cinÉtica de dosis mÚltiple
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CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLE
Tema 12
Índice de contenidos
Introducción Administración endovenosa Perfusión intermitente Administración extravasal Tiempo para alcanzar el estado estacionario Concentración media en el estado estacionario Dosis de choque Factores que modifican la concentración en el estado
estacionario Regímenes de dosificación Regímenes de dosis múltiples irregulares
2
Introducción
Administración de dosis repetidas
EFECTO TERAPÉUTICO DURADERO
• Dosis • Intervalo de dosificación: τ
3
estado estacionario o de equilibrio
Acumulación de fármaco
Velocidad de incorporación = Velocidad de eliminación
Conc. máxima tolerada
Conc. mínima eficaz
Introducción 4
40
20
10
0 0 48 96 144 192 tiempo (h)
conc
entra
ción
intervalo de dosificación (τ) muy largo en comparación con t1/2
Secuencia de dosis únicas
Administración endovenosa 5
Cuando se administra la siguiente dosis, queda fármaco remanente de la dosis anterior
Administración endovenosa
ssCmin
ssCmax
Estado estacionario
6
Administración endovenosa
En el estado estacionario
D/τ Ke ·Q
Velocidad de administración
Velocidad de eliminación
=
7
Número de dosis Cantidad en el organismo antes de cada dosis (mg)
Cantidad en el organismo tras la administración de cada dosis (mg)
1 0 100
2 50 150 3 75 175
4 87,5 187,5
5 93,75 193,75 6 96,75 196,75
7 98,38 198,38
8 99,19 199,19 9 99,60 199,60
10 99,80 199,80
∞ 100 200
Administración endovenosa
Dosis: 100 mg τ = t1/2 8
Administración endovenosa
Dosis: 100 mg τ = t1/2
9
Administración endovenosa
tK
d
eeVDC ⋅−⋅=
( )
( )
( )
)(
1
1
233max,3min,
22min,3max,
22max,2min,
1min,2max,
1min,
01max,
τττ
ττ
ττ
ττ
τ
⋅−⋅−⋅−−
⋅−⋅−
⋅−⋅−−
⋅−⋅−
⋅−
++=⋅=
++⋅=+=
+=⋅=
+=⋅+=+=
⋅=
==
⋅
⋅
eeee
ee
eee
ee
e
KKK
d
tK
KK
dd
KK
d
tK
K
d
K
ddd
K
d
d
eeeVDeCC
eeVDC
VDC
eeVDeCC
eVDe
VD
VDC
VDC
eVDC
CVDC
10
Administración endovenosa
τ
τ
τ
τ
⋅−
⋅−
⋅−
⋅−
−=
==
−⋅=
−⋅=
e
e
e
e
K
ssss
K
K
d
ss
Kd
ss
eR
CC
CCR
ee
VDC
eVDC
11
1
11
1max
max1min
min
min
max
R = Factor de acumulación
En el estado estacionario:
11
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 50 100 150 200 250tiempo (h)
ssCmin
Perfusión de 4 h cada 24 h
ssCmax
Perfusión endovenosa intermitente
12
)1(0 tk
de
eeVk
KC ⋅−−=
( )TtKTk
de
ee eeVk
KC −⋅−⋅− ⋅−= )1(0
( )TKTk
de
ee eeVk
KC −⋅−⋅− ⋅−= τ)1(0
Durante la perfusión
Una vez finalizada la perfusión
T: duración de la perfusión
Cuando t = τ
( )
( ) ( )TKK
TK
ed
ss
KTK
ed
ss
e
e
e
e
e
ee
eKV
KC
ee
KVKC
−⋅−⋅−
⋅−
⋅−⋅−
⋅−
⋅−⋅
=
−⋅−
⋅=
ττ
τ
111
111
0min
0maxEn el estado estacionario
Perfusión endovenosa intermitente
13
Conc. máxima tolerada
Conc. mínima eficaz
500 mg cada 12 horas
Administración extravascular con absorción de primer orden
14
( ) ( )tKtK
ead
ap ae eeKKV
KDFC ⋅−⋅− −⋅−⋅⋅⋅
=
( )
⋅
−−
−⋅
−−
⋅−⋅⋅⋅
= −−
−−
−
−tnK
Ka
nKatnK
K
nK
ead
ap ae
e
e
eeee
ee
KKVKDFC τ
τ
τ
τ
11
11
( )
( )τ
τ
ττ
⋅−
⋅−
−
−
−
−
⋅−
⋅−⋅⋅⋅
=
⋅
−
−⋅
−
⋅−⋅⋅⋅
=
e
e
ae
e
KK
ead
ass
tKKa
tKK
ead
ass
eeKKV
KDFC
ee
eeKKV
KDFC
11
11
11
min
min
Para una dosis
Para la dosis n
tmax,ss: tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima en un régimen de dosis múltiple
En el estado estacionario (n→∞)
sse
e
tK
Kd
ss eeV
DFC max,
11
max⋅−
−⋅
−⋅
⋅= τ
t: tiempo transcurrido desde la administración de la dosis n
Si cuando se administra la siguiente dosis, se ha completado la absorción
Administración extravascular con absorción de primer orden
15
( )( )( ) ( )
( )( )
−−
⋅−
=
−−
⋅−
= ⋅−
⋅−
⋅−
⋅−
τ
τ
τ
τ
Kae
Ka
eaKa
e
Ka
eass eK
eKKKeK
eKKK
tee
11log303,2
11ln1
.,max
( )( )( )
−−
⋅−
=− ⋅−
⋅−
τ
τ
Ke
K
eass e
eKK
tta
11log303,2
max,max
−−
= −
−
⋅−
⋅−
τ
τ
esse
ssa
K
Ka
a
etK
tK
ee
KK
ee
11
max,
max,
En tmax,ss dC/dt=0
sse
e
ssa
a
tKKe
tKKa e
eKe
eK max,max,
11
11 ⋅−
⋅−⋅−
⋅− ⋅
−
=⋅
− ττ
Velocidad de absorción = velocidad de eliminación
e
a
ea KK
KKt log303,2
max ⋅−
=
Si Ka>Ke, se tarda más tiempo en alcanzar la concentración máxima tras la primera dosis que tras la administración de una dosis en el estado estacionario
Administración extravascular con absorción de primer orden
16
τnKss
n
ss
n
ssee
CC
CCf ⋅−−=== 1
max
max
min
min
Fracción del estado estacionario alcanzado con la dosis n
Tiempo expresado en t1/2
Fracción de estado
estacionario (%) 1 50
2 75
3 87,5
4 93,75
5 96,87
6 98,47
7 99,25
Solo depende de Ke
Lidocaína (t1/2: 90 min) 7,5 horas
Fenobarbital (t1/2: 120 h) 25 días
5· t1/2 > 95%
Tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario
17
Independiente de la dosis
Dependiente de t1/2 t1/2
Dosis
Tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario
18
En el estado estacionario Velocidad de incorporación = Velocidad de eliminación
Dosis F/τ Ke ·Qss
τττ
τAUC
ClFDosis
VKFDosisC
KFDosisQ
de
ssmedia
ess
=⋅⋅
=⋅⋅⋅
=
⋅⋅
=Qss: cantidad de fármaco en el estado estacionario
Concentración media en el estado estacionario
19
Diferentes regímenes de dosificación con la misma dosis diaria, dan lugar a la misma concentración media en el estado estacionario. Cuanto mayor es el intervalo, mayor es la fluctuación en las concentraciones
Concentración media en el estado estacionario
20
Dosis de choque
Dosis que administrada al principio del tratamiento, permite alcanzar
rápidamente la concentración deseada
ssCmin
ssCmax
tiempo
Cp
Con dosis de choque Conc. máxima tolerada
Conc. mínima eficaz
21
Dosis de choque
Dosis de choque
1000 mg cada 12 horas
22
Dosis de choque
RDDVCD
VDC
m
ddeseada
d
⋅=
⋅=
=
** max,
0
Para administración endovenosa:
D*: dosis de choque
Dm: dosis de mantenimiento
23
Dosis, τ
Biodisponibilidad
Ke
Volumen de distribución
Ka
Factores que modifican la concentración en el estado estacionario
24
Las concentraciones en el estado estacionario son
proporcionales a la dosis
01020304050607080
0 16 32 48 64 80 96
Conc
entr
ació
n (µ
g/m
L)
Tiempo (h)
750/8 500/8 400/8 250/8
Factores que modifican la concentración en el estado estacionario: Dosis
25
Cuanto mayor es la constante de eliminación,
menores concentraciones plasmáticas se alcanzan
Ke
Factores que modifican la concentración en el estado estacionario: Ke
26
Vd
Cuanto mayor es el volumen de distribución,
menores concentraciones plasmáticas se alcanzan
Factores que modifican la concentración en el estado estacionario: Vd
27
La Ka no modifica la concentración media en el estado
estacionario, pero cuanto menor es Ka, menor es la fluctuación
de las concentraciones.
Ka
Factores que modifican la concentración en el estado estacionario: Ka
28
Régimen de dosificación
El régimen de dosificación dependerá de:
Fármaco
Paciente
Situación clínica
29
Régimen de dosificación
¿Tiene el fármaco un índice terapéutico definido?
cmt
Concentraciones tóxicas
Concentraciones subterapéuticas
cme
cmt
cme
Cmt: concentración máxima tolerada Cme: concentración mínima eficaz
30
Régimen de dosificación
¿Se requiere un efecto inmediato?
Dosis de choque
cme
cmt
Cmt: concentración máxima tolerada Cme: concentración mínima eficaz
31
Régimen de dosificación
¿El paciente recibe una formulación de liberación inmediata o sostenida?
Las formulaciones de liberación inmediata dan lugar a mayores fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas que las formulaciones de liberación sostenida (para el mismo intervalo de dosificación)
Posibilidad de aumentar el intervalo
cme
cmt
Cmt: concentración máxima tolerada Cme: concentración mínima eficaz
32
Selección del intervalo posológico
Determina las fluctuaciones entre Cmax y Cmin y el grado de
acumulación
Debe determinarse en función de t1/2 y del intervalo terapéutico (si
se puede, seleccionar τ=t1/2)
Ajustar τ a 6, 8, 12, 24 y 48 horas
deseada
deseada
deseada
deseada
e
Kdeseadadeseada
CC
t
CC
K
eCC e
min,
max,2/1max
min,
max,max
max,min,
ln44,1
ln1
max
⋅=
=
⋅= ⋅−
τ
τ
τ
Régimen de dosificación 33
Régimen de dosificación
Selección de la dosis de mantenimiento (en función de
Cmin y Cmax)
Seleccionar Cmin en función del intervalo terapéutico
Calcular la dosis para el intervalo seleccionado
Calcular Cmax y comprobar que está por debajo de la
concentración máxima tolerada
34
Dosis de mantenimiento (en función de la concentración media)
En el estado estacionario:
Velocidad administración = Velocidad de eliminación
D·F/τ Ke ·Qss,media
mediassmediassde
mediass
CClCVKFDCl
DFC
,,
,
⋅=⋅⋅=⋅
⋅⋅
=
τ
τ
Régimen de dosificación 35
Diseñar un régimen de dosificación de un fármaco cuyo
intervalo terapéutico está entre 2 y 6 µg/mL, su semivida
es de 12 horas y su volumen de distribución es de 25 L.
Ejemplo
Régimen de dosificación 36
Seleccionamos τ=t1/2: 12 h
Seleccionamos Cmin,ss =cme = 2 µg/mL
Calculamos la dosis necesaria para alcanzar Cminss= 2 µg/mL
D=50 mg
Calculamos Cmaxss y comprobamos que es menor de la cmt (6
µg/mL)
Cmaxss = 4 µg/mL
Calculamos la dosis de choque:
D*= Cmaxss x Vd = 4 x 25 = 100 mg
50 mg/12 h D*: 100 mg
Ejemplo
Régimen de dosificación 37
Concentraciones plasmáticas de un fármaco que se administra de acuerdo al siguiente régimen de administración:
250 mg a las 9:00 h y 14:00 h 500 mg a las 21:00 h
Es habitual ajustar las tomas a los hábitos de vida. Lo que implica es que se dan diferentes Cmax y Cmin durante el día. Hay que controlar los valores extremos.
Regímenes de dosis múltiples irregulares
38
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