deficiencia hormona de crecimiento. deficit de gh frecuencia 1:3000-4000 frecuencia 1:3000-4000

DEFICIENCIA

HORMONA DE CRECIMIENTO

DEFICIT DE GH

FRECUENCIA1:3000-4000

FRECUENCIA1:3000-4000

DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO

IDIOPÁTICA

GENÉTICA

ORGÁNICA

HIPOTALÁMICA

HIPOFISARIA

COMPLETA

PARCIAL

AISLADA

MULTIPLE

DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE GH

Idiopático~ 70%

Causas orgánicas~ 20%

Genético~ 10%

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE GH CONGENITAS

Genéticas

Asociada con defectos estructurales del cerebro Agenesia del cuerpo calloso Displasia septo-óptica Holoprosencefalia Encefalocele

Asociada con defectos de la línea media Fisura palatina, labio leporino Incisivo central único

GENES IMPLICADOS EN LA DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO

GEN FENOTIPO HERENCIA

HESX1 Variable: displasia septo-óptica, hipoplasia hipófisis anterior, diabetes insípida

Dominante o recesiva. Penetrancia variable

SOX3 DAGH con retraso mental Ligado a X

LHX3 Déficit de GH, TSH y gonadotropinas con hipoplasia hipofisaria. Columna cervical rígida con restricción de la rotación

Recesiva

LHX4 Déficit de GH, TSH y cortisol. Anomalías del cerebelo

Dominante

PROP1 Déficit muy variable de GH, TSH, PRL y gonadotropinas. Puede haber deficiencia de ACTH

Recesiva

POU1F1 Déficits variables de GH, TSH y PRL. La hipófisis puede ser normal o hipoplásica

Dominante/Recesivo

GHRHR Deficiencia de GH tipo 1B. Hipófisis hipoplásica

Recesiva

GH1 Deficiencia de GH Recesiva (tipo 1A, 1B). Dominante (tipo II)

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE GH CONGENITAS

Genéticas

Asociada con defectos estructurales del cerebro Agenesia del cuerpo calloso Displasia septo-óptica Holoprosencefalia Encefalocele

Asociada con defectos de la línea media Fisura palatina, labio leporino Incisivo central único

SINDROME DE MORSIER

AUSENCIA DEL SEPTUM PELLUCIDUM (2)HIPOPLASIA DEL NERVIO OPTICOALTERACION FUNCION HIPOFISARIA

CLINICA: DISPLASIA SEPTO-OPTICANISTAGMUS, RETR. MENTAL, CONVULSIONES

DÉFICIT DE GH Y ALTERACIONESDE LA LÍNEA MEDIA

Labio leporino y fisura palatina.

Desarrollo nasal anormal.

Aplasia cutánea medio-frontal.

Síndrome del incisivo superior central único.

Ausencia de incisivos en la arcada dentaria inferior.

Displasia septo-óptica.

Displasia del iris y dientes (Síndrome de Rieger).

Coloboma coroideo.

Labio leporino y Déficit de GHEdad: 23 mesesTalla: 81,1 cm

Diafragma incompleto

Hipófisisanterior

comprimida

SILLA TURCA VACÍA

Divertículo

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE GH ADQUIRIDAS

TRAUMA Trauma perinatal Trauma posnatal

INFECCIOSAS Meningitis o encefalitis

TUMORES DEL SNC Craneofaringioma Germinoma hipofisario Adenoma hipofisario Glioma óptico

HISTIOCITOSIS IRRADIACION CRANEAL POSTQUIMIOTERAPIA DEPRIVACION PSICOSOCIAL HIPOTIROIDISMO

TRAUMA Trauma perinatal Trauma posnatal

INFECCIOSAS Meningitis o encefalitis

TUMORES DEL SNC Craneofaringioma Germinoma hipofisario Adenoma hipofisario Glioma óptico

HISTIOCITOSIS IRRADIACION CRANEAL POSTQUIMIOTERAPIA DEPRIVACION PSICOSOCIAL HIPOTIROIDISMO

DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO IDIOPATICA

PATOLOGIAOBSTETRICA

¿Es causa del déficit?

¿Es debida al mismo defecto que

explicaría el déficit?

RNM EN EL HIPOPITUITARISMO “IDIOPATICO”

CRANEOFARINGEOMA

Excepcionalmente intraselarSólido o quísticoCausa síntomas visualesDisfunción endocrina (50%)

Hipopituitarismo postraumatismo

Déficit de GH postmeningitis TBC

EVOLUCIÓN DE LA TALLASEGÚN DIAGNÓSTICO

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 .

AÑOS DE SEGUIMIENTO

TALLA (D.S.)

*P<0.05 entre meduloblastoma y los otros dos grupos (test de Scheffé)

LLA MEDULOBLASTOMA OTROS

*

* * *

JM Couselo 1984

Granuloma eosinófilo

SÍNDROMES MALFORMATIVOS MÚLTIPLES Y DÉFICIT DE GH

Anemia de Fanconi

• Cambio en la pigmentación piel • Estatura baja • Anomalías extremidades super. • Otras anomalías esqueléticas • Anomalías en los ojos y párpados • Malformaciones renales • Anomalías en el oído/sordera • Malformaciones

gastro/cardiopulm.

ANEMIA DE FANCONIANEMIA DE FANCONI

cm

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

190

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Edad, años

ANEMIA DE FANCONI: TRATAMIENTO CON GH

DEFICIENCIA DE GH

FORMAS TRANSITORIAS

Retraso constitucional del crecimiento Obesidad Enfermedad de Cushing Tratamiento con corticoides Hipotiroidismo Carencia afectiva Enfermedad celíaca

Pr.endocrinas

Dos pruebas de estimulación

Determinación de IGF–I e

IGFBP–3

Perfil de GH

Prueba de generación

Imagen

Auxología

Talla baja

Velocidad de crecimiento

anormal

Hechos morfológicos

Edad ósea retrasada

DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE GH

RM

MENINASNicolás Pertusolo

DEFICIENCIA DE GH

ALERTASPARA SU DIAGNOSTICO

MICROPENE HIPOGLUCEMIA (Convulsiones) HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL PROLONGADA ANOMALIAS FACIALES O DE LA VISIÓN MANIFESTACIONES POR DÉFICIT HORMONAL ASOCIADO HISTORIA FAMILIAR

MICROGENITOSOMÍA

A B C

TRATAMIENTO CON TESTOSTERONA

Estimulos de la secreción de GH

GH

+

++

+

+

+

+

_

_SOMATOSTATINA

AGONISTASß-ADRENÉRGICOS

EJERCICIO, SUEÑO,POSTPRANDIAL

CLONIDINA

L-DOPA

INSULINA

ARGININA

PÉPTIDOS, GLUCAGÓN,VASOPRESINA, ENCEFALINAS,

αMSH, BLOQUEANTES ß-ADRENÉRGICOS

GHRH

Artículos publicados: 6000Pruebas descritas: 34

Protocolos: 189 Prueba hipoglucemia: La más sensible y específica

Pruebas estímulo de GH

Vught AJAH van et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22:679

Prueba de propranol + ejercicio

0’

13121110

987654321

90’ 110’ 130’

Terminación del ejercicio

Comienzo del ejercicio

Propranolol

GH ng/ml

M Pombo et al. Pediatrics 60: 778, 1977 .

PRUEBA CON CLONIDINA

201816141210

86420

0 40 60 90 120 140

CLONIDINA0,005 mg/kg(n=19)

GH

/ (n

g/m

l)

Tiempo (min). M. Pombo et al. Pediatric Research 15: 87, 1981.

Pruebas de liberación de GH

Is growth hormone stimulation testing in children still appropriate?

Laura M. Gandrud, Darrell Wilson. Growth Hormone & IGF Research 14 (2004) 185-194

Hombres Mujeres

Pic

o G

H (

µg

/l)

Respuestas al primero y segundo test de estimulación de GH en cada individuo

RESPUESTA “NORMAL” DE GH

16

14

12

10

8

6

4

2

0194

0195

0196

0197

0198

0199

0

GH

n

g/m

l

Años

FUTURO

? ?

7.4 ng/ml

DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE GH

RAZONES FUNDAMENTALES

Existencia de un continuum entre DGH grave y la normalidad Gran variabilidad en los ensayos de GH Pruebas de GH

• Punto de corte arbitrario• Ausencia de reproductibilidad

UN DESAFIO

Diagnóstico del déficit de GH

NO EXISTE NINGUNA PRUEBA QUE GARANTICE EL DIAGNOSTICO DE DGH

IGFIIGFBP3·

Secreción de GH

SUBNORMALSUBNORMAL

NORMALNORMAL

EXCESIVAEXCESIVA

PERFIL DE GH-24h

Respuesta a test de estimulación

BAJA NORMAL NORMAL ALTA

Deficiencia deGH “Severa”

Disfunciónneurosecretora

PERFILES DE GH

…but the overlap of GH values between short and normally growing children,110 the variability between individual profiles,111 the difficulty of performing this test, and its cost110 do not justify the routine use of this test as part of the clinical evaluation of short children. Therefore this…Schwartz DI et al. Curr Probl Pediatr,

January 1997

Disfunción neurosecretora de GH

• TALLA BAJA

• VELOCIDAD DE CRECIMIENTO DISMINUIDA

• EDAD ÓSEA RETRASADA

• RESPUESTA NORMAL A LAS PRUEBAS ESTIMULACION GH

• SECRECIÓN ESPONTÁNEA DE GH DISMINUIDA

• NIVELES PLASMÁTICOS DE IGF-I DISMINUIDOS

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

INDICACIONES TERAPEUTICASDE LA GH

DEFICIT DE GH

DISFUNCION NEUROSECRETORA

GH BIOLOGICAMENTE INACTIVA

SINDROME DE TURNER

IRC EN PRETRASPLANTADOS

SINDROME DE PRADER-WILLI

PEG CON TALLA <2.5 DS y > 4 AÑOS

ALTERACIONES DEL GEN SHOX

TRATAMIENTO CON GH EN NIÑOS

POSIBILIDAD EN ESPAÑA: TRATAMIENTO PRIVADO

Standardslongitudinales

Límites paramediciones aisladas(transversales)

Estadiopene

Estadio vellopubiano

Volumentesticular

cm

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

190

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Edad, años

EO = ECGH: NormalTalla baja familiarResolución: No cumple criterios

GH: 16,4 ng/ml

IGFI: 0,21 U/ml

4-7 cm

Deficiencia de GH asociada

• Hipotiroidismo terciario: Tiroxina 25 µg/24 h• Déficit de gonadotropinas: Iniciar a los 12-13 años en niñas Iniciar a los 14-16 años en los niños• Déficit de ACTH: Hidrocortisona < 10 mg/m²/día

TRATAMIENTO CON GH

Hipertensión intracranealEdema

Epifisiolisis femoralEmpeoramiento de la escoliosis

HiperglucemiaMalignidad (Alerta: IGF-I)

EFECTOS ADVERSOS3%

HORMONA DE CRECIMIENTO

EFECTO SECUNDARIO MAS IMPORTANTE

SU PRECIO

GH BIOLOGICAMENTE INACTIVA

GH-1 Gene

E1 E2 E3 E4 E5 E1 E2 E3 E4 E5

Genomic DNa

E1E1 E2E2 E3E3 E4E4 E5E5

GHS1 F3 GSDGAD

GAE

Signal peptide Mature peptide

cDNA(RNA)

GHS2

Codon 77Arg CysGHS3

GHAS1

GHAS3

Hormona de Crecimiento

Receptor de GH 2Receptor de GH 1

Defectos del

receptor

de la GH

Defectos de

síntesis

de IGF-I

Defectos

en el

receptor

de IGF-I

Defectos

post-

receptor

de la GH

Defectos

en la

síntesis

de ALS

INSENSIBILIDAD A LA GH

Mutación

STAT5b

INSENSIBILIDAD GH

1.Mutacionesgen GHR

1.Mutacionesgen GHR

INSENSIBILIDAD A LA GHSINDROME DE LARON

INSENSIBILIDAD PRIMARIA A LA GH

> GH basales: > 6 ng/ml

3,1%

> GH tras estímulo: > 30 ng/ml

> IGF–I: 22,5 mg/L (SDS–6,7)

> IGFBP3: 0,89 mg/L (SDS–8,1)

> GHBP:

60 mutaciones

INSENSIBILIDAD GH

Mutaciones gende IGFI e IGFIR

Mutaciones gende IGFI e IGFIR

DEFICIENCIA DE IGF1 O DE SU RECEPTOR

Intrauterine Growth Retardation and Postnatal Growth Failure Associated with Deletion of the Insulin-Like Growth Factor I Gene

Katie A. Woods, M.B., B.S., Cecilia Camacho-Hübner, M.D., Martin O. Savage, M.D., and Adrian J.L. Clark, M.B., B.S.

N Engl J Med 1996;335:1363-7

N Engl J Med 2003;349:2211-22

IGF-I Receptor Mutations Resulting in Intrauterine and Postnatal Growth Retardation

M. Jennifer Abuzzahab, M.D., Anke Schneider, M.D., Audrey Goddard, Ph.D., Florin Grigorescu, M.D., Ph.D.,

Corinne Lautier, Ph.D., Eberhard Keller, M.D., Wieland Kiess, M.D., Jürgen Klammt , Jürgen Kratzsch, Ph.D., Doreen Osgood, Ph.D.,

Roland Pfäffle, M.D., Klemens Raile, M.D. , Berthold Seidel, Ph.D., Robert J. Smith, M.D., Steven D. Chernausek, M.D.,

for the Intrauterine Growth Retardation (IUGR) Study Group

MUTACIONES EN EL GEN DEL IGFIR

Pérdida total de IGFIR: LetalSólo se han referido mutaciones en heterocigosisDiferentes grados de: RCIU y postnatal Algunos microcefalia y otros hechos Retraso mental ? (CI: 60-134) Valores variables de IGFI, con tendencia a altos

Fang P et al. J Clin Endocr Metab 2009;94:1740.Wallborn T et al. J Clin Endocr Metab 2010. En prensa

INSENSIBILIDAD GH

Mutacionesgen de ALS Mutacionesgen de ALS

MUTACIONES EN EL GEN DE LA ALS

Respuesta normal a las pruebas de estimulación de GH Niveles muy bajos de IGFI y de IGFBP3SAL: Niveles muy bajos o casi no detectablesRetraso puberal: 50%Habitual insensibilidad a la insulinaDensidad mineral ósea disminuida en algunosModerada afectación del crecimiento postnatalMala respuesta al tratamiento con GH

Domené HM et al. Horm Res 2009;72:129.Fofanova-Gambetti OV et al. J Clin Endocr Metab 2010. En prensa

21 PACIENTES16 NUEVAS MUTACIONES

INSENSIBILIDAD GH

4. Mutaciones gen de STAT5b4. Mutaciones gen de STAT5b

Hormona de Crecimiento

Receptor de GH 2Receptor de GH 1

Mutación STAT5b

Insensibilidad a la GHInmunodeficiencia primaria

N Engl J Med 2003J Clin Endocrinol Metab 2005J Clin Endocrinol Metab 2006Hormone Res 2007Pediatrics 2008

• CRECIMIENTO PRENATAL CASI NORMAL

• MUY BAJA TALLA

• OBESIDAD TRONCULAR

• FRENTE AMPLIA Y ABOMBADA

• RAIZ NASAL HUNDIDA

• CONCENTRACIONES NORMALES-ELEVADAS DE GH

• CONCENTRACIONES BAJAS DE IGF-I, IGFBP3 Y ALS

• TEST GENERACION IGF-I: BAJA RESPUESTA IGF-I E IGFBP3

• PRL ELEVADA

• ESCASA RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON GH

• ASOCIAN CON FRECUENCIA TRASTORNOS INMUNOLOGICOS

• NIVELES DE GHBP NORMALES