cancers de la thyroïde et traitement par iode saint...tuttle et al., 2013 • très faible risque...
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Cancers de la thyroïde et traitement par iode
SOPHIE LEBOULLEUX
Département de Médecine Nucléaire et de Cancérologie Endocrinienne
Gustave-Roussy, Villejuif 16 Mai 2014
Conflits d’intérêts
Advisory Board : Genzyme Sanofi, Astra Zenecca Sponsored research: Genzyme Sanofi
Histologie des Cancers de la Thyroïde
C papillaires 75%
C anaplasiques <5%
C médullaires 5%
C peu différenciés 5%
C folliculaires 15%
Incidence des cancers de la thyroïde
Mac Ledo & D Cooper 2013
L’augmentation de l’incidence des cancers de la thyroïde est quasiment universelle dans les pays à niveau de vie élevé
L’incidence des cancers le thyroïde a plus que doublée depuis la fin des années 1990
Dans certains pays les cancers de la thyroïde représentent les cancers dont l’incidence augmente le plus rapidement
Davies 2006
Mortalité des cancers de la thyroïde
< 1/100 000
Augmentation de l’incidence des CTD: augmentation aux dépends des cancers
papillaires de petite taille (2 cm)
Davies 2006
Tumeur
primitive
T1a tumeur de diamètre ≤ 1 cm ne dépassant pas la capsule thyroïdienne.
T1b tumeur de diamètre > 1cm et ≤ 2 cm ne dépassant pas la capsule
thyroïdienne
T2 tumeur de diamètre de 2 à 4 cm ne dépassant pas la capsule
thyroïdienne
T3 tumeur de diamètre > 4 cm ou avec extension extra-thyroïdienne
minime (muscle sterno-cléido-mastoïdien, tissus péri-thyroïdiens
T4a tumeur dépassant largement la capsule thyroïdienne avec
envahissement des tissus sous cutanés ou du larynx ou de la
trachée, ou de l’œsophage, ou des nerfs récurrent
T4b tumeur dépassant largement la capsule thyroïdienne avec
envahissement du fascia prévertébral, des vaisseaux médiastinaux
ou envahissement carotidien
Ganglions
cervicaux
N0 absence de métastase ganglionnaire
N1a présence de métastases ganglionnaires dans le compartiment central
du cou
N1b présence de métastases ganglionnaires homo ou controlatérales
Métastases
à distance
M0 absence de métastase à distance
M1 présence de métastase à distance
Classification pTNM
Age
< 45 ans ≥ 45 ans
Stade I pT1-4 N0-1 M0 pT1 N0
Stade II pT1-4 N0-1 M1 pT2-3 N0
Stade III -- pT1-3 N1a M0
Stade IVA -- pT1-3, N1a M0 pT4a N 0-1 M0
Stade IVB -- pT4b N0-1 M0
Stade IVC pT1-4 N0-1 M1
Stade selon pTNM
Facteurs pronostiques de rechute
• Taille tumorale
• Extension extra thyroïdienne
• Envahissement ganglionnaire
• Nombre de ganglions envahis
• Nombre de ganglions avec rupture capsulaire
• Taille des métastases ganglionnaires
• Critères histologiques
• Type histologique
• (Cellules hautes, cylindriques, trabéculaires, sclérosant diffus)
• Angioinvasion
• Nécrose
Low Risk
Intermediate Risk
High Risk
Unifocal PMC (1-2%)
Multifocal PMC (4-6%)
Intrathyroidal 2-4 cm PTC (5-6%)
pN1, < 5 LN involved (≈4%)
pN1, > 5 LN involved (≈19%)
Clinical N1 (≈22%)
pN1, all LN < 0.2 cm (≈5%)
pN1, any LN > 3 cm (27%)
pT3 minor ETE (3-8%)
pT4a gross ETE (23-40%)
Risk stratification by ATA category Risk stratification within categories*
Risk of Structural Disease Recurrence
*See text for specific references that correspond to percentage estimates
FTC, extensive vascular invasion (30-55%)
Minimally invasive FTC (0-7%)
PTC, vascular invasion (16-30%)
BRAF mutated, not intrathyroidal (11-40%)
BRAF mutated, intrathyroidal, < 4 cm (≈8%)
BRAF wild type, intrathyroidal, < 4 cm (≈1%)
BRAF mutated, intrathyroidal unifocal PMC (<1%)
Intrathyroidal, encapsulated, FV-PTC (≈1%)
Tuttle et al., 2013
• Très faible risque de rechute: T< 1cm, unifocal, intra-thyroïdien et N0:
• Risque élevé de rechute: T avec envahissement thyroïdienne (pT3, pT4), N1 important, M1, maladie résiduelle
• Faible risque de rechute: tous les autres patients.
Classification des CTD
Pacini et al 2006
Traitement par I 131 à visée ablative
Détruire le reliquat thyroïdien restant pour obtenir un taux plasmatique de thyroglobuline indétectable et faciliter la surveillance ultérieure
Irradier les cellules cancéreuses résiduelles pour diminuer le risque de rechute
Réaliser une scintigraphie corps entier pour diagnostiquer la maladie résiduelle
n Suivi Médian P
Ohio 1510 16.6 P<0.001
UCSF 187 10.6 NS
Hong Kong 587 9.2 NS
Toronto 382 10.8 NS
Illinois 2282 6.5 NS
Pisa 964 12 NS
Reims/Dijeon 1298 10.3 NS
Pas d’effet de l’ablation par 131I sur la mortalité par cancer
Adapté de Sawka, JCEM 2004
Effets de l’iode 131 sur le risque de rechute discuté
n Suivi Médian P
Ohio 1510 16.6 0.016
Gunderson 177 7.2 NS
Institut Gustave Roussy
273 7.3 NS
UCSF 187 10.6 <0.0001
MDA 1599 6.5 <0.001
Mexico 229 15 NS
Pisa 964 12 <0.001
Reims/Dijeon 1298 10.3 NS
Adapté de Sawka, JCEM 2004
Après 4 traitements par 100 (3.7 GBq) I-131
Nécessité de déterminer les sous groupes de patients qui bénéficient des
traitements par iode 131
Les questions incontournables
Iode 131: Son Activité ?
Situation thérapeutique : forte activité 100 mCi (3,7 GBq)
Situation adjuvante ou ablative : vers une faible activité: 30 mCi (ou pas d’indication)
Stimulation par TSH : comment ?
sevrage en hormones thyroïdiennes
stimulation par rhTSH
• Très faible risque de rechute: T< 1cm, unifocal, intra-thyroïdien et N0:
Pas d’indication
• Risque élevé de rechute: T avec envahissement extracapsulaire (pT3, pT4), N1 important, M1, maladie résiduelle:
Traitement avec une forte activité (3.7GBq ou 1mCi/kg)
• Faible risque de rechute: tous les autres patients.
• Bénéfices discutés :indications sélectives.
Activité minimale d’I 131, rhTSH
Recommandations européennes pour le traitement isotopique par iode 131
Pacini et al 2006
McCowen KD, Adler RA, Ghaed N, Verdon T, Hofeldt FD.
Low dose radioiodine thyroid ablation in post
surgical patients with thyroid cancer.
Am J Med l976;6l:52-58
Activité d’I131 minimale: un vieux concept !
Ablation : quelle dose, quelle stimulation ?
n Activité Iode (mCi)
Stimulation Différence
Pacini 2006 60 100 Sevrage vs. TSHrh ns
Taieb 2008 74 100 Sevrage vs. TSHrh ns
Pacini 2002 162 30 Sevrage vs. TSHrh + sevrage vs. TSHrh
Contre TSHrh
Barbarao 2006 93 30 Sevrage vs. TSHrh ns
Pilli 2007 72 50 vs. 100
TSHrh ns
Chianelli 2007 42 50 Sevrage vs. TSHrh ns
Etude pivot : utilisation rhTSH pour l’ablation avec 100 mCi I131
ESTIMABL
HILO
Méthodologie
Etudes prospectives randomisées Comparaison de 2 méthodes de stimulation par TSH
(sevrage vs TSHrh) et de 2 activités d’iode 131 (30 vs 100 mCi)
Activité d’I-131
Méthode de stimulation de la
TSH 1.1 GBq 3.7 GBq
TSHrh 1.1 GBq + TSHrh
3.7 GBq + TSHrh
Sevrage en hormones
thyroïdiennes
1.1 GBq + sevrage
3.7 GBq + sevrage
ESTIMABL HILO
n patients randomisés 752 438
pT1N0, pT1Nx et pT2N0
75% 54%
Tg/TSH Pre ablation < 1 ng/mL chez 45% < 2 ng/mL chez 28%
Définition d’une ablation complète
Echo cervicale & Tg/TSHrh < 1 ng/mL
SCE Dc et/ou Tg/TSH< 2 ng/mL
% de maladie persistente (SCE/echo)
3% nd
% Ablation complete 92% 87%
Non infériorité rhTSH vs sevrage
Oui Oui
Non infériorité 1.1GBq vs 3.7 GBq
Oui
Oui
Résultats
ESTIMABL: Taux d’ablation réussie à 8 mois : 92%
Echographie normale
rhTSH-Tg <1 ng/mL Ablation complète
Equivalence
ESTIMABL HILO
n patients randomisés 752 438
pT1N0, pT1Nx et pT2N0
75% 54%
Tg/TSH Pre ablation < 1 ng/mL chez 45% < 2 ng/mL chez 28%
Définition d’une ablation complète
Echo cervicale & Tg/TSHrh < 1 ng/mL
SCE Dc et/ou Tg/TSH< 2 ng/mL
% de maladie persistente (SCE/echo)
3% nd
% Ablation complete 92% 87%
Non infériorité rhTSH vs sevrage
Oui Oui
Non infériorité 1.1GBq vs 3.7 GBq
Oui
Oui
Résultats
Conclusions des études ESTIMABL et HILO
ESTIMABL et HILO
Définition d’un standard de traitement pour l’ablation des patients à faible risque:
30 mCi d’I 131 après rhTSH
Questions en suspens
- Equivalence en terme de survie sans récidive ?
- Iode 131 a-t-il une utilité ? ESTIMABL 2
n Comparaison
Durée suivi (ans)
Sans maladie
Maladie biologique
Rechute
Hugo 2012
586 TSHrh vs.
sevrage
9 NS
53vs. 52%
NS
46 vs. 48%
NS
1,5vs.1,2%
Castagna 2013
225 Faible activité
vs. forte
4-7 NS
77vs.72 %
NS
19 vs. 24% (persist.)
NS
2,4vs.2,1%
Molinaro 2013
115* TSHrh vs.
sevrage
10 -- -- NS
2% vs. 3%
Impact de l’ablation sur le taux de rechute à long terme ? Etudes
rétrospectives
Besoin d’études prospectives : suivi longitudinal ESTIMABL (& HILO)
Traitement par I 131 à visée ablative: un concept revisité
Détruire le reliquat thyroïdien restant pour obtenir un taux plasmatique de thyroglobuline indétectable et faciliter la surveillance ultérieure –Après thyroïdectomie totale et en absence d’ablation 98% des patients ont taux de Tg/LT4<1ng/mL (Durante, JCEM)
Irradier les cellules cancéreuses résiduelles pour diminuer le risque de rechute
Etudes rétrospectives: pas d’amélioration de la survie ni de la survie sans récidive dans les cancers à faibles risques
Réaliser une scintigraphie corps entier pour diagnostiquer la maladie résiduelle
Cancer thyroïdien différencié à faible risque : le traitement ablatif par iode
131 est-il utile ?
Etude Prospective Randomisée, Multicentrique de Non infériorité comparant chez des patients à faible risque de CTD une ablation par 30mCi/TSHrh à un suivi simple
PHRC 2012
Objectif Principal : Evaluer la non-infériorité de la surveillance simple, par rapport a l’ablation par 30 mCi et TSHrh, en termes de taux d’événements 3 ans après la randomisation
pT1am (somme des lésions entre 10 et 20mm) N0/Nx
pT1b N0/Nx
En absence de sous type histologique agressif
30 mCi/TSHrh Surveillance sans traitement
Tg/TSHrh + échographie cervicale Tg/LT4 + échographie cervicale
Tg/LT4
Tg/LT4 + échographie cervicale
+10 mois +/-2
+ 2 ans
Tg/LT4
Tg/LT4 + échographie cervicale
+ 4 ans
+ 3 ans
+ 5 ans
34 centres ; 750 patients
Situation au 15 mai 2014
139 patients inclus (18% de l’effectif attendu)
0
50
100
150
mar
s-13
avr-13
mai-1
3
juin
-13
juil-
13
aout
-13
sept
-13
oct-1
3
nov-
13
dec-
13
janv
-14
fev-
14
mar
s-14
avr-14
mai-1
4
Série1
Conclusions
Patients à faible risque de rechute
Vers une décroissance thérapeutique : 30 mCi/rhTSH
Vers un arrêt des ablations par iode dans un sous groupe de patients à faible risque
Métastases à distance
Chez moins de < 10% des patients
Présentes au diagnostic initial : 50%
Poumons, Os ++
Fixation iode 131: 2/3 of cases
Durante et al. 2006
Traitements des métastases à distance par Iode 131
• Si Fixation d’I 131 : Traitements successifs tous les 6 mois pendant 2 ans (puis tous les ans) tant que persistent des fixations de l’131I sur la SCE post-thérapeutique
• LT4 à dose suppressive entre 2 traitements
– Réponse complète après Iode 131 : 43%
1/3 des patients sont guéris par l’I131
Durante et al. 2006.
Su
rvie
(%
)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Années après le diagnostic de métastases
0 5 10 15 20 25 30 35 40
1
2
3
127 patients
4 DC liés au cancer
de la thyroïde
168 patients
149 patients
Survie et Réponse au traitement
• Groupe 1: Fixation d’iode et réponse complète: – Age < 40 ans – Cancer bien différencié – Petites taille des
métastases
• Groupe 2: Fixation d’iode et persistance de fixation
• Groupe 3: pas de fixation d’iode
Durante et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2892-2899.
Taux de rémission complète selon l’activité cumulée d’Iode 131
0
20
40
60
80
100
0-200 201-
400
401-
600
>600
mCi
96% des rémissions complètes sont obtenues avec une activité de 600mCi ou moins.
CR %
48% 84% 96% 100%
FDG PET-CT : un facteur pronostic de survie
Deandreis et al, Endocr Relat Cancer 2011
Survie à 2 ans: 60% vs 100%
Robbins et al, JCEM 2006
Estimation of 60 months survival *:
--- RAI +, FDG - 95%
--- RAI +, FDG + 45%
--- RAI - FDG + 45%
Fixation du FDG: un marqueur de résistance à l’iode 131
0
45h
0
0,09%
Sevrage
rhTSH
½ vie médiane dans le tissu tumoral
Fixation médiane dans le tissu tumoral
La fixation d’iode par le tissu tumoral est moins importante après rhTSH
• 4 patients, dosimétrie lésionnelle rhTSH vs sevrage I123
Potzi et al 2006
• Activité cumulée: analyse par lésion : µCi/heure (100 mCi)
L’irradiation au tissu tumoral est moins importante après rhTSH
Potzi et al 2006
0
26
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sevrage 78,5
rhTSH
• Méthodologie de dosimétrie Dosimétrie lésionnelle I124
• Faible nombre de patient et de lésion • Conséquences cliniques ? • Peut-on outrepasser cette moindre stimulation
en augmentant les activité administrées ?
Potzi et al 2006
Tala et al 2011, MSK
rhTSH seule : 58 patients ; sevrage seul: 35 patients; sevrage puis rhTSH : 82 patients
rhTSH seul Sevrage seul Sevrage puis rhTSH
Nbre patients 58 35 82
Nbre de ttt (med) 2 2 4
Activité cumulée méd (mCi) 522 408 967*
Activité /ttt (mCi)
médiane 263 200* 207
extrêmes 30-514 30-480 30-510
• Exclusion des patients de moins de 20 ans
• Dosimétrie corps entier et dosimétrie sanguine pour déterminer l’activité max d’I 131 à administrer (>2GY moelle osseuse, rétention pulmonaire<80mCi à 48 heures)
Tala et al 2011, MSK
Oui, mais…
• N’est pas un standard
• En absence de dosimétrie, certainement pas chez les patients chez qui une guérison par I131 est attendue ! (cf jeunes, histologie bien diff, petites lésions, FDG neg…)
rhTSH pour la préparation des traitements par I 131 des patients métastatiques
Durante et al 2006
2 groupes de patients avec métastases à distance de CTD
• 1/3 des patients :
• Fixation d’I131
• Age jeune
• Petites métastases
• Tumeurs bien différenciées
• 2/3 des patients : • Peu ou pas de fixation d’I131 • Age élevé • Volumineuses métastases • Tumeurs peu différenciées • Fixation élevée de FDG
Guérison avec I131
Réfractaire à l’I131
Si progression selon critères RECIST,
Besoin de traitement
I131
Pas de fixation dans au moins 1 lésion
Progression après traitement par Iode 131
Maladie persistante avec activité cumulée ≥ 600 mCi
CTD réfractaires : définition actuelle
Notion de réfractaire est discutée chez les patients chez qui la fixation d’iode persiste malgré plusieurs traitements par iode. (Chance de guérison au-delà de 600 mCi: faibles)
Patients avec masse tumorale inextirpable : statut iode non définissable
Schlumberger et al. 2014
2 groupes de patients avec métastases à distance de CTD
• 1/3 des patients :
• Fixation d’I131
• Age jeune
• Petites métastases
• Tumeurs bien différenciées
• 2/3 des patients : • Peu ou pas de fixation d’I131 • Age élevé • Volumineuses métastases • Tumeurs peu différenciées • Fixation élevée de FDG
Guérison avec I131
Réfractaire à l’I131
Si progression selon critères RECIST,
Besoin de traitement
I131
n Taux de
réponse
RECIST (%)
SSP (mois)
Ttt vs placebo
Phase II Vandetanib
(Leboulleux 2012)
145
< 5%
11.1 / 5.9
Phase III Sorafenib
(Brose 2014)
417
12%
10.8 / 5.8 m
Phase III Lenvatinib
ASCO 2014
… … …
Efficacité des ITK dans les CTD
Gupta et al, 2008
Ho et al. 2013
Traitement par iode radioactif après Selumitinib (anti MEK) : design
Ho et al. 2013
20 patients avec CTD réfractaires
Augmentation de fixation d’I124 après selumitinib?
Non = 8 patients Oui = 12 patients
Traitement par I131 ?
Non = 4 patients Oui = 8 patients
RP = 5
Stable = 3
Selumitinib (anti MEK) : résultats
Ho et al. 2013
Ho et al. NEJM 2013
Génotype tumoral N patients avec augmentation de la
fixation d’iode après selumitinib
N patients traités par iode
B RAF (9 patients)
4 (4/9) 1 (1/9)
N RAS (5 patients)
5 (5/5) 5 (5/5)
RET/PTC (3 patients)
2 (2/3) 1 (1/3)
Wild type (93 patients)
1 (1/3) 1 (1/3)
Total (20 patients)
12 (12/20) 8 (8/20)
Selumitinib (anti MEK) : résultats selon le génotype
Selumitinib (anti MEK) la suite …
Selumitinib : Phase II USA
Voie des Anti MEK : autres drogues
Selumitinib: Essai ASTRA
Adjuvant chez des patients à risque élevé de rechute, 4-5 semaines de ttt avant iode 131
Critère de jugement principal : survie sans progression
Conclusions
Patients à faible risque de rechute
Vers une décroissance thérapeutique : 30 mCi/rhTSH
Vers un arrêt des ablations par iode dans un sous groupe de patients à faible risque
Patients à haut risque de rechute
Potentialisation Iode 131 par ITK?
Patient métastatique
Iode 131: traitement de première intention (100 mCi, sevrage)
Place des ITK si résistance à l’iode et progression
Développement des associations ITK-Iode 131
Merci
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