca e possono essere distinte in:
Assolute (se riferite al numero totale dei leucociti)
Relative (numero totale invariato ma varia la formula
leucocitaria).
Leucemie (1)
Le leucemie sono neoplasie che interessano le cellule emopoietiche. Le due
principali varianti sono quella mieloide e linfoide.
Si caratterizzano per:
Blocco del processo maturativo
Proliferazione intramidollare dl clone di cellule neoplastiche
Frequente passaggio di cellule tumorali nel sangue
Per le leucemie si distinguono:
Forme acute
• Sono caratterizzate da un inizio improvviso, presenza di blasti (cellule
immature) nel sangue periferico e nel midollo (> 30%).
Forme croniche
• Inizio insidioso, presenza di cellule mature nel sangue periferico, minore
concentrazione di blasti nel midollo ed evoluzione lenta.
Il processo leucemico origina dalla trasformazione maligna di una singola cellula
mieloide o linfoide, seguita da espansione del clone trasformato.
Leucemie (2)
L’incidenza delle diverse forme di leucemia varia con
l’età:
Forme acute – nel bambino e nel giovane
Forme croniche – nell’ adulto e nell’anziano.
Come nella patogenesi di ogni tumore, è implicata
l’attivazione di oncogeni (p53, N-ras, C-fos).
Nelle leucemie si verificano numerose anomalie
cromosomiche, alcune delle quali con significato
patogenetico:
Crom. Phi (t9:22) – formazione di un gene
chimerico (fusione bcr-abl)
• E’ presente nel 100% delle leucemie mieloidi
croniche (LMC) e nel 25% delle leucemie
linfoblastiche acute (LLA)
Espressione di una proteina di fusione p210bcr/abl
(tirosin chinasi costitutivamente attiva).
Linfomi
La trasformazione neoplastica di cellule linfoidi con coinvolgimento principale dei
linfonodi viene definita linfoma.
La principale suddivisione dei linfomi e tra :
Linfoma di Hodgkin (MH) – 40% dei linfomi maligni
• Leggermente più comune nell’uomo rispetto alla donna
• Correlazione tra MH e positività per infezione da virus Epstein-Barr (EBV)
• Colpisce più frequentemente soggetti giovani.
Linfomi non Hodgkin (LNH) – 60% dei linfomi maligni
• Sono tumori primari del tessuto linfoide che si oroginano frequentemente dailinfonodi.
• Linfoadenopatia persistente non dolorosa è presente nei 2/3 dei pazienti(deve essere distinta da altre situazioni benigne).
• Classificazione complessa con 4 classi principali:
1. A Linfociti B immaturi (precursori)
2. A Linfociti B maturi (periferici)
3. A Linfociti T immaturi (precursori)
4. A Linfociti T maturi (periferici) o a linfociti NK
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