determinar la importancia biológica del sistema mayor de ...un ácido aspártico en la posición 57...

Maira Cabrera, PhD LSHTM

Determinar la Importancia Biológica del

Sistema Mayor de Histocompatibilidad en el

desarrollo de la Respuesta Inmune

Adaptativa

Un ratón de un genotipo dado recibe un injerto de

piel de un ratón de diferente genotipo.

Piel del injerto

normal

La respuesta

inmune contra Ag

del MHC destruye

el tejido injertado.

A excepción de los gemelos idénticos (monocigóticos), todos

tenemos diferentes combinaciones de genes de

histocompatibidad y sus productos

ADN & EL Producto de los Genes

Conceptos Básicos

Núcleo con pares de

cromosomas (Materno y

Paterno)

Organismo

Diploide

Heterocigoto

GENES ALELOS: Dos formas Alternativas

del mismo gen que ocupa una posición

idéntica (LOCUS) en el cromosoma homologo

y controlan los mismos caracteres.

AÑO AUTORES DESCUBRIMIENTO

1939

Peter Gorer y col.

Bases genéticas del rechazo de

trasplantes en ratones y la

identificación de anti-sueros

específicos contra el MHC

1940s

George Snell y col.

Reconoce la existencia del MHC y

le da nombre. Generó cepas

singénicas de ratones, permitiendo

la manipulación genética del MHC

del ratón: H2.

1950s

Jean Dausset y col.

Identificación de los antígenos

leucocitario humano (HLA)

1969

Baruj Benacerraf y col.

Establece que los genes del MHC

controlan la habilidad de un sujeto

a responder frente a un Ag en

particular

12 KD

44 KD

34 KD 29 KD

HLA clase I y II con péptidos unidos (rojo)

HLA-A2

Residuos 309-317

de la transcriptasa

reversa del VIH

(péptido de 8 aa)

HLA-DR1

Residuos 306-318 de la hemaglutinina del virus de influenza (péptido de 12 aa).

†En el cerebro, casi todos los tipos de células son negativos para MHC de clase II, pero en la microglia, que se relaciona con macrófagos,

las células son MHC de tipo II positivas.

*En los seres humanos, las células T activadas expresan moléculas

del MHC de clase II, mientras que en los ratones la expresión del MHC de clase II en todas las

células T es negativa.

Poligénico: El MHC contiene múltiples genes independientes de clase I & de clase II.

Polimórfico: Existen múltiples variantes de cada gen dentro de una población dada.

Clasificación de las Moléculas

del MHC/HLA

Clase I A, B, C E,F,G,H, MIC-A,

MIC-B, Hef

Clase II DR, DQ, DP DM, DO

Clase III HSP, LT-α, C4, C2, B, TNF, 21-

Hidrolasa

Clásicas No Clásicas

El MHC es altamente Polimórfico, para cada locus se han

descrito numerosos alelos en la población humana.

La expresión de los alelos

de MHC es CODOMINANTE

La mayoría de los humanos son

heterocigotos en el HLA

Cromosoma 6

Haplotipo Paterno: A32, Cw3,B65,DR11,DQ1,DP6

Haplotipo Materno: A2, Cw2,B27,DR1,DQ5,DP4

Por su estrecha proximidad la combinación de alelos de

cada uno de los locus de un solo cromosoma se hereda

en bloque como una unidad. Esta unidad es el HAPLOTIPO.

Cada padre contribuye con uno de sus dos

haplotipos.

La Recombinación dentro de un determinado

haplotipo es poco frecuente (≈1%)

Evento mediante el cual genes muy cercanos en un mismo cromosoma tienden a permanecer asociados. En consecuencia la frecuencia de encontrar ambos genes juntos en mas alto de lo esperado

EJEMPLO:

En la población Caucásica de U.S.A las frecuencias de los alelos HLA B8 = 0,09; HLA DR3 = 0,12

La frecuencia esperada del haplotipo HLA B8-DR3 es de: 0,09 x 0,12 = 0,0018

Sin embargo la frecuencia de este haplotipo en esta población es de 0,740 (casi 7 veces mas de lo esperado).

Funciones de las moléculas del MHC

Clase I

Clase II

Ambos

Discriminación entre lo

propio y lo no propio Maduración de

Linfocitos T HLA y enfermedad

• Presentación de antígenos endógenos a los Linfocitos T CD8+

• Interactúa con las células NK para prevenir lisis de células normales

• Presentación de antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+

• Activación de inmunidad celular y de anticuerpos contra patógenos

1- Trasplantes

2-Transfusión de plaquetas.

3- Estudios antropológicos:

• Grupos Étnicos HLA

• Japoneses HLA-BW54

• Chinos HLA-BW46

• Caucásicos HLA-A1

4- Estudios de HLA y Enfermedad

A*0101

DQB1*0501 DPA1*0202

B*2709

Frecuencia de algunos genes de HLA a nivel Mundial

* Linfocitotoxicidad dependiente de complemento.

* Polimorfismo de longitud del fragmento de restricción (RFLP)

* Sondas de oligonucleótidos (PCR-SSOP).

* Reacción en cadena de la polimerasa (PCR-SSP).

HLA-A*0201

Locus (Sufijos A,B,C)

Número de Alelo

Subtipos HLA-DRB *2710

Locus Subregión (R,P,Q)

Cadena Número de Alelo

Subtipos

La cadena se indica la cadena solo para clase II.

Si una especificidad no ha sido suficientemente definida, se añade la letra W (del inglés Workshop) a la designación. Ejemplo: HLA-Cw*0101

Estudio de familias

Estudio de casos/controles

Coeficiente que indica la probabilidad de desarrollar una enfermedad en

individuos que poseen un alelo HLA de interés respecto a los sujetos que no lo

tienen.

Oportunidad relativa «Odds ratio» OR

*

*

Dermatitis Herpetiforme

DR3 OR=56,4

Pénfigo vulgar

DR4 OR=14,4

Psoriasis

Cw6 OR=13,3-7

Lupus

DR3 OR=5,8

Enfermedad Susceptibilidad Protección

Espondilitis

Anquilosante

B*2701

B*2704

B*2705

B*2706

B*2709

Enfermedad de

Graves

C*07

B*08

C*16

C*04

B*44

Esclerosis

Múltiple

C*05

C*15

C*01

Diabetes tipo I B*39

B*18

B*24

A*01

A*11

A*31

Enfermedad Susceptibilidad Protección

Tiroiditis Hashimoto DR4

DR3

DR7

Enfermedad de Graves DR3

DRβ1*08

DR7

Esclerosis Múltiple DR15 DR14

Diabetes tipo I DR3

DR4

DR15

DR14

Lupus eritematoso

sistémico

DR3

DR8

DR15

--

Artritis Reumatoide

Epítope compartido

DRβ1*0101

DRβ1*0102

DRβ1*0401

DRβ1*0404

DRβ1*0408

DRβ1*1001

DRβ1*1402

DRβ1*0103

DRβ1*07

DRβ1*1201

DRβ1*1301

DRβ1*1501

Enfermedad Población Alelos

Tuberculosis Mexicanos

Rusos

DR3 DR2

DR3

Lepra Venezolanos DQw1

Esquistosomiasis Egipcios A1 B5 B8

Malaria

Africanos (Este)

Africanos (Oeste)

DRβ1*0101

DRβ1*1302

Resistencia

Leishmaniasis

Brasileños (LCM)

Venezolanos LCM,

LCL

Venezolanos LCM

DR2 DR3

DR2 DR11

TNFα2.2 TNFβ2.2

Cambios de un aminoácido en la

secuencia proteica del MHC de

clase II se correlaciona con

Susceptibilidad y Resistencia en la

Diabetes Tipo 1

La secuencia del HLA-DQb1 contiene

un ácido aspártico en la posición 57

(Asp57) en la mayoría de la población

caucásica. Muchos pacientes con

IDDM tienen en esa posición: valina,

serina o alanina.

El Asp57 (en rojo) en la estructura de la

cadena beta del HLA-DQ forma un

puente de sal (en verde) con un residuo

de Arginina en la cadena alfa (en

rosado) adyacente. Esto estabiliza la

molécula.

03-0302 0401

03-0302

03-0302

03-0302

03-0301

0405

0404

0403

0401

TRENDS in Immunology 22(9):467, 2001