curso superior de diabetologÍa clÍnica graciela rubin

CURSO SUPERIOR DE DIABETOLOGÍA CLÍNICA

CURSO SUPERIOR DE DIABETOLOGÍA CLÍNICA

GRACIELA RUBIN

FISIOLOGÍAFISIOLOGÍA

DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

IntroducciónIntroducción

Insulina: hormona polipeptídica, 51 aminoácidos, anabólica, producida por las Células Beta de los Islotes de Langerhans del páncreas (1 a 3 millones de Islotes forman la porción endocrina, 2% de la masa total del páncreas; las células beta constituyen el 60- 80% de las células de los islotes)

Consta de dos cadenas (A y B), unidas por dos puentes disulfuro

Funciones primarias:– Captación de glucosa desde la circulación

sistémica– Supresión de la gluconeogénesis hepática

Síntesis de insulinaSíntesis de insulina

Células beta: precursor PRO INSULINA Enzimas proteolíticas (Prohormona convertasas PC1

y PC2) y exoproteasa (Carboxipeptidasa C) Regulación de este proceso:

– Trascripción del gen de la insulina– Estabilidad del RNAm– Traslación del RNAm– Modificaciones postranslacionales

Insulina y proteínas relacionadas son también producidas dentro del cerebro

Efectos fisiológicosEfectos fisiológicos

Control de la captación celular de ciertas sustancias, sobre todo glucosa en músculos y tejido adiposo (2/3 de las células corporales)

Incremento de la replicación de DNA y síntesis proteica vía control de la captación de aminoácidos

Modificación de la actividad de numerosas enzimas

Acción sobre las célulasAcción sobre las células Incremento de la síntesis de glucógeno (Hígado y músculos) Incremento en la síntesis de ácidos grasos (Tejido adiposo) Incremento en esterificación de ácidos grasos (Síntesis de

triglicéridos) Disminución de la proteólisis Disminución de la lipólisis Disminución de la gluconeogénesis Disminución de la autofagia (Nivel de degradación de las

organelas dañadas) Incremento en la captación de aminoácidos Incremento en la captación de potasio Modulación del tono muscular arterial Incrementa la secreción de ClH por las células parietales del

estómago

Regulación de la secreción de insulinaRegulación de la secreción de insulina

Secreción de insulina Escalón importante en la regulación de la homeostasis

de la glucosa Inadecuada en los estados diabéticos

La insulina es almacenada en grandes vesículas densas (LDCV) y liberada vía exocitosis (Proceso que incluye transporte hacia la membrana plasmática, acercamiento, imprimación y fusión)

Proceso regulado cooperativamente por nutrientes, otras hormonas y neurotransmisores, que causan despolarización de las células beta y liberación de insulina

Dos fases: la primera, gatillada rápidamente por el aumento de niveles de glucosa; la segunda, lenta y sostenida, secreción de vesículas gatillada por estímulos independientes de la glucosa

MedicamentosMedicamentos SulfonilureasSulfonilureas MeglitinidasMeglitinidas DiazóxidoDiazóxido

MedicamentosMedicamentos SulfonilureasSulfonilureas MeglitinidasMeglitinidas DiazóxidoDiazóxido

NeurotransmisoresNeurotransmisores NoradrenalinaNoradrenalina AcetilcolinaAcetilcolina

NeurotransmisoresNeurotransmisores NoradrenalinaNoradrenalina AcetilcolinaAcetilcolina

NutrientesNutrientes GlucosaGlucosa AminoácidosAminoácidos Acidos grasosAcidos grasos

NutrientesNutrientes GlucosaGlucosa AminoácidosAminoácidos Acidos grasosAcidos grasosHormonasHormonas

GLP-1GLP-1 GIPGIP

HormonasHormonas GLP-1GLP-1 GIPGIP

Fajans SS et al N Engl J Med 2001;345:971Fajans SS et al N Engl J Med 2001;345:971

Regulación de la Secreción de Regulación de la Secreción de InsulinaInsulina

Regulación de la secreción de insulinaRegulación de la secreción de insulina

Epinefrina (Receptores B2) Alanina, glicina, arginina Somatostatina Acetilcolina Colecistoquinina GLP 1 GIP

GlucoseGlucoseGLUT-2GLUT-2

GlycolysisGlycolysis

ATPATP

ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel

SUR-1SUR-1ReceptorReceptor

K+K+

Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel

Membrane Membrane PotentialPotential

Ca+Ca+

II

Ca+Ca+Insulin Insulin GranulesGranules

GlucoseGlucoseGLUT-2GLUT-2

ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel

SUR-1SUR-1ReceptorReceptor

K+K+

Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel

Ca+Ca+

IIInsulin Insulin

GranulesGranules

GIPGIP

GLP-1GLP-1G ProteinG Protein

Ileal Ileal distentiondistention

andandabsorptionabsorption

MAP Kinases MAP Kinases

cAMP cAMP

Adenyl Adenyl CyclaseCyclase

GlucoseGlucose GLUT-2GLUT-2

ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel

SUR-1SUR-1ReceptorReceptor

K+K+

Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel

Ca+Ca+

IIInsulin Insulin

GranulesGranules

GIPGIPG ProteinG Protein

GLP-1GLP-1

Carbohydrates Carbohydrates and Lipidsand Lipids

MAP Kinase MAP Kinase

cAMP cAMP

Adenyl Adenyl cyclasecyclase

Miyawaki K et alMiyawaki K et al PNAS 1999;96:14834 PNAS 1999;96:14834

GLUT-2GLUT-2

ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel

SUR-1SUR-1ReceptorReceptor

K+K+

Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel

Ca+Ca+

II

Ca+Ca+Insulina Insulina GranulosGranulos

NervioNervioVAGOVAGO(Ramos (Ramos

Esplácnicos)Esplácnicos)

GIPGIPGLP-1GLP-1

Iismaa TP et al Diabetes 2000;49:392

ReceptoresReceptoresMuscarínicos Muscarínicos

m3m3

ACAC

GlucoseGlucoseGLUT-2GLUT-2

ATP SensitiveATP SensitivePotassium ChannelPotassium Channel

SUR-1SUR-1ReceptorReceptor

K+K+

Voltage SensitiveVoltage SensitiveCaCa2+2+ Channel Channel

Ca+Ca+

IIInsulin Insulin

GranulesGranules

NervioNervioVAGOVAGO

GIPGIP

GLP-1GLP-1G ProteinG Protein

Ileal Ileal distentiondistention

andandabsorptionabsorption

MAP Kinases MAP Kinases

cAMP cAMP

Adenyl Adenyl CyclaseCyclase

Suga S et al. Suga S et al. Pflugers Arch 2000;440:566Pflugers Arch 2000;440:566

Descripción de la primera fase de secreción de insulinaDescripción de la primera fase de secreción de insulina

La glucosa ingresa a la célula beta a través del GLUT 2 Ingresa en ciclo de glucólisis (Cadena respiratoria) en el que se

producen moléculas de ATP por oxidación Los canales de K ATP dependientes se cierran y se

despolariza la membrana Con la despolarización, los canales de Ca controlados por

voltaje se abren e ingresa Ca a las células Ca activa la fosfolipasa C que cliva el fosfolípido de membrana

Fosfatidil inositol 4-5 bifosfato en IP3 y DAG IP3 se une a proteínas receptoras de la membrana del RE, lo

que aumenta más la concentración de Ca intracelular El Ca permite la liberación de la insulina previamente

sintetizada y almacenada en vesículas

Secreción de insulinaSecreción de insulina

Pulsátil (Períodos de 3 a 6 minutos, con variaciones de aprox. 800 pmol/l a 100 pmol/l). Parece importante para prevenir la downregulation de los receptores de insulina en las células blanco

Las concentraciones de insulina en sangre retornan a los valores basales aproximadamente a las dos horas después de las comidas

Cell Masa en T1DT1D

0%0%

100%100%

50%50%DM-1DM-1

ICA+ICA+

AutoimmuneAutoimmuneInsulitisInsulitisGeneticGenetic

PredispositionPredisposition

Trigger?Trigger?

Diabetes TotalisDiabetes Totalis

Insulin TherapyInsulin Therapy

CellCellMassMass

RemissionRemissionHoneymoonHoneymoon

Sx’sSx’s

ObesosObesos

No diabéticosNo diabéticos

0%0%

100%100%

50%50%

Hiperplasia compensatoriaHiperplasia compensatoria

+30-50%+30-50%

Diagnóstico T2DDiagnóstico T2D

HIperglucemia posprandialHIperglucemia posprandial

Hiperglucemia en ayunasHiperglucemia en ayunas

Dieta y ejercicioDieta y ejercicioAgentes oralesAgentes orales

Tratamiento conTratamiento con

insullinainsullina

Cell disfunción Fracaso

Cell Masa en T2DCell Masa en T2D

ObesidadObesidad

Resistencia aResistencia a

InsulinaInsulina

Disfunción Disfunción

TempranaTemprana

Cell “Fatiga”Cell “Fatiga”Cell “Fatiga”Cell “Fatiga”– Inicialmente, parcialmente reversibleInicialmente, parcialmente reversible

– Segundo aliento Segundo aliento luego de controlar luego de controlar hiperglucemia con dieta, ejercicio, pérdida hiperglucemia con dieta, ejercicio, pérdida de peso (GBP), y/o medicamentos de peso (GBP), y/o medicamentos (agentes orales, insulina)(agentes orales, insulina)

– Punto de no retorno?Punto de no retorno?

– Declinación inexorable luego de este Declinación inexorable luego de este punto? punto? Mecanismos?Mecanismos?

Mecanismos de declinaciónMecanismos de declinación

Número limitado de células β (Característica congénita…influencia de epigenética?)

Predominio de apoptosis sobre replicación?

Disminución de Disminución de glucotoxicidad glucotoxicidad y Segundo Aliento de y Segundo Aliento de cellscells

Disminución de Disminución de glucotoxicidad glucotoxicidad y Segundo Aliento de y Segundo Aliento de cellscells

– Luna de miel y remisiones en T1D con Luna de miel y remisiones en T1D con “sobreinsulinización”“sobreinsulinización”

– Profunda pérdida de peso con BPG en Profunda pérdida de peso con BPG en T2DT2D

– Insulinoterapia Insulinoterapia - Al tiempo del diagnóstico de - Al tiempo del diagnóstico de T2DT2D - Luego de fracasos secundarios - Luego de fracasos secundarios con AOD con AOD

- Luego de cetoacidosis en T2D- Luego de cetoacidosis en T2D

InsulinaInsulina

MUCHAS GRACIAS!!