chimica farmaceutica ii - dipartimento di farmacia-scienze ... · 2 5-ene-3b-idrossi...

ORMONI ESTROGENI

2

5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi

HO

colesterolo

HO

O

pregnenolone

HO

O

17-idrossipregnenolone

OH

HO

deidroepiandrosterone

(3b-idrossiandrost-5-en-17-one/

DHEA)

O

testosterone

OH

O

OH

5a-diidrotestosterone

OH

HO

estradiolo

OH

17a-idrossilasi (CYP17)

17b-idrossisteroidedeidrogenasi

HO

estrone

O

estradiolodeidrogenasi

5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi

5-reduttasi

17,20-liasi

3-ossosteroide-4,5 -isomerasi

aromatasi

3-ossosteroide-4,5 -isomerasi

ipotalamo

ovaie

Tratto riproduttivo

estrogeniprogesterone

adenoipofisi

LH-RH (GnRH)

LH FSH

HCGIn caso di gravidanza

Gn= gonadotropine

AZIONE FISIOLOGICA DEGLI ORMONI SESSUALI FEMMINILI

IPOTALAMO

Endometrio in fase secretiva

FASE LUTEALE (7 giorni)

Formazione del corpo luteo

Progestinici

Dopo la fecondazione gli ormoni progestativi vengono prodotti dal corpo

luteo per circa 9 settimane, dalla placenta successivamente.

Ad-IPOFISI

Maturazione e rottura del follicolo

Ovulazione

LHRH (FSHRH)

LTH

Endometrio in fase proliferativa

FASE FOLLICOLARE

(10 giorni)crescita e sviluppo del follicolo

Desquamazione emorragicadella mucosa uterinaFASE MESTRUALE

FSH

Degenerazione del corpo luteo

FecondazioneHCG (placenta)

max conc. dopo 14gg

mantiene e prolunga la vita del corpo luteo

F.B.I.

LHF.B.I.

CONCENTRAZIONE DEGLI ORMONI SESSUALI FEMMINILI 10-12 g/ml

Donna

Fasi

Follicolare

Metà del ciclo

Luteale

Gravidica (3° mese)

Menopausa

E1

50

200

140

1100

30

60

E2

60

400

250

2600

10

20

E3

-

150

120

170

7

10

Progest.

50

-

12000

15000

5

120Uomo

1 9 14 16 21 24 28giorni

Fine fase mestruale Ovulazione Inizio fase mestruale

FSH LH Progestinici

LTH

Estrogeni

Estradiolo(Diidrofollicolina)

HO

CH3OH

Estrone(Follicolina)

HO

CH3O

HO

CH3OH

OH

Estriolo(Idrato di follicolina)

Fonti: Orina di donna o cavalla gravida e di stallone, placenta, ovaie di scrofa

Isolamento: Estrone: orina di donna gravida, Doisy e Butenandt (1929): Estriolo: ib. ,Marrian (1929);Estradiolo: ovaie di scrofa, Doisy (1935)

Funzioni biologiche:- Azione femminilizzante: sviluppo organi sessuali (ovidutto, utero, vagina); sviluppo caratteri secondarifemminili; sviluppo ghiandole mammarie- Regolazione ciclo mestruale: accelera la proliferazione delle cellule epiteliali provocando larigenerazione dell'endometrio dopo la mestruazione e l'ipertrofia prima dell'ovulazione.

Saggio biologico: Istologico su topine castrate: striscio vaginale; cellule in fase proliferativa.

Unità internazionale: 0-1 g di estrone

Usi terapeutici:Ipoovarismo; disfunzioni ciclo mestruale: amenorrea, dismenorrea, oligomenorrea, menopausa,emorragie funzionali uterine; inibizione lattazione; carcinoma prostatico (castr.); carcinoma mammario.Anticoncezionali (in associazione con progestinici).

Effetti collaterali:Edema dell'utero (vasodilatazione arteriole pre e post capillari)

L’attività biologica varia in funzione della via di somministrazione

s.c. Estradiolo > Estrone > Estriolo

os Estriolo > Estradiolo > Estrone

Preferibile l’impiego di derivati (es. etinilstradiolo) resistenti alla degradazione microbiologica (tratto digestivo) e alla metabolizzazione (fegato)

Gli Estrogeni sono abbondanti nelle urine di femmine gravide, ma la fonte principale è rappresentata dall’urina degli stalloni che, tuttavia, conservano la loro virilità pur eliminando elevate quantità di Equilina (D7-Estrone) ed Equilenina (D6, D8-Estrone)

ESTROGENI

EstradioloEstrone

Estriolo (agonista parziale)

HO

CH3OH

HO

CH3O

HO

CH3OH

OH

16-Epiestriolo

HO

CH3OH

OH

ORMONOIDI: (assoc. a progestinici) come anticoncezionali

R’O

CH3OH

RR= -C=CH; R'= -H EtinilestradioloR= -C=CH; R'= -CH3 MestranoloR= -C=CH; R'= -cC5H9 Chinestrolo_

_

_

Gli estrogeni naturali somministrati per os hanno debole attività, in quanto, anche se ben assorbiti, vengono degradati dalla flora batterica intestinale e nel fegato.

Per impedire la rapida degradazione del 17b-estradiolo, viene introdotto un adatto sostituente per stabilizzare la funzione alcolica.

HO

O

KC CH

HO

OH

NH3 liq.

Estrone Etinilestradiolo

Somministrati per via parenterale, in modo da creare depositi sottocutanei.

Sono profarmaci, la cui azione può prolungarsi fino a 4 settimane.

Preparazioni ritardo del 17b-estradiolo

RO

OR1

R R1 Estere

C6H5CO H 3-benzoato

C2H5CO C2H5CO 3,17-dipropionato

H CH3(CH2)3CO 17-valerianato

ORMONI E ORMONOIDI ESTROGENI

Scheletro comune:

1,3,5 Estratrien-3-olo

Nome

Estrone (E1)

Clorestrone

Ippulina

Equilina

Equilenina

Diidroequilenina

Estradiolo (E2)

2-THP

17-Estradiolo

Estriolo (E3)

16-Epiestriolo

Chinestradiolo

Etinilestradiolo

Mestranolo

Chinestrolo

D

-

-

6

7

6,8

6,8

-

-

-

-

-

-

-

-

R(3)

H

CH3

H

H

H

H

H

-COPh

CH3-CH2-CO

CH3-(CH2)3-CO

H

H

H

H

H

H

H

CH3

=O

=O

=O

=O

=O

17b

OH

OH

OH

CH3-CH2-COO

CH3-(CH2)3-COO

CH3-(CH2)3-COO

CH2-CH2-COO

OH

-

OH

OH

OH

OH

OH

OH

16

-

-Cl

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-OH

b-OH

-OH

-

-

-

Uso

Estrogeno nat. i.m.

Ant. aterosc. ipocolesterol.

Estrogeno nat., bassa attività

Estrogeno nat.; bassa attività

Estrogeno nat. ; bassa attività

Estrogeno nat. ; bassa attività

Estrogeno nat ; alta attività i.m.

D.F. Estradiolo

Preparaz. ritardo i.m.

Preparaz.ritardo i.m.

Preparaz.ritardo i.m.

D.F. alta attività os

Inattivo

Estrogeno nat., att. os

Estrogeno nat.

Estrogeno

Estr., A.C. (ass. prog.), att.os

Estr. A.C. (ass. prog.)

Estrogeno + att. os<

O

O O

17

HO

-

-

-

-C=CH

-C=CH

-C=CH

_

_

_

18

16

O

1

2

34

56

7

89

10

11

12

13

14 15

17

R

CH3

ALCUNI ESTROGENI USATI IN TERAPIA

Estradiolo (Climara, Dermestril, Epiestrol, Estraderm, Estroclim, Menorest, Esclima,

Progynon depot, Progynova, Sandrena, Femseven, Vagifem, Armonil, Systen) nelle turbe

mestruali da squilibrio endocrino, nei sintomi da carenza estrogenica, conseguenti a

menopausa fisiologica o chirurgica

Estriolo (Colpogyn, Ovestin) nelle turbe mestruali da squilibrio endocrino, nel trattamento

dei disturbi della menopausa

Etinilestradiolo (Etinilestradiolo) nelle turbe mestruali da squilibrio endocrino, nel

trattamento dei disturbi della menopausa

Promestriene (Colpotrophine crema e cps ginec.) nell’atrofia urogenitale, nella vaginite da

carenza estrogenica.

Etinilestradiolo + ciproterone (antiandrogeno) (Diane cpr.) nell’acne androgenica

Associazioni etinilestradiolo-progestinici per la prevenzione del concepimento (AC)

Associazioni estradiolo + progestinici nei sintomi da carenza estrogenica

SOSTANZE NON STEROIDICHE AD AZIONE ESTROGENA

CH3O

Anetolo

CHO

CH3O

OCH3

Aldeide veratrica

O

OOH

HO

OH

Genisteina

(triidrossi-isoflavone)

HO

OH

Dietilstilbestrolo-DES (trans)

cancerogeno!

HO

OH

Esestrolo (meso, RS)

HO

OH

Dienestrolo

OAc

OAc

Ciclofenile

OH

HO

Benzestrolo

3

CH3O

ClOCH

OCH3

Clorotrianisene

Estradiolo HO

OHCH3

Metallenestrile

(10 volte meno attivo DES)

CH3O

COOH

Ac. BisdeidrodoisynolicoHO

COOH

CH3

Ac. DoisynolicoHO

COOHCH3

3

DERIVATI DELLO STILBENE

HO

OH

OH

OH

OH

HO

Estradiolo trans-Dietilstilbestrolo

ESTROGENO

(Dimetil: antagonista !)

cis-Dietilstilbestrolo

(10 volte < trans)

ESESTROLO

HO

OH

R,SMeso

estrogeno

HO

OH

HO

OH

R,R S,S

Poco attivi

HO

HO

Relazioni struttura-attività

L’attività è legata alla presenza su uno scheletro idrocarburico di ampie dimensioni, di per sé inerte, di sostituenti capaci di formare HB, come OH alcolici e fenolici e C=O, alla distanza di circa 8.55 Å

D

~

D-omo

EPI

B

insaturazioni

-OH in 6, 7, 11

DERIVATI DI 1,1,2-TRIFENILETANO

R

R1

R2

1 2

Nome 1 2 R R1 R2 Azione e uso

Clortrianisene D Cl OMe OMe OMe Estrogeno

Amotrifene D DMAM OMe OMe OMe Coronarodilatatore

Clomifene D Cl DEAEO H H Antiestrogeno

Tamossifene D Et DMAEO H H Antiestrogeno

Etamossitrifetolo OH H DEAEO H OMe Antiestrogeno

Triparanolo OH H DEAEO Me Cl Ipocolesterolem.

Meno attivi del dietistilbestrolo, hanno durata d’azione maggiore

DMAM = -CH2N(CH3)2

DEAEO = -OCH2CH2N(C2H5)2

DMAEO = -OCH2CH2N(CH3)2

ANTAGONISTI/AGONISTI PARZIALI DEGLI ESTROGENI

O

S

NO

HO

Ralossifene (Evista)Cura l'osteoporosi post-menopausa

Agonista sull'osso. Antagonista sulla mammella e sull'utero

Tamossifene (Nolvadex)Anticarcinoma mammario

Antagonista sulla mammella.

Agonista sull'utero

O

N

HO

OHO O

O

OH

OH

Toremifene (Fareston)

Anticarcinoma mammario

Antagonista sulla mammella

Debole agonista sull'utero

ANTIESTROGENI

OH

CH3O

C2H5

C2H5NCH

2CH2O

Etamossitrifetolo

(Abortivo)

CH3

H3C

OH

HO

Dimetilstilbestrolo

(Anticoncezionale)

Cl

O CH2 CH2 NC2H5

C2H5

Clomifene (Clomid)

(Ovulatorio)

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MISCELA CIS-TRANS

19

clomifene

nafoxidina nitromifene tamoxifene

1958

Praticamente privo di attività estrogena in animale

E con bassa potenza antagonista

1962

Antifertilità

1960

1963 19661967

Antiestrogeni in uso clinico (Antagonisti Recettoriali)

Tamoxifene Toremifene

Raloxifene

N

O

NO

Cl

Nafoxidine

OCH2CH2N

CH3O

Apo-Tamox CTX

Citofen Crisafeno Diemon

Gen-Tamoxifen Istubol Kessar Noltam

Nolvadex Nolvadex-D Nourytam

Novo-Tamoxifen Oncomox

Pms-Tamoxifen Retaxim Tamizam Tamofen Tamone

Tamoxasta Tamoxen

Tamoxifen Citrate Valodex Zemide

•Acapodene •Fareston •Farestone

•Toremifene Base •Toremifeno [Spanish] •Toremifenum [Latin]

•Z-Toremifene

S

O

OH

OH

O

N

Evista Keoxifene

RAL Raloxifene Hcl

Raloxifene Hydrochloride Raloxifeno [Spanish] Raloxifenum [Latin]

Struttura del complesso E2-ER in due vedute

perpendicolari.

E2 è disegnato in forme piene e colorate in celeste. Il prolungamento della cavità del legame con il ligando è indicato con il grigio.

Basi strutturali del recettore degli estrogeni in

presenza di un agonista e di un antagonista.

Complessi ER-Estradiolo ed ER-Raloxifene

Meccanismo di azione degli estrogeni

Joan S. Lewis, V. Craig Jordan “Selective estrogen receptor modulators (SERMs): Mechanisms of anticarcinogenesis and drug

resistance”, Mutation Research 591:247, 2005ERE: Estrogen responsive elements

hERb (no F)

I due recettori e b possono formare eterodimeri funzionali che possano funzionare attraverso stati dimerici attivabili da ligandi selettivi.

The crosstalk between ER and ERb.

Phenolic Site (High Affinity Binding)

AntiEstrogenic Region

ORMONI PROGESTATIVI

Progesterone (Luteina)(4-Pregnen-3,20-dione)

O

O

CH3

CH3

CH3

Fonte: Corpo luteo, placenta, surreni

Isolato da Butenandt (1934) dalle ovaie di scrofa gravida

Funzione:

Modifica la mucosa uterina onde permettere l'annidamento dell'uovo e

mantenere la gravidanza.

Saggio biologico:

Su coniglie pretrattate con estrogeni si osserva la variazione proliferativa -›

secretiva della mucosa uterina

Unità internazionale: 1 mg progesterone

Uso terapeutico:

Emorragie uterine, aborto abituale o minaccia d'aborto, tensione premestruale.

Anticoncezionali (analoghi sintetici in associazione ad estrogeni)

ORMONOIDI PROGESTATIVI

Attività limitata a strutture steroidiche ristrette:

Derivati del pregnano (maggior parte 17-idrossiprogesterone)

Derivati del 17-etinil-androstano(etisterone, dimetisterone)

Derivati del 17-etinil-estran-17b-olo(analoghi androgeni; es. norgestrel)

ORMONOIDI PROGESTATIVI

Scheletro comune:

4-pregnen-3,20-dione

4 6O

O

12

3 5 7

8

9

10

1112

13

14 15

1617

18 20 21

CH3

CH3

Nome

Progesterone

11-Deidroprogesterone

Medrisone

17-Idrossiprogesterone

Flurogestone

Medrossiprogesterone

Flumedrossone

Fluorometolone

Megestrolo

Clormadinone

Ciproterone

Medrogesterone

Didrogesterone

Gestonorone

D

-

11

-

-

-

-

-

1

6

6

6

6

6

-

6

-

-

-CH3

-

-

-CH3

-CF3

-CH3

CH3

Cl

Cl

CH3

-

-

9

-

-

-

-

-F

-

-

-F

-

-

-

-

-

Uso

Progest. naturale

Progest.

Antiflogistico

Progest. (acetato)

Progest.

Progest. A.C.

Progest. Antiemicranico

Antiflogistico

Progest. A.C.

Progest. A.C.

Antiandrogeno

Progest.

Progest. (retro-steroide)

Progest.

10

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

-CH3

-

17

-

-

-

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

CH3

-

OH

1,2--metilen

11

-

-

b-OH

-

b-OH

-

-

b-OH

-

-

-

-

-

Relazioni struttura-attività

Attività potenziata da:

Insaturazione 6,7

CH3 o Alogeni (Cl) in pos. 6

F in pos. 21 (oltre a prevenire idrossilazione,

potenzia l’efficacia orale)

ORMONOIDI PROGESTATIVI

Scheletro comune:

17-epi-19-nor-20-pregnin-17b-olo

(17-etinil-estran-17b-olo)

21CH

4 6

OH

12

3 5 7

8

9

10

1112

13

14 15

1617

1820

CH3

C

Altri progestativi:

Metilestrenolone

(cfr. anabolizzanti)O

OHCH3H C3

Allilestrenolo

OHC

C

CH2

H2

H

CH3

D

4

4

4

4

4

4,15

4

4

4

5 (10)

1,3,5 (10)

3

O

O

O

O

O

-

OH

-

-

O

OH

6

-

- CH3

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Uso

Progest.

Progest. (A.C.)

Progest. (A.C.)

Progest. (A.C.)

Progest. (A.C.)

Progest. (A.C.)

Progest. (A.C.)

Progest. (A.C.)

Progest. (A.C.)

Progest. (A.C.)

Estrogeno (A.C.)

10

CH3

CH3

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Altri

-

21- CH3

-

18- CH3

18- CH3

-

-

-

18- CH3 , 11 =CH2

-

-

Nome

Etisterone

Dimetisterone

Noretisterone

Levonorgestrel

Norgestrel

Gestodene

Etinodiolo

Linestrenolo

Desogestrel

Noretinodrel

Etinilestradiolo

ETISTERONE

Primo progestinico di tipo androgeno. Circa 1/3 dell’attività del progesterone s.c, ma 15 volte più attivo se somministrato per os. Tuttavia, essendo strutturalmente correlato al testosterone, possiede anche attività androgena.

NORETISTERONE

5-10 volte più attivo dell’etisterone; attività potenziata nell’omologo C-18 (Norgestrel)

Relazioni struttura-attività

17-etinile (ma anche metile) conferisce stabilità metabolica (impiego orale)

CH3-19 non essenziale per l’attività

Favorevoli l’introduzione di insaturazioni nei cicli B e C e l’introduzione di CH3 e alogeni 6

Eliminazione di CO in pos. 3 (Linestrenolo): conservazione dell’attività progestinica, eliminazione di effetti androgeni

Acetilazione di 17b-OH prolunga la durata d’azione

ANALOGHI DELL'ETINILTESTOSTERONE

Etisterone

O

C CHOH

CH3

CH3

Gestrinone

Dimetrose

O

OHC CH

H3C

DesogestrelIn associazioni estro-progestiniche

H2C

C CH3 OHH C

Tibolone

Livial

O

OHC CH

CH3

CH3

ANTIPROGESTATIVI

Mifepristone (Ru 486, Mifegyne)

MECCANISMO DI AZIONE:

Antagonizza il progesterone competendo con esso a livello recettoriale,

inibendo lo sviluppo embrionale e causando il distacco della mucosa uterina.

NH3C

CH3

O

OHC C CH3CH3

La pillola abortiva RU486 (mifepristone)

Interruzione volontaria di gravidanza farmacologica, introdotta per la prima volta in Italia in via sperimentale, in base alla legge 194del 22 maggio 1978, nel 2005 all’Ospedale Sant’Anna di Torinosu un campione di 400 donne.

Assunzione, ambulatorialmente e sotto stretto controllo medico, di due pillole a distanza di due giorni l’una dall’altra: il mifepristone e il misoprostol (una prostaglandina che induce poi la contrazione dell’utero e favorisce l’espulsione dei tessuti embrionali).

Può essere usata sin dalle prime settimane di gravidanza fino al limite della settima settimana

E’ efficace, se correttamente impiegata, nel 95% dei casi.

Controindicazioni: gravidanza extra-uterina, gestazione oltre le sette settimane, allergia al mefipristone, controindicazioni alle prostaglandine.

Effetti collaterali: emorragie vaginali, nausea, vomito, febbre, dolori addominali

ALCUNI PROGESTATIVI USATI IN TERAPIA

Progesterone (Prontogest) via i.m., nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea, nella sindrome premestruale

Idrossiprogesterone (Lentogest, Proluton Depot) via i.m., nell’aborto abituale ominaccia d’aborto, nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.

Medrossiprogesterone (Farlutal, Provera, Depoprovera) via os o i.m, nel carcinomamammario ed endometriale

Diidrogesterone (Dufaston) via os nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea, nell’endometriosi

Medrogesterone (Colprone) via os nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.

Nomegestrolo (Lutenyl) via os, nella dismenorrea, nella sindrome premestruale.

Noretisterone (Primolut nor) via os, nel carcinoma mammario ed endometriale,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.

Tibolone (Livial) via os, nella sindrome climaterica da menopausa spontanea ochirurgica.

Gestrinone (Dimetrose) via os, nell’endometriosi.

ASSOCIAZIONI ESTRO-PROGESTINICHE

Norgestrel + Etinilestradiolo (0.5mg + 0.05 mg) (Eugynon cpr)

Levonorgestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.03 mg) (Egogyn 30 cpr, Evonor D cpr, Loettecpr, Novogyn 21 cpr , Microgynon cpr, Ovranet cpr)

Levonorgestrel + etinilestradiolo (cpr marroni: 0.05 mg + 0.03 mg; cpr bianche: 0.075 mg+ 0.04 mg; cpr gialle: 0.125 mg + 0.03 mg) (Trigynon cpr, Trinordiol cpr, Miranova cpr, Nuvellecpr)

Desogestrel + etinilestradiolo (cpr azzurre: 0.025 mg + 0.04 mg; cpr bianche: 0.125 mg +0.03 mg) (Dueva cpr, Gracial cpr)

Desogestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.02 mg) (Mercilon cpr, Securgin cpr, Practil 21 cpr)

Desogestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.03 mg) (Practil 21 cpr)

Gestodene + etinilestradiolo (0.075 mg + 0.02 mg) (Fedra cpr, Ginoden cpr, Harmonet cpr,Minulet cpr)

Gestodene + etinilestradiolo (cpr beige: 0.05 mg +0.03 mg, cpr marroni. 0.07 + 0.04 mg,cpr bianche: 0.1 mg + 0.03 mg) (Milvane cpr, Triminulet cpr)

Levonorgestrel 0.75 mg (Norlevo cpr, Microlut cpr, Mirene cpr) contraccettivo orale diemergenza; blocca l’ovulazione o impedisce l’impianto se il rapporto sessuale è già avvenuto

CONTRACCETTIVI ORMONALI SISTEMICI

ALTRE ASSOCIAZIONI ESTRO-PROGESTINICHE

Diidrogesterone + estradiolo (Femoston cpr) nella terapia sostitutiva in caso di carenza

estrogenica, nella sintomatologia climaterica conseguente a menopausa fisiologica o

chirurgica)

Noretisterone + estradiolo (Kliogest cpr) nella sindrome da carenza estrogenica

Progesterone + estradiolo (Menovis fiale) nell’amenorrea, nelle turbe mestruali da

squilibrio endocrino.