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Comité de suivi Lévothyroxine
Réunion #3
Ministère des solidarités et de la santé
6 février 2018
Etat des lieux de
l’approvisionnement du
marché
2 ANSM
Etat des lieux de l’approvisionnement du marché
Aujourd’hui, une offre thérapeutique diversifiée :
Levothyrox (Merck)
L-Thyroxin Henning (Sanofi)
Thyrofix (Unipharma)
L-Thyroxine gouttes (SERB)
Euthyrox (Merck)
Evaluation en cours de la demande d’AMM de la spécialité des Laboratoires Génévrier
(capsules molles) – finalisation attendue fin février 2018
3 ANSM
Etat des lieux de l’approvisionnement du marché
Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP)
Répartition de la dispensation cumulée des spécialités à base de lévothyroxine du
2 octobre 2017 au 4 février 2018 :
89,8%
6,0%
0,2% 1,7% 2,3%
Levothyrox L-Thyroxin Henning Thyrofix L-Thyroxine Serb solution buvable Euthyrox
4 ANSM
Etat des lieux de l’approvisionnement du marché
L-Thyroxin Henning (Sanofi)
Près de 1,5 millions de boites mises à disposition d’octobre 2017 à fin février 2018 (dont plus de 300 000 pour le seul mois de février)
Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP) et données des industriels
0
50 000
100 000
150 000
200 000
250 000
300 000
L-THYROXINHENNING 25µg
L-THYROXINHENNING 50µg
L-THYROXINHENNING 75µg
L-THYROXINHENNING 100µg
L-THYROXINHENNING 125µg
L-THYROXINHENNING 150µg
L-THYROXINHENNING 175µg
L-THYROXINHENNING 200µg
Point sur les quantités livrées et dispensées au 4 février 2018
Quantités livrées en cumulé Quantités dispensées en cumulé
5 ANSM
Etat des lieux de l’approvisionnement du marché
L-Thyroxin solution buvable (Serb)
Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP) et données des industriels
Capacité
d’approvisionnement
-
2 000
4 000
6 000
8 000
10 000
12 000
14 000
16 000
18 000
20 000
Semaine 49 (4déc.)
Semaine 50 (11déc.)
Semaine 51 (18déc.)
Semaine 52 (25déc.)
Semaine 1 (1erjanv.)
Semaine 2 (8janv.)
Semaine 3 (15janv.)
Semaine 4 (22janv.)
Semaine 5 (29janv.)
Dispensations hebdomadaires L-Thyroxine Serb
6 ANSM
Etat des lieux de l’approvisionnement du marché
Thyrofix (Unipharma)
0
20 000
40 000
60 000
80 000
100 000
120 000
140 000
160 000
180 000
200 000
THYROFIX 25µg THYROFIX 50µg THYROFIX 75µg THYROFIX 100µg
Quantités mises à disposition en décembre 2017
Environ 21 000 boites dispensées au 4 février 2018
Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP) et données des industriels
7 ANSM
Etat des lieux de l’approvisionnement du marché
Euthyrox (Merck)
Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP) et données des industriels
Point sur les quantités livrées et dispensées au 4 février 2018 – état des stocks
disponibles à date :
0
10 000
20 000
30 000
40 000
50 000
60 000
70 000
80 000
90 000
EUTHYROX 25µg EUTHYROX 50µg EUTHYROX 75µg EUTHYROX 100µg EUTHYROX 125µg EUTHYROX 150µg EUTHYROX 175µg EUTHYROX 200µg
Quantités livrées en cumulé Quantités dispensées en cumulé
Actualisation des données de
signalements
9 ANSM
Actualisation des données de pharmacovigilance
Portail des signalements
26 578 signalements cumulés depuis le 16 août 2017 jusqu’au 17 janvier 2018 (nota
bene : ces signalements concernent tous les produits de santé, mais l'hypothèse est
faite qu’ils concernent majoritairement le Levothyrox)
Nombre de signalements quotidiens sur le portail des signalements (réalisés très
majoritairement par les patients) :
Retour sur les résultats de
l’enquête de pharmacovigilance
(CTPV du 30 janvier 2018)
11 ANSM
Rappels des objectifs de l’enquête PV
Accompagnement et suivi de la mise à disposition de LEVOTHYROX nouvelle
formule (NF) dès le 27/03/2017
Objectifs
Evaluer le profil de sécurité lié au changement de formule entre
LEVOTHYROX ancienne formule (AF) et NF, dont les perturbations de
l’équilibre thyroïdien
Analyser l’ensemble des signalements réalisés par les patients sur le
portail du ministère de la santé
Données utilisées pour le 2ème rapport
Données du laboratoire : du 11/09/2017 au 30/11/2017
Données de la BNPV : du 15/09/2017 au 30/11/2017
12 ANSM
Constats (1)
Principales données sur l’ensemble de ces deux périodes étudiées dans le
cadre de l’enquête de pharmacovigilance
Analyse de 17 310 cas enregistrés dans BNPV, dont 12 248 sur la 2nde période
de l’enquête (15 septembre – 30 novembre 2017)
Cas très majoritairement déclarés par les patients (90 %)
Pourcentage de patients pour lesquels ont été signalés des EI aux CRPV =
0,75% des patients exposés
19 cas de décès rapportés et analysés, sans lien établi avec la nouvelle formule
de Levothyrox
13 ANSM
Constats (2)
Analyse globale
Nombre de signalements d’EI avec LEVOTHYROX® NF inédit
effet amplificateur du portail de signalement et des réseaux sociaux - sous-notification moins
importante que pour d’autres enquêtes de PV
pic de cas saisis en Septembre 2017 mais début des EI en Juin 2017
diminution des signalements depuis disponibilité alternatives
EI les plus fréquemment rapportés : fatigue/asthénie, céphalées, insomnie,
dépression, myalgies/arthralgies, alopécie, vertiges
Profil d’EI rapportés entre les 2 enquêtes identiques
Analyse détaillée
Cas attendus d’hypo- ou d’hyperthyroidie validés par des valeurs de TSH en dehors
des normes attendues après changement AF vers NF
Présence d’une symptomatologie aspécifique, associant des signes d’hypo- et
d’hyperthyroïdie, chez des patients avec biologie en faveur d’une hypo- ou d’une
hyperthyroïdie, mais également chez des patients à TSH dans les normes attendues
(2/3 des patients)
Amélioration des symptômes dans 20% des cas, surtout quand adaptation de
posologie ou switch (idem quel que soit le sous-groupe)
Pas de facteur de risque mis en évidence (âge, BMI, indications, doses)
14 ANSM
Conclusion – propositions
Conclusion
Profil clinique des EI rapportés avec LEVOTHYROX® NF semblable à celui de
LEVOTHYROX® AF, mais avec une fréquence de signalement inattendue et
inédite
Possibilité de survenue de déséquilibre thyroïdien quand un patient passe de
LEVOTHYROX® AF vers NF
Présence de symptômes aspécifiques chez les patients présentant des TSH
normales sans facteur explicatif
Propositions
Discussion des données de l’enquête au sein d’un groupe de travail intégrant les
sociétés savantes
Mise en regard des données de PV avec celles des études PEPI sur le SNIIRAM
(étude d’utilisation et étude de risque)
En complément, une enquête de pharmacovigilance sur les effets indésirables des
autres médicaments à base de lévothyroxine disponibles depuis octobre 2017 est
également en cours. Une analyse des premiers résultats est attendue au 1er semestre
2018 de manière à disposer de données d’exposition suffisantes.
Point d’information sur les
études programmées
16 ANSM
Point d’information sur les études en cours
Etude de pharmaco-épidémiologie en deux volets
Volet descriptif (en cours)
Fréquence mensuelle des switchs de l’ancienne vers la nouvelle formulation à
partir de mars 2017
Caractéristiques au moment du switch
Caractéristiques sociodémographiques
« Indication »
Suivi à partir du switch
Dose de Levothyrox
Dosages de TSH
Recours aux soins
Résultats attendus : fin février 2018
Puis volet comparatif sur les individus ayant switché en 2017 versus individus avec une
utilisation continue de l’ancienne formule à la même période de l’année en 2016
Résultats attendus : fin du 2e trimestre 2018
17 ANSM
Contrôles en laboratoire : recherche des impuretés élémentaires
Contrôles réalisés dans les laboratoires de l’ANSM (décembre 2017 – janvier 2018)
Spécialités concernées
LEVOTHYROX 150 µg, comprimé (nouvelle formule), EUTHYROX 150 µg, comprimé (ancienne
formule) et lévothyroxine sodique entrant dans leur composition.
Autres spécialités à base de lévothyroxine commercialisées en France au moment de l’étude : L-
THYROXIN HENNING 150 µg comprimé, L-THYROXINE SERB 150 µg/ml solution buvable et
THYROFIX 100 µg comprimé.
Deux autres spécialités d’utilisation chronique : METFORMINE MYLAN PHARMA 1000 mg
comprimé et BISOPROLOL TEVA SANTE 2,5 mg comprimé.
Analyse par ICP/MS (spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif) : détection des métaux à
des concentrations très faibles (jusqu'à une partie par billiard)
essai limite des impuretés élémentaires sur l’ensemble des échantillons (norme et limites
retenues ICH Q3D)
32 métaux testés
Point d’information sur les études en cours
18 ANSM
Contrôles en laboratoire (2/2)
Résultats
Pour les spécialités à base de lévothyroxine, sur les 32 métaux testés :
25 n’ont pas été détectés malgré la grande sensibilité de la technique
Présence de rares impuretés élémentaires à l'état de traces (très largement
inférieures aux limites ICH Q3D)
Fer
Strontium
Baryum
Manganèse
Bore
Lithium
Thallium
Pour les spécialités Metformine & Bisoprolol (traitements chroniques)
Pas de différence entre les spécialités à base de lévothyroxine et celles de
metformine et bisoprolol : détection de traces de quelques impuretés élémentaires
Ces éléments seront publiés sur le site Internet de l’Agence.
Avertissement
• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).
• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et
d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.
• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable
de l’ANSM.
Warning
• Link of interest: employee of ANSM (State operator).
• This speech is made under strict compliance with the independence and
impartiality of ANSM as regards other speakers.
• Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.
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