cyklus trikarboxylových kyselín
Post on 26-Jan-2016
80 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Cyklus trikarboxylových kyselín
Gustáv Kováč, Anna Porubenová
Ústav chémie, klinickej biochémie a laboratórnej medicíny
Slovenská zdravotnícka univerzita
Úvod
• Krebsov cyklus je spoločná metabolická cesta pre všetky palivá• Nachádza sa v mitochondrii• „Sťahuje“ elektróny z cukrov, tukov a bielkovín pomocou elektrónového
transportného reťazca• Produkuje tak vačšinu redukovaných koenzýmov potrebných na syntézu
ATP v tomto reťazci• Hoci sa v Krebsovom cykle nevyužíva kyslík priamo v ani jednej reakcii,
mitochondria ho ako celok v rámci oxidatívneho metabolizmu potrebuje na zabezpečenie reoxidácie redukovaných koenzýmov
• Hlavné funkcie Krebsovho cyklu sú – tvorba energie a biosyntéza
Štruktúra kapitoly
• Základné princípy• tvorbou energie• biosyntézou• pyruvátkarboxylázou• enzýmami a reakciami Krebsovho cyklu• energiou poskytovanou Krebsovým cyklom• reguláciou Krebsovho cyklu• anaplerotickými reakciami• V klinických koreláciách• spomenieme využitie získaných poznatkov v klinickej praxi na príkladoch• porúch metabolizmu pyruvátu• úlohy lipoamidu v pyruvát dehydrogenázovej reakcii• toxicity fluoroacetátu• stereošpecificity enzýmov• malonátového bloku
Základné princípyProdukcia energie
• 4 oxidatívne kroky v Krebsovom cykle poskytujú voľnú energiu pre syntézu ATP:
• východiskovou látkou je acetyl koenzým A
• oxiduje sa v 4 oxidačných reakciách, dáva vznik redukovanému NADH, ktorý produkuje FADH2
• ento poskytuje voľnú energiu na syntézu ATP v procese elektrónového transportu a oxidatívnej fosforylácie
Biosyntéza
• Krebsov cyklus poskytuje spoločný základ pre interkonverziu palív a metabolitov
• Krebsov cyklus je lokalizovaný v mitochondrii
• Metabolické poruchy Krebsovho cyklu sú zriedkavé
• Acetyl koenzým A je bežným produktom mnohých katabolických dráh
Pyruvát karboxyláza
• Pyruvát predstavuje križovatku metabolických ciest. Môže sa premeniť na
• laktát
• alanín
• acetylkoenzým A
• oxalacetát
• V závislosti na metabolickej situácii proces môže vyústiť do
• glukoneogenézy
• biosyntézy MK
• tvorby ATP / Krebsov cyklus /
• Pyruvát karboxyláza zabezpečuje karboxyláciu acetyl koenzýmu A na oxalacetát
• Ide o tetramér 4 identických jednotiek, ktlorý potrebuje na svoju funkciu CO2, biotín a ATP
Pyruvát dehydrogenázový komplex
• Pyruvát dehydrogenázový komplex katalyzuje premenu pyruvátu na acetyl koenzým A
• Ide o multienzýmový komplex pozostávajúci z troch subjednotiek
• K svojej funkcii potrebuje tiamín, lipoamid, FAD, NAD, riboflavín a pantotenovú kyselinu
Enzýmy a reakcie Krebsovho cyklu
• Enzýmy• citrátsyntáza• akonitáza• izocitrát a alfaketoglutarát
dehydrogenáza• sukcinyl koenzým A
syntetáza• sukcinát dehydrogenáza• fumaráza• malát dehydrogenáza• Reakcie• kondenzácia• izomerácia• dehydrogenácia
Zisk energie z Krebsovho cyklu
• Každá molekula acetylkoenzýmu A vytvorí reukované nukelotidy na syntézu 11 mol ATP v procese oxidatívnej fosforylácie
• Katabolizm,us 1 molekuly glukózy, ktorá prejde glykolýzou a Krebsovým cyklom vytvorí 36-38 mmol ATP
Regulácia Krebsovho cyklu
• Existuje niekoľko úrovní regulačnej kontroly – substrátová, enzýmová a nepriamo aj hormonálna
• Úroveň aktivity Krebsového cyklu závisí od koenzýmov a substrátov - menovite
• NAD• kapacity pre tvorbu ATP• Aktivita enzýmov je
regulopvaná allostericky• Pyruvátdehydrogenázy• Izocitrát dehydrogenázy
Anaplerotické reakcie
• Anaplerotický znamená „zasycujúci“
• Ide o rekacie, ktoré poskytujú do Krebsovho cyklu intermediáty, ktoré udržiavajú jeho aktivitu
• Pyruvát karboxyláza je typický príkladom anaplerotickej reakcie
• Vznik oxalacetátu je totiž nevyhnutzný pre iniciáciu cyklu
• Ďalším príkladom je premena pyruvátu na malát
Klinické korelácieDeficience v metabolizme pyruvátu a
Krebsovom cykle• Laktátová acidémia u novorodencov vzniká z excesívneho anaeróbneho
odbúravania cukrov
• Ide o najčastejšiu poruchu metabolizmu pyruvátu
• Môže viesť k neurologickým príznakom a mentálnej retardácii
Úloha lipoamidu v pyruvát dehydrogenázovej reakcii
• Kyselina lipoová sa viaže na epsilon amino skupinu lyzínového zvyšku bielkoviny
• Vytvára tak dlhú flexibilnú „ruku“ umožňujúcu transfer lipoylových derivátov medzi rôznymi miestami
Toxicita fluoroacetátu
• Fluoroacetát, ktorý bol izolovaný z rastlín je potentný toxín
• Je súčasne silný inhibítor akonitázy
• Je príkladom „sebevraždného“ substrátu – t.j. zložky, ktorá nie je toxická sama o sebe, ale metabolizuje sa na toxický produkt
Stereošpecificita enzýmov
• Citrát nemá asymetrické centrá – je achirálny
• Geometria vazbového miesta akonitázy umožňuje len jeden spôsob vazby citrátu – tzv. trojbodové napojenie
Malonátový blok
• Malát dehydrogenázová reakcia hraje významnú úlohy pri zabezpečení „cyklicity“ Krebsovho cyklu
• Krebs zistil, že malonát je inhibítorom sukcinát dehydrogenázy
• Malonát tak inhibuje metabolizmus pyruvátu
• Tento objav, ako aj práce súvisiace s ureovým cyklom viedli vlastne k objavu Krebsovho cyklu
Zapamatajte si
• Krebsov cyklus predstavuje spoločnú metabolickú cestu pre všetky tkanivá• Jeho hlavným produktom ke CO2 a redukované koenzýmy• Nachádza sa v mitochondrii a je úzko prepojený na enzýmy oxidatívnej
fosforylácie, ktoré využívajú redukované koenzýmy na tvorbu ATP• Aktivita cyklu je regulovaná allosterickými efektormi a kovalentnou
modifikáciou koordinácie spotreby palív a energeticej potreby organizmu• V tejto súvislosti produkuje Krebsov cyklus niekoľko intermediátov,
pomocou ktorých sa vymieňajú uhľovodíkové fragmenty medzi cukrami, bielkovinami a tukami
top related