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Congreso Argentino de Gastroenterologia,

Hepatologia y Nutricion Pediatrica

Mesa Redonda.Tratamiento de niños con Diabetes 1

¿Estamos haciendo lo suficiente?14 de agosto 2014.

Riesgos poco frecuentes de las complicaciones agudas.

Mabel Ferraro.Hospital de Niños Pedro de Elizalde

Buenos Aires 13, 14 ,15 y 16 de agosto de 2014

►La diabetes en la infancia es una enfermedad crónica que se caracteriza por el riesgo asociado de complicaciones agudas.

►La diabetes en la infancia es una enfermedad crónica que se caracteriza por el riesgo asociado de complicaciones agudas.

HIPOGLUCEMIA y CETOACIDOSIS

Hipoglucemia

►No hay acuerdo en la definición bioquímica de hipoglucemia.

►ISPAD y ADA consideran un punto de corte para diagnostico de 70 mg/dl en diabetes a cualquier edad.

Pediatric Diabetes.2009:10 (Suppl 12):134-145

Cetoacidosis

► Hiperglucemia≥ 200mg/dl

► pH ≤ a 7.30 y/o bicarbonato ≤ 15mmol/l

► Hipercetonemia o cetonuria.

Pediatric Diabetes.2009:10( Supl 12.):118-133

Cetoacidosis

► Hiperglucemia≥ 200mg/dl

► pH ≤ a 7.30 y/o bicarbonato ≤ 15mmol/l

► Hipercetonemia o cetonuria.

Pediatric Diabetes.2009:10( Supl 12.):118-133

► Hiperglucemia≥ 200mg/dl

► pH ≤ a 7.30

► BOHB ≥3mmol/l

Pediatric Diabetes.2014:15:277-286

¿Que las une?► La emergencias en diabetes, cetoacidosis e

hipoglucemia, en particular la primera, son lo que se llama situaciones centinela ya que son potencialmente evitables con la utilización estricta del automonitoreo.

► Independientemente de excelentes niveles de HbA1c y objetivos de glucemia preprandial adecuados los niños experimentan hipoglucemia nocturna e hiperglucemia posprandial.

► La utilización frecuente del CGMS permite mejorar el control glucemico y disminuir el riesgo de hipoglucemias nocturnas.

Boland E Tamborlane W.Diabetes Care 24:1858–1862, 2001

Battelino T ,Phillip M. Diabetes Care, V34, April 2011

► El riesgo de hipoglucemia es alto en niños y adolescentes.

► La hipoglucemia frecuente genera falta de registro.

► Las hipoglucemias generan menor adherencia al tratamiento.

Battelino T ,Phillip M. Diabetes Care, V34, April 2011

Riesgos

►Daño cognitivo

►Riesgo de complicaciones cronicas.

►Muerte

Riesgos

►Daño cognitivo

►Riesgo de complicaciones cronicas.

►Muerte

►El daño cognitivo se asocia desde hace muchos años con la hipoglucemia particularmente en niños pequeños.

Ryan C, Vega A, Drash A.Pediatrics 1985: 75: 921–927. Rovet JF, Ehrlich RM, Hoppe M. Child Dev 1988: 59: 226–234.

Glycemic extremes in youth with T1DM: Thestructural and functional integrity of thedeveloping brain.

Pediatric Diabetes 2013: 14: 541–553

Glycemic extremes in youth with T1DM: Thestructural and functional integrity of thedeveloping brain.

Pediatric Diabetes 2013: 14: 541–553

Glycemic extremes in youth with T1DM: Thestructural and functional integrity of thedeveloping brain.

Pediatric Diabetes 2013: 14: 541–553

Glycemic extremes in youth with T1DM: Thestructural and functional integrity of thedeveloping brain.

Pediatric Diabetes 2013: 14: 541–553

Glycemic extremes in youth with T1DM: Thestructural and functional integrity of thedeveloping brain.

Pediatric Diabetes 2013: 14: 541–553

►Diversos estudios demostraban alteraciones cognitivas particularmente en la memoria y la atención que en ocasiones era difícil deslindar de los efectos asociados a la enfermedad crónica.

Bover E. Pediatric End Rew.2005;2:378-82.Ryan C. Pediatric Diabetes.2004;5:59-62.Jones T. The Journal of Pediatrics.2008;153:385-90

►La resonancia magnética ha demostrado diferencias en el volumen de las sustancias gris y blanca en cerebros de niños con diabetes comparados con controles sanos.

►En hiperglucemia se ha registrado disminución del volumen de la sustancia blanca en región parietal.

Musen G, Diabetes 2004;52(Suppl. 2):A57–A5

Wessels AM,. Diabetologia 2006;49:2474–80

►En hipoglucemia se describe disminución del volumen del hipotálamo.

Ho MS.J Pediatr.2008;153:385–90

►La muerte celular en hipoglucemia se cree secundaria a apoptosis y a la alteración de los receptores de N Acetil aspartato que determinan la exocitosis celular.

►El hipocampo es rico en estos receptores.

DIABETES, VOL. 59, JANUARY 2010

►El hipotalamo se ubica dentro del lobulo temporal y se relaciona con la memoria a largo plazo. Se encuentra afectado en el Alzheimer.

►Se comparo el tamaño del hipocampo en dos grupos de niños: 96 DM 1 (7 a 17 años) y 46 controles.

►Se valoraron la hiperglucemia por X HbA1c e hipoglucemias severas.

DIABETES, VOL. 59, JANUARY 2010

DIABETES, VOL. 59, JANUARY 2010

►Las alteraciones del volumen se hacen mas evidentes relacionadas con el volumen cerebral total.

►Los efectos de la hipoglucemia pueden ser diferentes en cerebros mas o menos expuestos a hiperglucemia severa.

DIABETES, VOL. 59, JANUARY 2010

►Se utilizo la tecnica de tensor de difusion (DTI) para valorar la integridad microestructural de las sustancias gris y blanca en relación a hipo e hiperglucemias severas en 73 niños y jóvenes con DM 1 comparados con 30 controles sanos.

DIABETES, VOL. 62, FEBRUARY 2013

►Con DTI se definen parámetros como anisotrópica y difusividad que se alteran en distintas patologías que comprometen la sustancia blanca como enfermedades desmielinizantes, tumores, traumas craneoencefálicos y Enfermedad de Alzheimer.

DIABETES, VOL. 62, FEBRUARY 2013

► Alteraciones de la difusion a nivel del talamo en pacientes con mayor frecuencia de cetoacidosis.

► El lobulo parietal tuvo menor difusion y menor anisotropia a mayor numero de episodios de hiperglucemia.

DIABETES, VOL. 62, FEBRUARY 2013

Fergus J. Cameron Shannon E. Scratch,Caroline Nadebaum,Elisabeth A. Northam, Ildiko Koves,Juliet Jennings, Kristina Finney,Jeffrey J. Neil, R. Mark Wellard, Mark Mackay, and Terrie E. Inderonbehalf of the DKA Brain Injury Study Group

DKA at type 1 diabetes diagnosis results in morphologic and functional brainchanges. These changes are associated with adverse neurocognitive outcomesin the medium term.

Fergus J. Cameron Shannon E. Scratch,Caroline Nadebaum,Elisabeth A. Northam, Ildiko Koves,Juliet Jennings, Kristina Finney,Jeffrey J. Neil, R. Mark Wellard, Mark Mackay, and Terrie E. Inderonbehalf of the DKA Brain Injury Study Group

Glycemic extremes in youth with T1DM: Thestructural and functional integrity of thedeveloping brain.

Pediatric Diabetes 2013: 14: 541–553

Glycemic extremes in youth with T1DM: Thestructural and functional integrity of thedeveloping brain.

Pediatric Diabetes 2013: 14: 541–553

Diabetes Care 2014;37:2034–2054

Riesgos

►Daño cognitivo

►Riesgo de complicaciones

►Muerte

Complicaciones

► Crecimiento

► MicrovascularesNefropatía Retinopatía Neuropatía

► MacrovascularesSi bien no se manifiesta en general en niños y adolescentes, es la principal causa de muerte en adultos jóvenes con diabetes mal controlada.

Las complicaciones dependen

►Hiperglucemia►Variabilidad*►Alteraciones en el eje GH/IGF-1**►Aumento relativo de las citoquinas y

marcadores inflamatorios.***

* Donaghue ,K. Diabetes Care August 2005:28:1974-1980.** Syckle B, Cytokine.2009. 48:290-294. ***Mac Laren.Diabetes Care.1998:21:1990-1995.***Dunger Diabetes Care.2003:26:1456-1461.

Karolinska Institute.DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 6, JUNE 2007

Karolinska Institute.DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 6, JUNE 2007

Evolución de la talla inicial y final en dos grupos de pacientes. HGNPE

► Poblacion hospitalaria (n:168). 1998.Talla final.

► Poblacion hospitalaria (n:202). 2009.Talla final.

0,50

0,02-0,90

-0,50

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Z T.Inicial Z T.Final

Niña Niños

-0,45-0,40-0,93

-1,55

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Z T.Inicial Z T.Final

Niña Niños

Variable dependiente: Talla finalHGNPE 2009

Coef B t Sig.

Constant. ,692 1,116 ,288

NSE -,682 2,353 ,038

Complicaciones

,112 ,379 ,712

CAD debut ,352 ,863 ,407

Num. CAD ,356 2,934 ,014

El compromiso de la talla final se asoció en forma significativa con menor NSE y con el aumento de internaciones en CAD no debut.

A menor NSE, disminuyó la talla final 0.7 DS.

Con cada nueva internación en CAD, la talla final tuvo un descenso de 0.3 DS.

Variable dependiente: Talla finalHGNPE 2009

Coef B t Sig.

Constant. ,692 1,116 ,288

NSE -,682 2,353 ,038

Complicaciones

,112 ,379 ,712

CAD debut ,352 ,863 ,407

Num. CAD ,356 2,934 ,014

El compromiso de la talla final se asoció en forma significativa con menor NSE y con el aumento de internaciones en CAD no debut.

A menor NSE, disminuyó la talla final 0.7 DS.

Con cada nueva internación en CAD, la talla final tuvo un descenso de 0.3 DS.

Journal of Neuroscience Research.2003 7:4:512–523 .

Journal of Neuroscience Research.2003 7:4:512–523 .

Microvasculares

►Si bien no hay estudios especificos que relacionen directamente la cetoacidosis con el aumento del riesgo de complicaciones microvasculares la influencia de la deshidratación severa, la tendencia al shock y el estrés oxidativo no son inocuos en el desarrollo de las mismas.

Macrovasculares e Hipoglucemia

Macrovasculares e Hipoglucemia

Macrovasculares y Cetoacidosis

► La exposicion intermitente a glucemias elevadas aumenta la apoptosis de celulas endoteliales y la proliferación del musculo liso vascular .

► La hipercetonemia se asocio a incremento de la peroxidacion lipidica.

► Harrington J, Couper J. Pediatric Diabetes 2013:14:504-11.► Stenz F, Kitbachi E. Diabetes 2004:53:2079-86

Diabetes. (53,) 2004:2079-86

Riesgos

►Daño cognitivo

►Riesgo de complicaciones

►Muerte

Riesgo de muerte

►El riesgo de muerte en niños y adultos jóvenes con diabetes es 4 a 6 veces mayor que en la población general.

►La tercera parte de las muertes depende de complicaciones agudas.

►En las muertes por uso indebido de sustancias la tercera parte es insulina.

► Complications and Drug Misuse AreImportant Causes of Death for Children and Young Adults With Type 1 DiabetesResults from the Yorkshire Register of Diabetes in Children YoungAdultsDiabetesCare.May 2008: 31 (5,)922-926.

Hipoglucemia

► La hipoglucemia se relaciona con la llamada “muerte en la cama” que parece ser responsable del 6% de las muertes en personas con diabetes menores de 40 años de edad.

► La hipoglucemia nocturna puede ser causa de muerte.

► Sovik O. Diabetes Care.1999 (Suppl 2):40-42.► Tanenberg RJ. Endocr Pract. 2010 :16(2):244-248► Chase HP. Pediatrics 2001.107: 222-226.

Causes of death in children with insulindependent diabetes 1990–96Edge J, Dunger DArch Dis Child 1999;81:318–323

ENDOCRINE PRACTICE Vol 16 No. 2 March/April 2010

Cetoacidosis

► La mortalidad por cetoacidosis varia internacionalemnte entre un 0.15-0.30%, siendo el edema cerebral el responsible de los dos trecios de esas muertes.

► Estudios poblacionales reportan una incidencia de edema de 0.5 a 2.0%.

► Hanas R, Lindgren F, Lindblad B. Diabetic ketoacidosis and cerebral oedema in Sweden--a 2-year paediatric population study.Diabet Med. 2007 Oct;24(10):1080-5. Epub 2007 Aug 2.

► Edge JA, Jakes RW, Roy Y, Hawkins M, Winter D, Ford-Adams ME, Murphy NP, Bergomi A, Widmer B, Dunger DB. The UK case-control study of cerebral oedema complicating diabetic ketoacidosis in children.Diabetologia. 2006 Sep;49(9):2002-9. Epub 2006 Jul 18.

Vasogenico con expansion de volumen

Citotoxico con bajoflujo sanguineo

INTERSTICIALCITOSOL

ISQUEMIAHIPOXIAACIDOSISINFLAMACIONESTRÉS OXIDATIVOHIPERVISCOSIDAD

SWELLINGHIPER/HIPOOSMOLARIDADOSMOLES IDEOGENOSAlLTERACION DE LOS COTRANSPORTADORES

Liquidos hipotonicos Extasis

Edema cerebral. Factores de riesgo.

►Menor edad►Debut►Mayor duración de los

síntomas previos►Historia de mal

control metabólico.

►Menor Co2 y ph.►Mayor urea►Natremia que no se

eleva►Gran cantidad de

fluidos las primeras 4 horas.

► Insulina en bolo.

ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009.

Edema cerebral. Factores de riesgo.

►Menor edad►Debut►Mayor duración de los

síntomas previos►Historia de mal

control metabólico.

►Menor Co2 y ph.►Mayor urea►Natremia que no se

eleva►Gran cantidad de

fluidos las primeras 4 horas.

► Insulina en bolo.

ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009.

Riesgo de CA anteriores

► La relación N.acetilaspartato/creatinina como indicador de salud neuronal disminuye en cetoacidosis y mejora con la recuperación pero puede no volver a valores basales.

Pediatric Diabetes 2009: 10: 534–541

¿Cuales son las causas de muerte en el adulto joven?

► 1990-19996 muertes: 2 CAD, 1 muerte en la cama,

2 Enfermedad renal terminal,1 SIDA.

► 2000-20135 muertes: 2 CAD, 1 muerte en la cama,

1 infarto de miocardio, 1 accidente.

Hospital Elizalde

¿Cuales son las causas de muerte en el adulto joven?

► 1990-19996 muertes: 2 CAD, 1 muerte en la cama,

2 Enfermedad renal terminal,1 SIDA.

► 2000-20135 muertes: 2 CAD, 1 muerte en la cama,

1 infarto de miocardio, 1 accidente.

Hospital Elizalde

Conclusiones

►El riesgo de las complicaciones agudas va mucho mas alla del aquí y ahora.

►Es importante su prevención y el mayor énfasis en disminuir la variabilidad glucemica para evitar el deterioro cognitivo y el aumento del riesgo cardiovascular.

En relación a la muerte…

La muerte es una quimera: mientras yo existo, no existe la muerte;y cuando existe la muerte, ya no existo .

Epicuro de Samos ,341 AC-270 AC.

En relación a la muerte…

►Las complicaciones agudas son la causa de muerte mas frecuente en la diabetes infantil.

►Solo el automonitoreo efectivo puede prevenirlas.