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Policitemia
Sandra Regina Loggetto
Mestre em Pediatria na área de Hematologia Pediátrica pela EPM-Unifesp
Policitemia
• Definição:- aumento da massa de glóbulos vermelhos
acima de 25% da média do valor normal para aidade
OU - Hb e Ht > P97 ou 2 DP acima da média para a
idade, sexo, raça e altitude
• Prática pediátrica: pode ser encontrada em RNou crianças com cardiopatia cianótica congênitanão tratada
• Rara
Cario H. Ann Hematol 2005;84:137–145.
Caso clínico
• Menino 3 anos• “Muito vermelho”• ↑ de Hb há 2 meses
(achado de exames de rotina do pediatra)
• Atualmente: cansaço• Pai falecido AVC
Exame físico• Pletórico• Eupneico• Quieto / comportado• Cianose ungueal• Restante normal
Julho 2014
Valores normais
Idade
Hb (g/dL) Htc (%)
+2DP# Média* –2 SD* +2DP# Média* –2 SD*
RN (cordão) 19.5 16.5 13.5 60 51 42
1–3 dias (capilar) 22.5 18.5 14.5 67 56 45
1 semana 21.5 17.5 13.5 66 54 42
2 semanas 20.5 16.5 12.5 63 51 39
1 mes 18.0 14.0 10.0 55 43 31
2 meses 14,0 11.5 9.0 42 35 28
3–6 meses 13.0 11.5 9.5 41 35 29
0.5–2 anos 13.5 12.0 10.5 39 36 33
2–6 anos 13.5 12.5 11.5 40 37 34
6–12 anos 15.5 13.5 11.5 45 40 35
12–18 anosMulher 16.0 14.0 12.0 46 41 36
Homem 16.0 14.5 13.0 49 43 37
18–49 anosMulher 16,0 14.0 12.0 46 41 36
Homem 17,5 15.5 13.5 53 47 41
*Dallan PR. Blood-forming tissues. In Rudolph A, ed. Pediatrics, 16th ed. New York: Appleton-Century-Crofts, 1977:1111; #Sandra
Valores normais
Idade
Hb (g/dL) Htc (%)
+2DP# Média* –2 SD* +2DP# Média* –2 SD*
RN (cordão) 19.5 16.5 13.5 60 51 42
1–3 dias (capilar) 22.5 18.5 14.5 67 56 45
1 semana 21.5 17.5 13.5 66 54 42
2 semanas 20.5 16.5 12.5 63 51 39
1 mes 18.0 14.0 10.0 55 43 31
2 meses 14,0 11.5 9.0 42 35 28
3–6 meses 13.0 11.5 9.5 41 35 29
0.5–2 anos 13.5 12.0 10.5 39 36 33
2–6 anos 13.5 12.5 11.5 40 37 34
6–12 anos 15.5 13.5 11.5 45 40 35
12–18 anosMulher 16.0 14.0 12.0 46 41 36
Homem 16.0 14.5 13.0 49 43 37
18–49 anosMulher 16,0 14.0 12.0 46 41 36
Homem 17,5 15.5 13.5 53 47 41
*Dallan PR. Blood-forming tissues. In Rudolph A, ed. Pediatrics, 16th ed. New York: Appleton-Century-Crofts, 1977:1111; #Sandra
Caso clínico2014 Junho Julho
GV (milhões) 9,04 9,06 INTERNAÇÃO Hb (g/dL) 23,9 23,9Ht (%) 68,7 72,4 SANGRIAVCM (fL) 76 82HCM (pg) 26 27RDW (%) 19,4Reticulócitos % 1,2 1,8GB/mm3 7.370 11.600Neutrófilos (%) 26 36Neutrófilos/mm3 1.916 4.176Plaquetas/mm3 159.000 149.000
Causas de policitemia em pediatriaAbsoluta Relativa ou
hemoconcetraçãoEritrocitoseaparente ou
“falsa"
Aumento real namassa de glóbulos
vermelhos
Redução no volume plasmático(vômitos, diarreia, queimadura, uso
de diurético)
Aumento no Htcom massa de
glóbulosvermelhos e
volume plasmáticonormais (fumante)
Cario H et al. Pediatr Blood Cancer 2013;60:1734–1738.
Eritrocitose absoluta
Primária Secundária
CongênitaEritrocitose familial tipo 1 (ECYT1) = mutação no gene do receptor da Epo
(EPOR)
AdquiridaPolicitemia vera
CongênitaCom aumento de afinidade pelo O2 (hipóxia):
- Metemoglobinemia congênita- Mutantes de Hb- Deficiência de 2,3 difosfoglicerato
Com afinidade normal pelo O2 (sem hipóxia):- Eritrocitose familial tipo 2 (ECYT2) = mutaçãodo gene de von Hipple-Lindau (VHL) =policitemia Chuvash- Eritrocitose familial tipo 3 = EGLN1(PHD2)- Eritrocitose familial tipo 4 = EPAS1(HIF2a)
Adquirida- Elevação fisiológica da EPO por doençapulmonar, cardíaca, renal, hepática- Aumento da produção de EPO por tumoressecretores de Epo (renal, hepático,hemangioblastoma cerebelar, feocromocitoma)
Cario H et al. Pediatr Blood Cancer 2013;60:1734–1738.
Fisiopatologia da policitemia em pediatriaPolicitemia primária
Excesso de produção dos progenitores eritroides, independente da EPO -por feedback negativo pode estar reduzida ou normal
Adquirida Policitemia vera = SMP com expansão clonal dos 3precursores da MO, especialmente eritroides, independentede Epo
Se fosse adulto: esplenomegalia, trombocitose, leucocitose,aumento de vitamina B12, aumento de fosfatase alcalinaleucocitária, mutação JAK2 (Janus kinase 2) positivaPode progredir para leucemia.
Congênita: Mutação no gene do receptor da Epo (EPOR) = eritrocitosefamiliar tipo 1 (ECYT1)
Cario H et al. Pediatr Blood Cancer 2013;60:1734–1738.
Fisiopatologia da policitemia em pediatriaPolicitemia primária Paciente
EPO - reduzida ou normal 37,6 mU/mL (5,4-31)
Policitemia veraMedula óssea
EsplenomegaliaTrombocitose
Leucocitose↑ Vitamina B12FA leucocitáriaMutação JAK2
Em andamentoNãoNãoNão691 pg/mL (normal 195-897)Não realizadaEm andamento
CongênitaMutação no gene do receptor da
Epo (EPOR)Não realizada
Fisiopatologia da policitemia em pediatriaPolicitemia secundária Paciente
EPO – ↑ ou limite superior do normal
Saturação O2
37,6 mU/mL (5,4-31)
100% = sem hipóxiaMetemoglobinemia congênitaMutantes de HbDeficiência de 2,3 difosfoglicerato
Eritrocitose familial tipo 2Eritrocitose familial tipo 3Eritrocitose familial tipo 4
Doença pulmonar, cardíaca, renal,hepática
Tumores secretores de Epo (renal,hepático, hemangioblastoma cerebelar,feocromocitoma)
Altas altitudes
MetaHb 0,8 (normal)HbA1 97,9%; HbA2 2,1%; HbH –Não realizada
Não realizadaNão realizadaNão realizada
RNM tórax e abdome normais,ecocardiograma normal; Cr 0,38
RNM crânio, tórax e abdomemnormais
São Paulo
Medula óssea
Mielograma• Diluído• 40% eritroblastos
JAK2, mutação do exon 12 de JAK2 e BCR-ABL: sem a presença dessas mutações
BMO95% celularidadeRGE 1:1 a 1:2Série eritroide: hipercelularcom desvio a esquerdaSérie granulocítica com elementos normais, desvio a esquerda e aumento de eosinófilosAumento de megacariócitos
Sugere panmielose - PV
• 2012 = Grupo de trabalho de “eritrocitose congênita”fez um consenso com base em experiências pessoaisde experts e revisão de literatura, comparando comdados de adultos
• Determinou um algoritmo de diagnóstico
Como fazer o diagnóstico de policitemia em pediatria?
Cario H et al. Pediatr Blood Cancer 2013;60:1734–1738.
Prevalência de diferentes causas de eritrocitose em adultos e crianças
• PV em adultos: 20 casos/milhão, idade mediana 60anos1
• PV crianças: pela raridade não se tem dadosepidemiológicos exatos
Estimativa 0,1% em < 20 anos de idade2,3
• Portanto considerar primeiro eritrocitose congênita
1. Patnaik MM, Tefferi A. Leukemia, 2009;23:834–844.2. Osgood EE. Blood 1965;26:243–256.
3. McNally RJ. Hematol Oncol 1997;15:173–189.
Estudo genético é a solução?
• Mesmo para quem tem como fazer o sequenciamentogenético, em 70 pacientes estudados, identificou-se aetiologia molecular em 25 casos (36%)
Bento C. European Journal of Hematology, 2013; 91 (361–368)
Policitemia familial congênita
• Até 15% tem mutação no gene receptor de Epo queleva a ativação e ganho de função
• 14 mutações encontradas
• Herança autossômica dominante
• Casos esporádicos relatados
• Idade apresentação 6 meses a 16 anos
• Cefaleia leve, cansaço, tontura, prurido após banho edispneia aos esforços
Webb et al. Pediatrics in Reviews 2013
Tratamento• Assintomático sem tratamento• Sintomático = flebotomia periódica
• Cuidado: aumento de risco de doençacardiovascular na idade adulta, mesmo mantendoHb normal – AVC, hipertensão
• Investigar familiares de 1o grau
Policitemia familial congênita
Webb et al. Pediatrics in Reviews 2013
Policitemia Chuvash
• Rara• Homozigose para a mutação no gene de von Hippel–
Lindau (VHL).• Eritrocitose, cefaleia, tontura, dispneia, pletora.• Risco aumentado de hemorragia, trombose e óbito
precoce• Flebotomia intermitente sem eficácia clínica bem
estabelecida• Tratamento de ratos com inibidor de JAK2 (TG101209)
levou a normalização do Ht e redução daesplenomegalia
Poliakova LA. Probl Gematol Pereliv Krovi 1974; 19: 30-3. (In Russian.)Ang SO. Nat Genet 2002; 32: 614-21.Sergueeva AI. Blood 2015; 125: 414-5
Policitemia vera
Diagnóstico: critérios WHO• Aumento da Hb/Ht na presença da mutação JAK2
(critério maior) e um critério menor.
• Na ausência de JAK2 ou de mutação relacionada, pelomenos 2 de 3 critérios menores:
diminuição de EPOmorfologia da medula ósseacrescimento de BFU-E sem adição de eritropoetina
exógena ou níveis reduzidos de eritropoetina.
Barbui T. Leukemia (2012) 26, 1452-- 1457
Policitemia vera
Base - Adultos• Alto risco de trombose• Flebotomia para reduzir a viscosidade mantendo Ht <
45%• Retirada 250-500 ml de sangue diariamente ou em dias
alternados até Ht 40-45%• Após, flebotomia a cada 4-8 semanas na dependência
do resultado de Ht• Evitar reposição de ferro pois a depleção de ferro inibe a
eritropoiese
Barbui T. Leukemia (2012) 26, 1452-- 1457
Policitemia vera
Base – Adultos
• aspirina• HU sem estudos em• IFN-a crianças• Agentes alquilantes
(busulfan, melfalan)
• Não se observou evolução para leucemia
Barbui T. Leukemia (2012) 26, 1452-- 1457
Caso clínicoAgo 2014 Set 2014 Out 2014 Julho 2015
GV (milhões) 7,56Hb (g/dL) 20,1 14,3 17,5 13,8Ht (%) 60,5 43,1 53 43VCM (fL) 77 76 72 62HCM ( 26 25 19RDW (%)Reticulócitos (%) 1,1 1,1 2GB/mm3 9.000 10.800 9700 8500Neutrófilos (%) 26 42 30 60Plaquetas/mm3 227.000 270.000 237000 259000Sangria semanal mensal mensal suspensa
Atividadeescolanormal
Fe 23Ferritina 4,2
Sat transf 5%
Caso clínico
• Ficou julho 2015 a dezembro 2015 sem sangria – Ht < 45%
• Após sangrias a cada 2 meses
• Etiologia: provável congênita
Conclusões
• Policitemia é rara em pediatria e tem várias causas
• Epo sérica e PO2 são úteis na identificação da causa da policitemia
• Policitemia familial congênita e policitemia vera não se mostraram associadas a leucemia
• Flebotomia tem sido tratamento eficaz nos pacientes sintomáticos
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