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Kamel BOURAOUI
Bases biologiques des
traitements
neuropsychiatriques
2020
Le texte de cet ouvrage est un condensé extrait de certains livres de l’auteur couronnés par un prix de l’Académie nationale de Médecine de France, actualisé et validé par un comité de lecture international
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
1
Kamel BOURAOUI
Professeur émérite de pharmacologie clinique et thérapeutique
Interniste et pharmacologue
Enseignant de pharmacologie clinique et thérapeutique
Lauréat de l’académie nationale de médecine de France
Lauréat du prix maghrébin de médecine
Le texte de cet ouvrage est un condensé extrait de certains livres de l’auteur couronnés par un prix de l’Académie nationale de Médecine de France, actualisé et validé par un comité de lecture international
Bases biologiques des
traitements
neuropsychiatriques
.
2020
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
2
Quand le doigt montre la lune, l’imbécile regarde le doigt.
Proverbe chinois Je n’apprécie guère ceux dont le verbe dépasse le savoir et encore moins
ceux dont le savoir dépasse l’intelligence.
Un théologien arabe du Moyen Âge
Rien n’est cru si fermement que ce que l’on sait le moins.
Montaigne
Le secret d’ennuyer c’est de vouloir tout dire.
Voltaire
La croyance que rien ne change provient soit d’une mauvaise vue, soit
d’une mauvaise foi. La première se corrige, la seconde se combat.
Nietzsche
Il y a deux manières d’ignorer les choses, la première c’est de les ignorer ;
la seconde, c’est de les ignorer et de croire qu’on les sait. La seconde
est pire que la première.
Victor Hugo
Ce qui est simple est faux, ce qui est compliqué est inutile.
Paul Valéry
L’élève :
Monsieur, je n’ai pas compris.
L’enseignant :
Comment veux-tu me comprendre mon enfant? Le bon Dieu m’a octroyé un
don par lequel il m’a distingué de tous les humains : je peux parler du-
rant deux heures sans que personne ne puisse me comprendre et sans
que je ne me comprenne moi-même.
Taha Hussein
L’essentiel est sans cesse menacé par l’insignifiant.
René Char
Ce qui limite le vrai, ce n'est pas le faux, c'est l'insignifiant.
René Thom
D’abord ils vous ignorent, puis ils se moquent de vous, ensuite ils vous
combattent et enfin vous gagnez.
Gandhi
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
3
NB
Les tableaux sont indiqués dans le livre sans numérotation avec la
mention « voir tableau suivant » ou sans cette mention, arfois
répartis en deux pages. Ils font parfois suite à un sous-titre à la
manière d’un texte .
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
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Table des matières CHAPITRE1- NEUROTRANSMISSION ET SYSTEME NERVEUX AUTONOME ........ 5 CHAPITRE2- INTERFERENCES AVEC LES SYSTEMES DE NEUROTRANSMISSION 21 CHAPITRE3- DOULEUR ..................................................................... 34 CHAPITRE4- FIEVRE ......................................................................... 46 CHAPITRE5- MIGRAINE .................................................................... 52 CHAPITRE6- ÉPILEPSIES .................................................................... 57 CHAPITRE7- SYNDROMES PARKINSONIENS ........................................... 63 CHAPITRE8- MYASTHENIE ................................................................ 67 CHAPITRE9- ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX ................................ 70 CHAPITRE10- HYPERTENSION INTRACRANIENNE ................................... 78 CHAPITRE11- SCLEROSE EN PLAQUES.................................................. 86 CHAPITRE12- MALADIE D’ALZHEIMER ................................................ 91 CHAPITRE13- TROUBLES DU SOMMEIL ................................................ 98 CHAPITRE14- PROBLEMATIQUE DE LA MATERIALITE DE L’ESPRIT ............. 104 CHAPITRE15- BASES DU TRAITEMENT NEUROLEPTIQUE........................ 107 CHAPITRE16- BASES DU TRAITEMENT ANTIDEPRESSEUR ....................... 113 CHAPITRE17- BASES DU TRAITEMENT ANXIOLYTIQUE .......................... 123 CHAPITRE18- BASES DU TRAITEMENT HYPNOTIQUE ............................ 128 CHAPITRE19- BASES DU TRAITEMENT THYMOREGULATEUR .................. 135
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
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Chapitre1- Neurotransmission et système nerveux
autonome
I- Neurotrasmission
C’est la ransmission de l'influx nerveux au niveau d'une synapse,
entre deux neurones, ou d'une jonction, entre un neurone et une
cellule non neuronale. On distingue la neurotransmission chimique,
impliquant des neuromédiateurs (mode de neurotransmission le
plus fréquent), et la neurotransmission électrique par des jonctions
communiquantes [gap junctions] entre deux cellules.
II- Structure et fonction du système nerveux
autonome
•Les systèmes nerveux sympathique et para-sympathique
correspondent au système neuro-végétatif, souvent appelé système
nerveux autonome. Les organes effecteurs de ce système sont les
muscles viscéraux (myocarde, muscles lisses de la paroi des vais-
seaux et des viscères) et les glandes.
•La contraction des muscles viscéraux et la sécrétion des glandes
sont automatiques. Le système nerveux autonome apparaît plutôt
comme un système régulateur et il n’intervient que pour en
modifier le rythme et l’étendue en fonction des besoins de
l’organisme.
A- Système nerveux sympathique
•Le constituant essentiel du système sympathique est une chaîne
ganglionnaire paire située dans la cavité du tronc, de chaque coté de
la colonne vertébrale. Les centres sympathiques médullaires
s’étagent de C8 à L2.
•Le neurone pré-ganglionnaire sympathique rejoint le ganglion de
la chaîne sympathique par un rameau communiquant blanc (avec
myéline). Ce neurone est court et cholinergique, libérant comme
neurotransmetteur l’acéthylcholine.
•Le neurone post-ganglionnaire fait suite au neurone pré-
ganglionnaire par l’intermédiaire d’une synapse au niveau d’un
ganglion de la chaîne ganglionnaire. Le neurone post-ganglionnaire
s’engage alors dans un rameau communiquant gris (sans myéline)
qui lui permet d’atteindre l’effecteur, et notamment le cœur. Ce
neurone post-ganglionnaire est long et adrénergique,
libèrant comme neurotransmetteur la noradrénaline.
B- Système nerveux parasympathique
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
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•La pièce maîtresse du système para-sympathique est le nerf
pneumogastrique, ou nerf vague ( Xème paire crânienne). Ce nerf
dessert pratiquement tous les organes logés dans les cavités
thoraciques et abdominales (cœur, poumons, foie, estomac). Les
centres para-sympathiques médullaires s’étagent de S2 à S5.
•Le neurone pré-ganglionnaire para-sympathique est toujours très
long. Le relais s’effectue dans un ganglion situé au voisinage de
l’organe innervé, parfois même dans la paroi de cet organe. Il en
résulte que le neurone post-ganglionnaire est toujours très court.
Les fibres pré-ganglionnaires sont myélinisées et cholinergiques
(acétylcholine). Les fibres post-ganglionnaires sont amyélinisées et
cholinergiques (acétylcholine).
•De part leurs conformations, le système parasympathique est plus
rapide que le système sympathique.
III- Rôles du système nerveux autonome
D’une façon générale, on peut dire que le système nerveux
sympathique tend le plus souvent à préparer l’organisme à l’action :
activité accrue du cœur, augmentation de la glycémie,
intensification du métabolisme, irrigation sanguine
orientée vers les muscles aux dépens de la peau,
apport d’oxygène facilité (dilatation des bronches), travail digestif
ralenti. Le système nerveux parasympathique inverse ces effets et a
donc plutôt un effet inhibiteur.
Récepteurs adrénergiques
1
2
3
2
1
2C
2A
2B
1A
1B
1D
Fig (A)-Les différents types des récepteurs adrénergiques
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
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IV- Principes de base de la neurotransmission
•Le corps de la cellule nerveuse produit les enzymes qui participent
à la synthèse de la plupart des neurotransmetteurs.
•Les enzymes agissent sur les précurseurs moléculaires utilisés par
le neurone pour former le neurotransmetteur.
•Le neurotransmetteur est stocké dans des vésicules au niveau de la
terminaison nerveuse. La quantité stockée dans une vésicule (habi-
tuellement plusieurs milliers de molécules) constitue un quantum.
•Certains neurotransmetteurs sont libérés continuellement par les
segments terminaux, en quantité toutefois insuffisante pour induire
une réponse physiologique significative.
•Un potentiel d’action qui atteint le segment terminal peut activer
les échanges de Ca et déclencher la libération simultanée de
neurotransmetteurs à partir de nombreuses vésicules, en induisant
la fusion entre la membrane des vésicules et celle de la partie
terminale de l’axone. Une solution de continuité se forme à travers
laquelle les molécules sont expulsées par exocytose vers la fente
synaptique.
•Les neurotransmetteurs diffusant à travers la fente synaptique, se
lient brièvement aux récepteurs, et les activent, ce qui provoque les
réponses physiologiques. Selon le récepteur, la réponse peut être
excitatrice (c’est à dire, induire un nouveau potentiel d’action) ou
inhibitrice (c’est à dire, inhiber un nouveau potentiel d’action).
•L’interaction entre neurotransmetteur et récepteur doit être rapide-
ment interrompue de sorte que les mêmes récepteurs puissent être
activés de manière répétée. Soit le neurotransmetteur est
rapidement réabsorbé vers l’intérieur des terminaisons nerveuses
présynaptiques par l’intermédiaire d’un processus actif (recaptage),
puis dégradé par les enzymes proches des récepteurs, soit il diffuse
vers les aires voisines où il est inactivé.
V- Principaux systèmes des neurotransmetteurs
A- L’acétylcholine
•Elle représente le principal neuro-transmetteur des motoneurones
bulbospinaux, des fibres préganglionnaires autonomes, des fibres
post-ganglionnaires cholinergiques (parasympathiques), et de nom-
breux neurones du SNC .
•Le tableau suivant résume la réponse cellulaire à la stimulation
des récepteurs muscariniques
Localisation Réponse cellulaire à la stimulation
Pro-téine G
Effecteur
M1 SNC, nerfs Mobilisation du calcium Gq Phospholipase C-
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M2 NC, cœur Muscle lisse
Effet inotrope négatif
de la relaxation du muscle lisse
Gi Gk
Inhibition de l’adenylcyclase
ralentissement du rythme cardiaque
Gi canaux potassiques
inhibition neuronale des canaux calciques
Go Inhibition présynaptique de la libération des neurotransmetteurs
M3 Muscle lisse, glan-des exocri-nes
mobilisation du calcium, contraction du muscle lisse, sécrétion exocrine
Gq Phospholipase C-
M4 SNC, nerfs - Gi Gk
inhibition de l’adenyl-cyclase
Inhibition présynaptique de la libération des neurotransmetteurs
Gu inhibition neuronale des ca-naux calciques
M5 SNC - Gq Phospholipase C-
• L’acétylcholine est synthétisée par la choline acétyltransférase à
partir de la choline et de l’acétylcoenzyme A mitochondrial.
Lorsqu’elle est libérée, l’acétylcholine stimule les récepteurs
cholinergiques spécifiques, cette stimulation étant rapidement
neutralisée par hydrolyse locale de l’acétylcholine estérase. Les
taux d’acétylcholine sont régulés par la choline acétyltransférase et
par la capture de la choline. On distingue différents types de
récepteurs cholinergiques
-nicotiniques N1 (dans la médullaire surrénale et les ganglions
sympathiques) ou N2 (dans le muscle squelettique) où le complexe
récepteur-canal est formé de quatre sous-unités protéiques
différentes qui traversent la membrane et s’associent pour former
un pore central (canal) par où passera le flux ionique (prin-
cipalement Na+). Les molécules d’acétylcholine se lient aux deux
sous-unités et induisent un changement de conformation qui
entaînera une ouverture des canaux pendant 1 milliseconde)
-muscariniques M1 (système nerveux autonome, striatum, cortex et
hippocampe) ou M2 (système nerveux autonome, cœur, muscle
lisse intestinal, rhombencéphale, et cervelet). Il existe d’autres
types de récepteurs muscariniques. Voir figure (B).
Le tableau suivant résume les effets du blocage des récepteurs
cholinergiques :
Site Effets du blocage type de récepteur
Appareil broncho-pulmo-naire
Dilatation, diminue le re-tour veineux
M1, M2, M3
Cœur Tachycardie M2 post, M1 pré
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Iris Mydriase, augmentation de la tension intra-oculaire
?
Tractus gastro-intestinal Effet spasmolytique avec relaxation de la muscula-ture lisse (constipation), diminution des sécrétions gastriques, contraction des sphincters
M1, M3
Véssie Rétention ?
Glandes salivaires Salive épaisse ?
Glandes sudoripares Anhydrose ?
Système nerveux central Perturbation de la mé-moire
M1
B- Dopamine
•Un acide aminé, la tyrosine, est repris par les neurones dopami-
nergiques et transformé par la tyrosine hydroxylase en 3, 4-
Récepteurs cholinergiques
SNC et neurones
Nicotiniques
Muscariniques
M2
M4
M1
M3
M5
Plaque motrice N2
Ganglions autonomes N1
Fig (B)-Les différents types des récepteurs cholinergiques
urs c olinergiques
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
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dihydroxy-phényl-alanine (DOPA), qui est décarboxylée en
dopamine sous l’effet de la décarboxylase aromatique. Après
libération, la dopamine agit sur les récepteurs dopaminergiques.
•La dopamine est le neurotransmetteur de certains nerfs périphéri-
ques et de nombreux neurones centraux.
• Les divers récepteurs caractérisés à l’heure actuelle appartiennent
tous à la famille des récepteurs à 7 hélices membranaires couplés à
une protéine G.
Il existe 5 sous types de récepteurs dopaminergiques connus qui se
répartissent en deux groupes, récepteurs D1-like couplés à Gs et
récepteurs D2-like couplés à Gi. Les récepteurs D1-like incluent les
récepteurs D1 et D5. Ils induisent en réponse à la liaison d’un
agoniste, la formation d’AMP cyclique par activation de
l’adénylate cyclase via la protéine Gs. Les récepteurs D2-like
incluent les sous types D2, D3 et D4 et leurs isoformes.
-D3 et D4 jouent un rôle dans le contrôle de la pensée (ils limitent
les symptômes négatifs au cours des processus schizophréniques),
alors que l’activation des récepteurs D2 contrôle le système
extrapyramidal.
-Le récepteur D5 qui augmente l’AMPc est du groupe des ré-
cepteurs D1. Les récepteurs D1 et D5 sont couplés positivement à
l’adénylcyclase par une protéine Gs.
-Les récepteurs D2 et D4 sont couplés négativement à l’adénylate
cyclase par une protéine Gi.
-Le récepteur D3 vient d’être mis en évidence dans le système ner-
veux central.
-Le récepteur D4 appartient à la famille des récepteurs D2 et a pour
antagoniste spécifique la clozapine.
•Enfin, Des études récentes ont pu démontrer l’interaction fonc-
tionnelle entre les D1 et les D2. Le blocage de D1 atténue les effets
du blocage de D2. À l’inverse la stimulation D2 antagonise l’effet
de la stimulation D1 sur l’adénylcyclase. Des effets particuliers de
certains médicaments (comme l’apomorphine, agoniste D1 et D2)
s’expliqueront par leurs impacts différents sur ces types de récep-
teurs.
C- Noradrénaline
•Elle est le neurotransmetteur de la plupart des fibres sympathiques
post-ganglionnaires et de nombreux neurones. Le précurseur
tyrosine est converti en dopamine, qui est hydroxylée en
noradrénaline par la dopamine -hydroxylase. Quand elle est
libérée, la noradrénaline agit sur les récepteurs
adrénergiques, processus interrompu par sa recapture
à l’intérieur des neurones présynaptiques suivie de sa dégradation
par la monoamine-oxydase et sous l’effet de la catéchol O-méthyl-
transférase (COMT) à localisation principalement extraneuronale.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
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La tyrosine-hydroxylase et la monoamine-oxydase régulent les taux
intraneuronaux de noradrénaline.
La figure C résume résume ;es effets biologiques de la
stimulation des bécepteurs bêta-adrénergiques.
La figure D résume résume ;es effets biologiques de la
stimulation des bécepteurs alpha-adrénergiques.
•L’action de la stimulation adrénergique dans les différents organes
ou tissus est résumée dans le tableau suivant :
Organe tissu Récepteur Stimulation
Vaisseaux sanguins 2
1 et 2
Vasodilatation : 2
Vasoconstriction : 1 et 2
Cœur 1 Eeffet inotrope+ Effet chronotrope+ Effet dromotrope+ Effet bathmotrope+ Hypoxie relative
Intestin 1 , 2,
1
Relaxation Contraction des sphincters
Pancréas 2 diminution de la sécrétion d’insuline
2 augmentation de la sécrétion d’insuline
Glycogénolyse hépati-que et musculaire
1 Hyperglycémie
2 Glycogénolyse et gluconéoge-nèse++++
Lipolyse 1
Acides gras non estérifiés Acides gras non estérifiés
Rein (sécrétion de rénine)
1, Augmentation de la sécrétion de rénine
2 Inhibition de la libération
Rate Contraction
Vessie 2 Rrelaxation du detrusor
1 Contraction du trigone et du sphincter
Utérus 2 Relaxation
Tissus adipeux 1, 2, 3 augmentation de la lipolyse
Oeil 2 augmentation de la sécrétion de l’humeur aqueuse
1 contraction du sphincter (my-driase)
glandes sudoripares 1 sécrétion localisée
Muscles pilomoteurs 1 Contraction, horripilation
Muscles squelettiques 2 Contraction, tremblements, glycogénolyse, captage du
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
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potassium
Bulbe 2 (centraux) Inhibition de tonus adrnéner-gique périphérique
• Il existe 9 récepteurs adrénergiques divisés en trois groupes : 1,
2, β qui comprennent chacun 3 membres. Les récepteurs
adrénergiques 1 sont majoritairement post-synaptiques. Ils
comprennent les sous types 1A, 1B et 1D.
•Ils se retrouvent presque exclusivement sur les cellules
musculaires lisses (vaisseaux sanguins dont les grosses artères
coronaires, voies respiratoires, tractus digestif et uro-génital), où
leur activation se traduit par une contraction musculaire. Ces
récepteurs jouent un rôle crucial dans le contrôle du tonus vas-
culaire et de la pression artérielle. Les récepteurs adrénergiques 2
comprennent les sous types 2A, 2B, 2C. Voir figure (A).
•Les récepteurs β1 sont essentiellement cardiaques. Les récepteurs
β-2 sont localisés essentiellement au niveau des vaisseaux et des
muscles lisses. Les récepteurs β3 sont localisés principalement sur
les adipocytes, où leur activation stimule la lipolyse. Une mutation
de ces récepteurs a été associée à des dysfonctionnements
métaboliques , notamment l’insulino-résistance et l’obésité.
•Les effets des sympathomimétiques sur le rythme cardiaque sont
résumées dans le tableau suivant :
Amine sympa-thomimétique
Récepteur activé
Rythme cardiaque Pression artérielle réflexe effet di-
rect réflexe et direct
Noradrénaline , β1 ↓ bloquée par l’atropine
↑ ↑ou ↓ ↑
Phenylephrine 1 ↓ bloquée par l’atropine
0 ↓ ↑
Isoprénaline β1, β2 ↑ ↑ ↑ ↓
Dobutamine β1 0 ↑ ↑ 0
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
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•L’action de la stimulation adrénergique et cholinergique sur les
principaux métabolismes est résumée dans le tableau suivant :
organe classe influx adrénergique réponse
influx cholinergique réponse
glandes sudori-pares
1 sécrétion localisée sécrétion généralisée
médullosurrénale sécrétion d’adrénaline et de noradrénaline (prin-cipalement nicotini-que et secondaire-ment muscarinique).
Muscle squeletti-que
2
augmentation de la contrac-tilité, glycogénolyse, cap-tage de K+.
Foie 1, 2 Glycogénolyse et gluconéo-genèse++++
Pancréas
Ilôts(cellule ) 2
diminution de la sécrétion de l’insuline+++
2 augmentation de la sécré-tion de l’insuline+
Fig (C)-Récepteurs bêta-adrénergiques, protéines G et AMPc
récepteur bêta
Activation
Activation des protéines kinases Phosphorylation des protéines cellulaires
Protéine GS
activation de l’adényl cyclase
GDP GTP
AMPc ATP
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
14
D- Histamine
1- Métabolisme et effets biologiques
•L’histamine est une amine biogène localisée essentiellement au ni-
veau des mastocytes et des basophiles. Elle se forme par dé-
carboxylation de l’histidine au sein de quatre catégories de cellules:
les mastocytes du conjonctif, les leucocytes basophiles, les cellules
enterochromaffines du tractus digestif, les cellules vasculaires
endothéliales. Sa dégradation est assurée par l’histamine N-
méthyltransférase. Le métabolite inactif formé est dégradé par les
MAO B.
•L’histamine se trouve libérée en grande quantité : - dans diverses conditions physiopathologiques (la libération de l’histamine par le
mastocyte et le basophile ainsi que celle des autres substances vaso-actives joue un
rôle fondamental dans l’allergie de type 1), au même titre que la sérotonine, les kini-nes et les leucotriènes;
- par divers médicaments ou toxiques, qui provoquent la dégranula-
tion des basophiles et des mastocytes .
•Ses principaux effets biologiques sont l’augmentation des sécré-
tions gastriques, la contraction des fibres viscérales qui explique
son effet bronchoconstricteur et la dilatation des capillaires. Son
administration IV entraîne une hypotension chez l’homme et une
triple réaction de Lewis (douleur, rougeur, chaleur) par voie in-
tradermique.
•L’histamine est un neuromédiateur central. Les corps cellulaires
des neurones histaminergiques sont localisés essentiellement dans
l’hypothalamus postérieur (2003).
2- Récepteurs et antagonistes
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
15
•Quatre récepteurs de l’histamine, tous heptahélicoïdaux couplés
aux protéines G sont identifiés, H1, H2, H3 et H4. Leur ca-
ractérisation a suivi la définition des divers rôles de l’histamine
dans l’organisme, sauf pour le récepteur H4 récemment déterminé
uniquement à partir de son analogie structurale avec H3. En effet,
l’existence d’H4 n’avait pas été soupçonnée avant la définition du
gène correspondant.
•Les récepteurs H1 sont impliqués dans les phénomènes allergiques
(vasodilatation dépendante de l’endothélium, contraction des
muscles lisses) et au niveau central dans le maintien de l’état de
veille.
•Les récepteurs H2 sont impliqués dans la régulation de la sécré-
tion acide de l’estomac et dans la vasodilatation.
•H1 et H2 participent également au contrôle de l’activité des mo-
nocytes-macrophages et des lymphocytes T.
•Les récepteurs H3 sont présents au niveau central et périphérique
avec une localisation présynaptique. Ils contrôlent la libération neu-
ronale d’histamine et d’autres neuromédiateurs.
•Les récepteurs H4 seraient présents surtout sur les cellules hé-
matopoïétiques périphériques et la moelle osseuse et,
notamment les éosinophiles, les neutrophiles et les
lymphocytes T CD4+, avec une expression possible dans les baso-
philes et les mastocytes (2002).
Fig (D)-Récepteurs alpha-adrénergiques, protéines G et AMPc
2 stimulant
(+)
Récepteur 2
activation
Protéine Gi
Inhibition de l’adenyl cyclase
Inhibition de la transformation de l’ATP en AMPc
1 stimulant
(+)
Récepteur 1
activation
Protéine G
Activation de la phospholipase C
GTP
GDP
GTP
GDP
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
16
•Les anti-histaminiques n’empêchent ni la biosynthèse, ni la libéra-
tion de l’histamine à partir des lieux de fixation, ils n’accélèrent pas
sa destruction. Ce sont in vitro et in vivo des antagonistes pharma-
cologiques des récepteurs histaminergiques H1 et H2.
• Les effets de la stimulation de ces deux types de récepteurs sont
résumés dans le tableau suivant :
Site Effet Nature
vaisseaux vasodilatation H1 + H2
augmentation de la per-méabilité capillaire
H1
accessoirement H2
Cœur tachycardie H2
bronches bronchoconstriction H1
intestin augmentation du péristal-tisme
H1
sécrétion gastrique accroissement H2
mastocyte inhibition de l’histaminolibération
H2
E- La sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT)
•La sérotonine est une amine biogène synthétisée à partir du trypto-
phane. La sérotonine est appelée également 5-hydroxytryptamine.
Le tryptophane est hydroxylé par la tryptophane hydroxylase en 5-
hydroxytryptophane, puis décarboxylé en sérotonine.
•Elle est produite par les noyaux du raphé médian, par les neurones
du pont et de la partie haute du tronc cérébral.
•Elle joue un rôle important dans la régulation du sommeil la
thermorégulation et l’hémostase. Elle est douée également d’effets
vasculaires complexes et contracte les fibres lisses.
•Elle jouerait un rôle important dans certains syndromes neurop-
sychiques, certains états inflammatoires et dans le dumping
syndrome ; elle est sécrétée par les tumeurs carcinoïdes du grêle.
•La sérotonine est le médiateur dont les récepteurs distincts sont les
plus nombreux. Au moins 14 gènes codent pour ces récepteurs. Par
convention, ces récepteurs sont répartis en 7 familles en fonction
des analogies de structure des gènes. Les récepteurs 5-HT3 sont des
récepteurs-canaux à perméabilité cationique. Leur stimulation en-
traîne une dépolarisation rapide et génère un potentiel d’action. Les
récepteurs des autres familles sont couplés aux protéines G. Les
effets de la sérotonine via ces récepteurs conduisent à
l’augmentation ou à la diminution du potentiel d’action du neurone
stimulé.
•Il existe aujourd’hui environ 15 sites reconnus
fixant la sérotonine. Ces sites « récepteurs » ne répondent pas tous
à une fonction physiologique bien précise. La mise au point
d’agonistes permettra d’avancer dans l’élucidation de cette
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
17
question. Le point de départ de la recherche provient de l’analyse
des effets de la 5-HT.
•Le tableau suivant résume les principaux médicaments interférant
avec les récepteurs de la sérotonine :
Récepteur Action Exemples Indications
5-HT1A Agoniste partiel
Buspirone, ipsape-rone
Anxiété, dépression
5-HT1b/1D Agoniste Triptans Migraine
5-HT2A/2C Antagoniste Methysergide, rispe-ridone,clozapine
Migraine pour Methysergide, schizophrénie pour les deux au-tres
5-HT3 Antagoniste Setrons : Ondanse-tron ; Granisetron (Kytril*)
Vomissements induits par la chi-miothérapie anticancéreuse
5-HT4 Agoniste Cisapride (Prépul-sid*)
Reflux oesophagien
Transport de la 5-HT
Inhibiteur Inhibiteurs du recap-tage de la sérotonine (IRS)
Dépression, trouble obsessionnel-compulsif
F- Acides aminés
1- L’acide aminobutyrique (GABA)
•L’acide -aminobutyrique (GABA) constitue le principal neuro-
transmetteur inhibiteur. Il est libéré par un tiers des synapses du
système nerveux central. Il hyperpolarise les neurones en
augmentant leur conductance membranaire au Cl- .
• Le GABA active trois familles de récepteurs, les récepteurs-
canaux ioniques GABAA et GABAC et les récepteurs GABAB cou-
plés aux protéines G (qui potentialisent la formation de l’AMPc)..
•Le récepteur GABA de type GABAA (activant les canaux du Cl)
intervient dans les effets des hypnotiques/anxiolytiques.
Il se compose de plusieurs sous-unités (, , et ). La sous-unité
2 est nécessaire pour obtenir une réponse complète du récepteur
aux benzodiazépines.
•L’activation du GABA peut se faire de deux manières:
-soit en modulant les récepteurs GABAA: c’est le cas de phénobar-
bital et de deux benzodiazépines utilisés comme anti-épileptiques
(diazépam; clonazépam) tous trois anti-épileptiques majeurs ;
-soit en augmentant la concentration du GABA au niveau de la sy-
napse en jouant sur son métabolisme. Cet axe de recherche a été
fructueux, puisqu’il a donné naissance à de nouveaux anti-épilepti-
ques.
2- Glycine
La glycine est également un neurotransmetteur inhibiteur, principa-
lement dans la moelle épinière.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
18
3- Glutamate
Voir figure E
•Le glutamate synthétisé à partir de la glutamine, constitue le
principal neurotransmetteur excitateur au niveau central. Il est
chargé dans les vésicules synaptiques par un transporteur
vésiculaire du glutamate (VGLUT). Après sa libération. Il peut
activer des récepteurs du glutamate de type AMPA ou NMDA et
être par la suite recapturé par un transporteur membranaire des
acides aminés excitateurs (EAAT). Dans les cellules gliales, le
glutamate peut être transformé à nouveau en glutamine.
•Il dépolarise les neurones en augmentant la conductance
membranaire au Na+. Il excite presque tous les neurones centraux
en activant plusieurs types de récepteurs membranaires d’acides
aminés excitateurs.
•Comme pour tous les neurotransmetteurs, les récepteurs au
glutamate peuvent être divisés globalement en deux catégories, soit
les récepteurs ionotropes (ou récepteurs-canaux), et les récepteurs
métabotropes couplés aux proteines G (ou récepteurs à sept
passages transmembranaires). Les récepteurs ionotropes du
glutamate sont des canaux ioniques cationiques (perméables au
sodium et au potassium, et dans certains cas au calcium) possédant
un site de liaison pour le glutamate. La liaison du glutamate au
récepteur induit un changement de conformation permettant
l’ouverture du canal ionique après un délai ne dépassant pas la
milliseconde. Ces récepteurs sont habituellement divisés en trois
familles, soit les récepteurs AMPA, les récepteurs kaïnate (KAR) et
les récepteurs NMDA.
•Les récepteurs du glutamate sont des récepteurs excitateurs et sont
les médiateurs d’effets toxiques importants par l’intermédiaire
d’une augmentation du Ca, des radicaux libres et de la protéinase.
Dans les neurones, la synthèse de l’oxyde nitrique (NO), à laquelle
participe la NO synthétase, augmente en réponse au glutamate. •Les antagonistes des récepteurs NMDA (p. ex. 2-aminophosphonovalérate) présen-tent des activités anticonvulsivantes. La lamotrigine, un médicament anti-épileptique
semble agir au moins partiellement en réduisant la libération présynaptique de gluta-
mate.
G- Signalisation purinergique
•Le noyau purine est une structure hétérocyclique commune à
plusieurs molécules jouant un rôle central en biologie. Parmi les
purines on retrouve notamment l’adénine, une des bases présentes
dans les acides nucléiques. Lorsque l’adénine est
couplée à un noyau ribose, on obtient le nucléoside
adénosine, une molécule impliquée dans la physiologie cellulaire à
de multiples niveaux. Lorsqu’elle est phosphorylée en nucléotide,
l’adénosine est impliquée dans le métabolisme énergétique de la
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
19
cellule, notamment sous forme d’adénosine triphosphate (ATP) et
d’adénosine diphosphate (ADP) .
•L’adénosine et l’ATP sont des dérivés nucléosides et nucléotides
de l’adénine, une purine. Tant dans le système nerveux central que
périphérique, ces molécules peuvent agir à titre de
neurotransmetteur. Comme les neurotransmetteurs plus classiques,
l’ATP (mais pas l’adénosine) peut être empaqueté dans des
vésicules synaptiques et co-libéré avec d’autres neurotransmetteurs.
Après sa libération, une partie de l’ATP peut être convertie en
adénosine par l’action de deux enzymes, une ectodiphosphohy-
drolase, qui convertit l’ATP en ADP et AMP, puis une ecto-5’-
nucléosidase, qui convertit l’AMP en adénosine.
•Les récepteurs purinergiques sont divisés en deux grandes
familles : les récepteurs P1, qui représentent les récepteurs de
l’adénosine et les récepteurs P2 qui sont les récepteurs de l’ATP.
Ces derniers sont, de plus, divisés en deux sous-familles : les
récepteurs P2X et P2Y. Il existe quatre récepteurs de
type Pl : les A1, A2A, A2B et A3. Alors que le Al et le
A3 sont des récepteurs métabotropes couplés à la protéine Gi/G0 les
récepteurs A2A et A2B sont couplés à la protéine Gs. Les récepteurs
Al et A2A sont les plus abondants dans le cerveau. Le blocage du
Extracellulaire
Ca2+
Glycine (allostérique)
Agoniste (tel que le NMDA)
À l’ouverture du canal
Intracellulaire
K+
Mg2+
Membrane plasmique
À l’ouverture du canal
Fig (E)-Récepteur de glutamate au niveau de la cellule nerveuse centrale. La dépolarisation suite à la liaison à un agoniste (NMDA) comme le glutamate, ou à un stimulus électrique cause un blocage des ions Mg2+, d’où l’ouverture du canal ionique, une sortie de K+ hors de la cellule et une entrée de Ca2+ et de Na+. La glycine a un effet agoniste.
(-)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
20
récepteur Al par les méthylxanthines, comme la caféine et la
théophylline serait responsables de l’effet stimulant de cette classe
de composés. Il existe sept récepteurs dans la famille des P2X. Il
s’agit de récepteurs ionotropes perméables aux cations. De
nombreux travaux explorent actuellement le rôle des divers ré-
cepteurs purinergiques dans la nociception (récepteurs P2X), la
cognition et la neuroprotection (récepteurs Pl).
H- -endorphine et autres endorphines
•La structure d'une endorphine est celle d'un polypeptide
(association d'un grand nombre de peptides) constituée par une
longue chaîne d’acides aminés. On ne connaît pas avec précision la
fonction des endorphines. Elles sont présentes dans le cerveau, la
moelle épinière et le tube digestif. Le rôle des endorphines a pu être
mis en évidence chez l'animal. Il a été démontré que les récepteurs
morphiniques (récepteurs opiacés) entraînaient, chez le mammifère,
des sensations de plaisir. En effet, les endorphines participent à
l'analgésie physiologique, c'est-à-dire au système naturel destiné à
lutter contre d'éventuelles douleurs apparaissant à l'intérieur de l'or-
ganisme et susceptibles de survenir. Elles agissent en se fixant sur
les mêmes récepteurs membranaires des cellules nerveuses que la
morphine. Le nom de peptides opioïdes qui leur a été donné
provient de cette faculté analgésique à l'instar des enképhalines.
Autrement dit une endorphine serait l'équivalent d'une morphine
naturelle .
•Les récepteurs aux endorphines-enképhalines (opiacés) sont
classés d’une part en µ1 et µ2 (touchant l’intégration sensori-
motrice et l’analgésie), d’autre part en 1 et 2 ( agissant sur
l’intégration motrice, la fonction cognitive et l’analgésie), enfin en
k1, k2, et k3 (conditionnant la régulation de l’équilibre hydrique,
l’analgésie, et l’absorption d’aliments).
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
21
Chapitre2- Interférences avec les systèmes de neu-
rotransmission
I- Système cholinergique et récepteurs
cholinergiques
A- Principales interférences médicamenteuses
Voir figure (A)
1- Agents présynaptiques (Toxine botulinique)
•La toxine a Clostridium botulinium est l’agent responsable du
botulisme. Elle bloque de façon irréversible le transport de
l’acétylcholine vers la fente synaptique.
•Elle est indiquée dans le blépharospasme (fermeture spasmodique
des yeux), le spasme hémifacial et le torticolis spasmodique.
•Contre-indications : myasthénie, syndrome de Lambert-Eaton,
allergie.
2- Agonistes cholinergiques
•Parasympathomimétiques « vrais » ou « directs » qui stimulent di-
rectement les récepteurs muscariniques. Il s’agit de l’acétylcholine,
d’autres esters plus stables de la choline comme le Carbachol, la
Métacholine ou le Bétanéchol et d’autres alcaloïdes à effet
muscarinique comme la Pilocarpine et l’Arécholine qui sont
également des agonistes muscariniques.
•Le Bétanéchol est un stimulant direct M3. Il est indiqué dans la
rétention post-vagotomie, le mégacolon, la rétention urinaire. Le
Carbachol est utilisé pour évaluer la réactivité bronchique.
3- Anticholinestérasiques
-réversibles : La Prostigmine est indiquée dans la myasthénie,
l’atonie post-opératoire, le surdosage par les curares antidépola-
risants et dans le glaucome. Ceux à effet central type Rivastigmine
sont utilisés dans la maladie d’Alzheimer.
-irréversibles : Organophosphorés (Parathion).
Les organophosphorés sont des toxiques utilisés essentiellement
comme insecticides déterminant un syndrome cholinergique. Le
traitement de ce syndrome se base sur l’atropine et le recours à un
antidote le contrathion (Pralidoxime) qui est un regénérateur de
cholinestérase.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
22
4- Curares
Médicaments qui bloquent les jonctions neuromusculaires. Ils sont
utilisés par les anesthésistes pour relâcher les muscles squelettiques
au cours des interventions chirurgicales et prévenir les contractions
musculaires.
- Dépolarisants : Succinylcholine
-Antidépolarisants : d-tubocurare antagonisé par les anticholinesté-
rasiques
5- Ganglioplégiques
Les ganglioplégiques bloquent les récepteurs ganglionnaires N1 et
s’opposent à l’action du système nerveux autonome. Leurs effets
sont de type sympatholytique et parasympatholy-
tique et dépendent de la prédominance exercée par
un système sur l’autre. Leur utilisation thérapeutique est ac-
tuellement très limitée. Le Trimetaphan est encore utilisé dans le
traitement de certaines crises hypertensives. En anesthésiologie, il
ACH
pyruvate AcCoA
pyruvate dehydrogénase
AC COA+choline
CoA
ACH
choline acétyltransférase
exocytose
(+)
(+)
(+)
(-)
ACH
Toxine botulinique
anticholinestérasiques
Choline
Fig (A)-Interférences médicamenteuses avec le système cholinergique AcCoA : Acetyl Coenzyme A ; ACH : Acetylcholine; R: récepteur. L’acétylcholine est synthétisée par la choline acétyltransférase à partir de la choline et de l’acétylcoenzyme A. Elle est stockée dans des vésicules présynaptiques. Lorsqu’elle est li-bérée, l’acétylcholine stimule les récepteurs cholinergiques spécifiques de type muscarinique post synaptique et nicotiniques. Cette stimulation est rapidement neutralisée par hydrolyse locale de l’acétylcholine en acide acétique et choline par l’acetylcholine estérase. La toxine botulinique inhibe l’exocytose de l’acetylcholine à partir des vésicules de stockage, les anticholinestérasiques inhibent la dégradation de l’acétylcholine par l’acétylcholinesterase.
Récepteur Nicotinique
(-)
Recepteur muscarinique post-synaptique
Recepteur muscarinique pré-synaptique
Hydrolyse ocale par l’acetylcholinestérase produisant l’acide acétique et la choline
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
23
permet d’obtenir et de maintenir une hypotension bien contrôlée à
cause de son action hypotensive marquée et de courte durée.
6- Parasympatholytiques
Ces médicaments bloquent les récepteurs muscariniques ; on distin-
gue :
-les antispasmodiques parasympatholytiques type Butylhyoscine
(Buscopan)
-les bronchodilatateurs anticholinergiques
-les antisécrétoires anticholinergiques : type Probanthine qui était
utilisée comme antiulcéreux
-les antivertigineux type Scopolamine
-l’atropine : indiqué dans la bradycardie sinusale, dans la pré-
vention des réflexes vagaux et dans les diarrhées.
-les antiparkinsoniens anticholinergiques centraux type Trihexy-
phénidyle (Artane)*
B- Syndromes toxiques liés à l’interférence avec le système cholinergique
1- Syndrome anticholinergique (atropinique)
•Médicaments responsables : antihistaminiques, antiparkinsoniens,
atropine, scopolamine, amantadine, antipsychotiques, antidépres-
seurs, spasmolytiques, myorelaxants, mydriatiques, plantes (ex:
Datura stramonium), champignons (ex: Amanita muscaria)
•Signes
-Peau sèche, flush, soif, bouche sèche, diminution de la sécrétion
lacrymale
-Constipation, ralentissement de la vidange gastrique, abolition des
bruits intestinaux
-Mydriase et troubles de l’accommodation, hypertension intra-ocu-
laire (risque de glaucome aigu en cas de glaucome à angle fermé)
-Tachycardie, arythmies
-Fièvre modérée, hyperthermie
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
24
-Excitation, confusion mentale, hallucination ou delirium, dy-
sarthrie, altération de la conscience
-Mouvements de cueillette des doigts, myoclonies, mouvements
choréoathétosiques, convulsion.
-Dépression respiratoire
2- Syndrome cholinergique
•Médicaments responsables : insecticides
organophosphorés, carbamates, physostigmine,
edrophonium, certains champignons.
•Effets muscariniques: nausées, vomissements, douleurs abdomina-
les, diarrhées, hypersalivation, larmoiement, hypersudation,
Cocaïne et antidépresseurs tricycliques
Fig (B)-Tansmission adrénergique, métabolisme de la noradrénaline et interférences médicamenteuses. °NAD : noradrénaline ; MAO : monoamine oxydase ; IMAO : inhibiteur de la monoamine oxydase, COMT : Cathéchol-O-méthyl transférase. ° La noradrénaline est synthétisée au niveau de la terminaison nerveuse présynaptique à partir de la dopamine par la dopamine bêta-hydroxylase. Elle est stockée dans des vésicules. Une fois libérée, la noradrénaline agit sur des récepteurs post synaptiques adrénergiques de type bêta et alpha entraînant un effet sympathicomimétique. La noradrénaline agit également sur des récepteurs présynaptiques de type alpha 2 entraînant une diminution de la libération du neurotransmetteur d’ou une action sympathicolytique. Le catabolisme de la noradrénaline est assuré par la MAO et la COMT.
bêtastimulants
récepteur bêta
métabolites
tyrosine
tyrosine
(+)
tyrosine hydroxylase
méthyltyrosine
(-)
L-dopa
Dopa décarboxylase
(+)
(-)
Carbidopa et Benzéraside
Dopamine
A
OLOGIQUES
U TRAIT
MENT A
TI-
CE
EUX
E
dopamine-bêta-hydroxylase
(-)
(-)
réserpine
récepteur 2
(+)
clonidine (niveau cental)
(-)
(+)
amphétamines
(-)
guanéthidine
Recapture
Noradrénaline (NAD)
NAD
Disulfiram
Prazocine
(-)
MAO
IMAO
(-)
(-)
Phentolamine (niveau périphérique)
Récepteu
r 1
phéno
thiazi
nique
s
ent)
1
(-)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
25
incontinence urinaire et fécale, myosis avec troubles de
l’accommodation visuelle, bradycardie, hypotension, bronchos-
pasme
•Effets nicotiniques: fasciculations musculaires, crampes puis
paralysie, troubles sensitifs, tachycardie, hypertension
•Effets centraux: biphasique (stimulation puis dépression du sys-
tème nerveux central), agitation, tremblements, convulsion,
confusion, ataxie, somnolence).
II- Système adrénergique
A- Médicaments interférant avec le système adrénergique
1- Sympathomimétiques
a- Bêta-stimulants (+)
+ (ne jamais associer aux IMAO)
•Bêta2-stimulants (2+): utilsés essentiellement comme relaxants
utérins et comme bronchodilatateurs. Risques d’arythmie,
d’aggravation de l’angor) (CI: troubles du rythme et angor), risques
d’augmentation de la glycémie (lipolyse, diminution du K+)
•Bêta 1-stimulants (1+): (Dobutamine): utilisés dans le traitement
de courte durée de l’insuffisance cardiaque aiguë et le choc
cardiogénique. Risques d’angor et d’arythmie (CI: troubles du
rythme, cardiomyopathies obstructives).
b- Alpha-stimulants : (+)
Ne jamais associer aux IMAO.
•Alpha1-stimulants (1+)
type Phénylephrine (Néosynéphrine*) qui est un stimulant rela-
tivement spécifique des récepteurs 1, utilisé localement comme
décongestionnant nasal et comme hypertenseur dans les
hypotensions orthostatiques non induites par les IMAO. EI : bra-
dycardie réflexe; diminution du débit cardiaque, mydriase: CI:
HTA, Angor, artériopathies des membres
•Alpha2-stimulants (2+)
Les alpha2-stimulants centraux (Alphaméthyldopa, clonidine) sont
utilisés comme antihypertenseurs. EI : hypotension orthostatique,
bouche sèche, impuissance, somnolence et dépression qui les
contre-indiquent.
c- Alpha-stimulants et bêta-stimulants
type adrénaline et noradrénaline.
L’adrénaline est utilisé surtout dans le choc anaphylactique.
EI : risque d’angor et d’arythmie
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
26
CI: troubles du rythme et de l’étage ventriculaire cardiomyopathies
obstructives, angor, HTA, association aux IMAO.
2- Sympatholytiques
a- Bêtabloquants
Indiqués essentiellement dans l’HTA, l’angor et l’insuffisance car-
diaque et comme antiarythmiques.
- Risque d’aggravation d’un asthme (la 1 sélectivité n’empêche
pas la CI)
- Risque d’aggraver une insuffisance cardiaque (CI). Cas particulier
du Carvédiol (vasodilatateur et oxydant).
- Risque d’aggraver un bloc (C.I: troubles de la conduction)
- Risque d’aggraver un syndrome de Raynaud (C.I)
- Risque d’aggraver un angor de Prinzmetal (C.I).
- Risque de masquer les signes d’une hypoglycémie chez le diabéti-
que (surveillance, intérêt des dérivés cardiosélectifs qui laissent in-
tacts les possibilités de la glycogénolyse.
- Risque d’augmenter le taux des L.D.L. (Intérêt des dérivés à
activité sympathomimétique intrinsèque?)
- Risque d’aggraver un ulcère
b- Alphabloquants
•1 et 2 bloquants (régitine, antihypertenseur majeur): tachycardie
réflexe et augmentation du travail du cœur (C.I, angor,
hypotension).
•1 bloquants
-type Prazosine utilisé comme antihypertenseur et Urapidil en
même temps alpha 2 stimulant central, utilisé également comme
antihypertenseur
Ils sont contre-indiqués en cas d’hypotension et ne doivent pas être
associés aux IMAO non sélectifs. Leurs principaux effets
indésirables sont : hypotension initiale, tachyphylaxie, troubles du
transit, sècheresse de la bouche.
-L’Alfuzosine (Xatral)* est utilisé dans l’adénome de la prostate en
raison de l’effet relaxant sur la musculature lisse de la prostate
(trigone vésical et urètre)
3- Médicaments interférant avec le métabolisme
La figure (B) résume le métabolisme de la noradrénaline, la
transmission noradrénergique et les différentes interférences
médicamenteuses.
a- Libérateurs de la NAD (sympathomimétiques indirects)
type Ephédrine et amphétamine
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
27
C.I: association aux IMAO: risque d’accès hypertension sévère
C.I: HTA, angor, cardiothyréose, troubles du rythme, atteinte myo-
cardique risque d’aggravation.
b- Inhibiteurs de la libération et/ou stockage de la NAD (sym-patholytiques indirects)
Guanéthidine (Isméline) était utilisé dans l’HTA
Bretylium: effet anti-arythmique
Réserpine: abandonné comme antihypertenseur (risque
d’aggravation d’un ulcère gastroduodénal). C.I = IMAO
Risque d’hypotension (effet sympatholytique)
Effets dus à la prédominance parasympathique (diarrhée, brady-
cardie, myosis)
c- Médicaments interférant avec le recaptage axonal
Ce sont les tricycliques utilisés comme antidepresseurs
-C.I association aux IMAO et aux sympathomimétiques.
-Risque d’hypotension (effet sympatholytique), effets anticholi-
nergiques (C.I: adénome de la prostate et glaucome à angle fermé),
troubles du rythme et de la conduction (C.I)
d- Inhibiteurs du catabolisme des catécholamines
1- Inhibiteurs du COMT
Médicaments nouveaux utilisés actuellement pour potentialiser des
effets de la L-Dopa dans le Parkinson, type Entacapone (Comtan)*
2- Inhibiteurs des MAO (IMAO)
Hypotension (effet sympatholytique)
C.I: angor, troubles du rythme, troubles tensionnels (aggravation)
a- Non sélectifs
-Utilisés comme antidepresseurs
-Risques d’interaction: accès hypertensifs avec tous les sympa-
thomimétiques et la tyramine (C.I)
b- Sélectifs
-IMAO A: Toloxatone (Humonyl) et Moclobémide (Moclamide)
utilisés dans le traitement de la dépression.
Pas de risque d’interaction avec les aliments riches en tyramine.
-IMAO B utilisé dans le traitement du Parkinson: Sélégiline
(Déprémyl).
B- Syndrome sympathomimétique
Médicaments responsables : cocaïne, amphétamine et dérivés, dé-
congestionnants (phénylpropanolamine et dérivés),
théophylline, caféine
-Effets stimulants centraux: agitation, logorrhée, hyper-réactivité
motrice, délire paranoïde, tremblements, hyperréflexie,
convulsions, hyperthermie modérée
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
28
-Effets périphériques: hypertension, choc, tachycardie, arythmies,
mydriase, piloérection, hypersudation.
III- Collyres interférant avec le système
adrénergique ou cholinergique
A- Pilocarpine (Pilocarpine*)
•Le Pilocarpine est un parasympathomimétique direct utilisé sous
forme de collyre dont l’action locale se traduit par une diminution
de la pression intra-oculaire.
•Cette action est maximum en un peu plus de 30 mn et peut durer
24 heures.
• Le produit est utilisé dans le glaucome aigu, 30 à 60 mn après
l’Acétazolamide, dans le glaucome chronique à angle ouvert et
pour antagoniser les effets de l’Atropine.
•Il peut entraîner un décollement de la rétine chez le myope
(n’utiliser dans ce cas qu’après vérification de la périphérie réti-
nienne).
•Possibilité des réactions allergiques (C.I: en cas d’hypersensibilité
connue au produit).
• Myosis, spasme du muscle ciliaire et augmentation de la sécrétion
lacrymale sont assez fréquents.
•Risque d’effet cholinergique systémique: hypersalivation, bron-
chospasme et troubles digestifs.
•Potentialisation des curarisants à considérer avant l’intervention.
•C.I: dans les uvéites antérieures (Iritis et iridocyclites).
B- Epinephrine (Eppy*)
•L’Epinephrine (Adrénaline*) est un collyre sympathomimétique
(adrénergique) réduisant la pression oculaire et entraînant une my-
driase sans paralysie de l’accommodation.
•L’effet oculaire hypotenseur se manifeste en 2 heures en moyenne
et peut persister 24 h ou plus.
•Les effets indésirables les plus fréquents sont la rougeur et la sé-
cheresse oculaire la sensation de cuisson après instillation et les cé-
phalées dans certains cas. •C.I: hypersensibilité connue au produit et risque de glaucome par fermeture
de l’angle iritis et iridocyclites.
•Indications:
-Glaucome chronique à angle ouvert.
-Glaucome chronique de l’aphaque (sujet dont l’oeil est privé de
cristallin). Il y a un risque de maculopathie
oedémateuse.
-Hypertonie oculaire résiduelle postchirurgicale.
C- Bêtabloquants ( Collyres )
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
29
-Effet sympathomimétique intrinsèque
Béfunolol (Bentos)
Cartéolol (Cartéol)
-Effet beta-1sélectif
Bétaxolol (Bétoptic*)
- Autres
Timolol (Timoptolol)
Métipranolol (Bétanol*)
•Les collyres bêtabloquants diminuent la pression intra-oculaire
sans modifier le diamètre pupillaire ou l’accommodation.
•Les risques sont sensiblement les mêmes pour tous les dérivés:
-On peut noter: larmoiement, hypoesthésie cornéenne, sécheresse
oculaire, *brûlure légère, allergie locale (C.I en cas d’hypersensibi-
lité connue à un produit).
-Possibilité de résorption avec passage systémique d’où les C.I
classiques des bêtabloquants: asthme, insuffisance cardiaque
décompensée, BAV, syndrome de Raynaud. Pour certains dérivés
comme le Bétaxolol le risque de passage systémique parait très
faible.
•Dses accidents hypoglycémiques graves ont été décrits avec le
Timolol
•Le port des lentilles cornéennes est déconseillé.
•Les collyres bêtabloquants sont utilisés dans le glaucome chroni-
que à angle ouvert.
IV- Action sur les récepteurs dopaminergiques
A- Agonistes dopaminergiques
1- périphériques (Dopamine utilisés dans les états de choc) .
Risques de troubles du rythme et de tachycardie (C.I: troubles du
rythme, IMAO, phéochromocytome).
2- Centraux
-La Bromocriptine est un médicament qui stimule les récepteurs
centraux de la dopamine d’où l’augmentation de la sécrétion de
P.I.F (Prolactine inhibitor Factor) et l’inhibition de la sécrétion de
prolactine qui en résulte. Il peut ainsi induire l’ovulation en cas de
stérilité par hyperprolactinémie. Le médicament comporte un risque
d’hypotension, de troubles psychiques, de troubles digestifs et de
troubles du rythme (C.I: arythmies et troubles psychiques) .
-Il existe d’autres agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de
seigle (Lisuride, pergolide) qui ont une action
antiprolactine et une action antiparkinsonienne (par
effet prédominant sur les récepteurs centraux D2 dopaminergiques).
B- Bloqueurs des récepteurs dopaminergiques (Neuroleptiques)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
30
Utilisés essentiellement comme antipsychotiques. Le métoclo-
pramide est également un inhibiteur dopaminergique D2 doué
également de propriétés prokinétiques (accélération de la vidange
gastrique et contraction du sphincter oesophagien inférieur). Il est
indiqué dans le traitement des vomissements et le reflux
oesophagien.
Risques d’effets extrapyramidaux et de syndrome aménorrhée ga-
lactorrhée.
Effet alpha (-) et parasympatholytique.
V- Système sérotoninergique (5-HT)
A- Interférences médicamenteuses
Les médicaments qui interfèrent avec le système sérotoninergique
sont les suivants :
•Les triptans, agonistes 5-HT1b/1D , utilisés comme antimigaineux
de la crise.
•Les sétrons, agonistes 5HT3, utilisés comme antivomitifs dans les
vomissements de la chimiothérapie anticancéreuse.
• Le cisapride, agoniste 5-HT4 accélère la motricité oeso-gastro-
intestinale et contrate le sphincter oesophagien inférieur par
stimulation de la libération de l’acétylcholine à partir des termi-
naisons nerveuses du plexus myantérique entraînant la stimulation
des récepteurs M3 sans effet sur les récepteurs nicotiniques. Il est
indiqué dans le reflux gastro-oesophagien. Ses effets para-
sympatomimétiques se traduisent par des crampes abdominales et
des diarrhées. Il est contre-indiqué en cas d’occlusion digestive
organique.
•La clozapine est un antagoniste des récepteurs 5HT2A ayant une
forte affinité pour les récepteurs D4 et une faible affinité pour les
récepteurs D2. il n’affecte pas la transmission noradrénergique de
la voie nigrostriatale.
•La dihydroergotamine, antagoniste 5HT7, est utilisée comme an-
timigraineux.
• La Fluoxétine (Prozac)*, la Paroxétine (Deroxat)*, la Sertaline
(Zoloft)* et la Fluvoxamine (Floxyferal)* sont des inhibiteurs
sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), utilisés comme
antidépresseurs.
B- Syndrome sérotoninergique
1- Circonstances de survenue
•Complication précoce survenant habituellement
dans les 2 jours suivant l’introduction du traitement incriminé. Il est
du, le plus souvent, à l’association de deux médicaments ayant
chacun un effet sérotoninergique. Il existe quelques cas liés à un
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
31
seul médicament, souvent dans un contexte de surdosage. Parfois,
le syndrome sérotoninergique survient lors de l’introduction d’un
médicament sérotoninergique trop tôt après l’arrêt d’un autre
médicament sérotoninergique à longue demi-vie d’élimination.
•Le syndrome a des similitudes avec les syndromes carcinoïdes liés
à des tumeurs intestinales sécrétant la sérotonine
•Le principal diagnostic différentiel est le syndrome malin des
neuroleptiques.
2- Critères du diagnostic du syndrome sérotoninergique
•Les premières descriptions remontent aux années 1960. Le syn-
drome sérotoninergique a alors été décrit comme la conséquence
d’une interaction pharmacodynamique entre IMAO (inhibiteurs de
la monoamine oxydase) et opiacés.
L’analyse sémiologique des nombreux cas rapportés a permis
d’établir des critères diagnostiques.
•Au moins trois des signes cliniques suivants sont présents, faisant
suite à l’introduction d’un médicament augmentant l’activité
sérotoninergique ou à une augmentation de sa posologie :
-Altération de l’état mental
-Agitation
-Myoclonies
-Hyperréflexie
-Tremblement
-Incoordination motrice
-Sueurs abondantes
- Fièvre
- Diarrhée
•Les autres causes possibles ont été exclues (infectieuses, métaboli-
ques, toxiques).
•Les troubles coïncident avec le début du traitement ou
l’augmentation récente des doses d’un médicament sérotoniner-
gique ; en l’absence d’une adjonction ou d’une augmentation des
doses d’un traitement neurololeptique.
3- Substances impliquées et circonstances d’apparition
•Le syndrome sérotoninergique est une conséquence connue de
l’interaction pharmacodynamique entre les inhibiteurs de la monoa-
mine oxydase et les autres antidépresseurs. Il est également favorisé
par une interaction entre les inhibiteurs sélectifs du recaptage de sé-
rotonine et d’autres familles thérapeutiques : IMAO sélectif de type
A, antidéprésseurs tricycliques, lithium, IMAO B
utilisé dans la maladie de parkinson (sélégiline), pé-
thidine ainsi que d’autres morphininques (dextrométhorphane,
hydromorphone, tramadol), buspirone, neuroleptiques atypiques,
triptans et Erythromycine (qui est un inhibiteur de CYP3A4). Ce
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
32
dernier médicament peut engendrer le même syndrome en cas
d’association avec les tricycliques. Le linézolide qui est un anti-
biotique, a une activité IMAO non sélective et expose au même
risque d’interaction.
•Un intervalle doit être respecté entre les différents antidéprésseurs
pour éviter ce syndrome selon les modalités mentionées plus loin.
Mais le syndrome peut être observé en cas de monothérapie
d’antidépresseur pour le moclobémide, les ISRS, les tricycliques.
•Le tableau suivant résume les substances responsables de syn-
drome sérotoninergique et les mécanismes impliqués
Classe Mécanisme
Antidépresseurs Et lithium
•Par inhibition du métabolisme de la sérotonine - Inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase : les IMAO sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur), sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline, utilisée comme antiparkinso-nien). •Par inhibition de la recapture de la sérotonine - Antidépresseurs tricycliques : imipraminiques qui sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la no-radrénaline (l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la dési-pramine, la dosulépine, l’imipramine). -Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) (citalopram, escitalopram, fIuoxétine, fIuvoxamine, paroxétine, sertraline). - Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : venlafaxine. Milnacipran. •Par augmentation non spécifique de l’activité de la sérotonine •Pour le lithium le mécanisme est indéterminé
Antiparkinso-niens
•Par inhibition du métabolisme de la sérotonine - inhibiteur réversible de la monoamine oxydase •Indéterminé - Agonistes dopaminergiques
Antalgiques et antimigraineux
•Par inhibition de la recapture de la sérotonine - Certains opiacés (le dextrométhorphane, l’hydromorphone, la péthidine, le tramadol). •Par agonisme des récepteurs sérotoninergiques - Antimigraineux (dérivés de l’ergot : dihydroergotamine et ergotamine, triptans : almotriptan, élétriptan, naratriptan, sumatriptan, zolmitriptan)
Divers • Par inhibition du métabolisme de la sérotonine - Inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (isoniazide) •Par agonisme des récepteurs sérotoniergiques - buspirone(Anxiolytique)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
33
• Le linézolide, un antibiotique, a une activité IMAO non sélective et expose au même risque d’interaction •Par antagonisme des récepteurs sérotoninergiques : - Neuroleptiques atypiques clozapine (Léponex) Olanzapine (Zyprexa) •Par libération de la sérotonine oxitriptan (Tript-OH), diéthylamide (LSD), cocaïne •Comme précurseurs de la sérotonine (L-tryptophane) •Indéterminé - Antihistaminiques •Le bupropion (alias amfébutamone) utilisé dans le sevrage tabagique est un amphétaminique qui inhibe la recapture des amines biogènes. •La sibutramine, anorexigène inhibiteur de la recapture des amines biogènes. - Phytothérapie • Le millepertuis antidepresseur (extrait de plante médicinale, inducteur enzymatique du CYP3A4 et de la glycoprotéine P).
4- Traitement
•Il s’avère symptomatique et toujours basé sur l’arrêt des médica-
ments incriminés. Une hospitalisation en milieu spécialisé s’avère
parfois nécessaire pour faire face aux troubles neurologiques et vé-
gétatifs graves et d’un pronostic parfois défavorable. Il n’y a pas de
preuve concernant l’efficacité des antagonistes sérotoninergiques
ou des antagoniste bêta-adrénergiques, parfois proposés.
•En fait, l’attitude doit être essentiellement préventive. Il convient
d’éviter l’association de deux médicaments ayant des effets
similaires sur la transmission sérotoninergique (par exemple
association de deux antidépresseurs) qui constituent des
associations à risque, d’ailleurs signalées dans les monographies du
Vidal. Concernant les antidepresseurs, il faut un intervalle de 21
jours si passage IMAO à un IRS et un intervalle de 35 jours si
passage IRS à un IMAO .
•Une attention particulière doit être accordée aux décongestionnant
nasaux, et aux antitussifs dont certains contiennent des
sympathomimétiques ou des dérivés opiacés.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
34
Chapitre3- Douleur
I- Neurophysiopathologie de la douleur
A- Voies de la douleur
1- Nocicepteurs
•Ils siègent dans le tissu cutané et les organes viscéraux.
2- Terminaisons nerveuses libres
•Ce sont des ramifications des fibres de petit calibre. Leur stimu-
lation peut être d’origine physique ou chimique.
Une lésion tissulaire conduit à l’accumulation des substances
algogènes (bradykinine, sérotonine, histamine).
•Les prostaglandines (PGE1, PGE2) sont impliquées dans la genèse
des phénomènes douloureux ; elles sensibilisent les récepteurs des
terminaisons nerveuses sensitives à l’action des médiateurs
algogènes.
3- Voies ascendantes médullaires
•Les terminaisons nerveuses se prolongent par des fibres dans les
nerfs périphériques et atteignent le système nerveux central par les
racines postérieures de la moelle ; elles transmettent l’influx
nociceptif par l’intermédiaire d’interneurones.
4- Voies supramédullaires
•Les voies de la douleur assurent la transmission d’un stimulus des
récepteurs périphériques, les nocicepteurs, jusqu’au cortex cérébral.
La conduction de la douleur est assurée par deux voies: lemniscales
(fibres Aδ et C) et extralemniscales (fibres Aα et Aβ). Ces fibres
pénètrent dans la moelle épinière par la racine postérieure et
transmettent l’influx nociceptif par l’intermédiaire d’interneurones.
L’influx nociceptif est transmis de la moelle jusqu’au thalamus,
puis du thalamus jusqu’au cortex cérébral.
B- Contrôle des messages douloureux
1- Théorie du Gate contrôle (théorie du « portillon »)
•Un mode d’inhibition de la transmission des messages douloureux
repose sur la compétition entre les fibres de gros calibre
transportant les influx tactiles et les fibres de petit calibre trans-
portant les informations nociceptiques. Les fibres de
gros calibre Aα et Aβ inhibent la propagation de
l’influx algique véhiculé par les fibres Aδ et C, en excitant le
système interneuronal inhibiteur (« porte fermée »).
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
35
Un influx douloureux intense lève toutefois cette inhibition, le rôle
des grosses fibres devant négligeables et les fibres Aδ et C
transmettant alors l’influx de façon durable vers les structures
cérébrales (« porte ouverte »).
2- Contrôle par les neuropeptides
•La substance P
La substance P est le neuromédiateur des fibres C qui transmettent
la douleur intense. Les influx véhiculés par les fibres C libèrent la
substance P dans la fente synaptique, ce qui excite le neurone post-
synaptique au niveau de la corne postérieure de la moelle, lieu où
les fibres C font relais.
•Les peptides opioïdes endogènes
Ce sont des substances synthétisées par l’organisme qui miment les
effets de la morphine. Ils regroupent :
-Les endorphines (« morphines endogènes ») ;
-Les enképhalines (« morphines du cerveau ») ;
-Les dynorphines.
Ils sont présents dans le système nerveux central où ils sont lar-
gement distribués, ainsi qu’au niveau périphérique (tube digestif).
Les opioïdes endogènes se fixent sur des récepteurs morphiniques,
sites auxquels se lient également les analgésiques centraux.
Ainsi, l’enképhaline produite au niveau des interneurones de la
moelle inhibe la libération de substance P par les fibres C, donc
l’excitation du neurone récepteur transmettant l’influx vers les cen-
tres supérieurs.
3- Voies sérotoninergique et noradrénergique descendantes
C’est un troisième mode d’inhibition qui bloque la transmission de
messages nociceptifs au niveau de la moelle.
II- Classification des douleurs
•La douleur est un phénomène complexe dont le seuil varie selon
les individus, leur psychologie et les facteurs émotionnels. L’effet
placebo joue un rôle important dans le traitement de la douleur et
des médicaments d’action analgésique faible ou nulle peuvent avoir
des effets surprenants.
A- Classification temporelle
1- Douleur aiguë
•Elle est récente, transitoire. Elle peut être
provoquée par une brûlure, une piqûre et persiste jusqu’à la
cicatrisation. On la rencontre surtout en postopératoire, en
traumatologie. Elle est due à un excès de nociception et fait office
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
36
de signal d’alarme pour le patient, afin qu’il puisse réagir, par
exemple, par un mouvement de retrait pour éviter cette douleur.
Elle est génératrice d’anxiété et de stress.
2- Douleurs chronique
•La douleur aiguë peut se prolonger et devenir un syndrome. Elle
perd alors sa fonction d’alerte. On parlera de douleur chronique
lorsqu’elle se prolonge plus de 3 à 6 mois. Elle est associée à des
troubles de l’appétit et des pertes de sommeil. Elle devient la
préoccupation dominante du sujet et entraîne souvent une
dépression.
B- Classification selon le mécanisme physiopathologique
1- Douleur par excès de nociception
•Ces douleurs sont liées à l’excès de stimulation des fibres sensi-
tives somatiques et viscérales situées dans la peau, les articulations,
les muscles et d’autres tissus, en relation avec une stimulation
excessive des récepteurs périphériques qui peut être due:
-à des destructions lésionnelles (traumatisme, brûlure, etc.);
-à une inflammation;
-à une ischémie.
2- Douleur par désafférentation ou neurogène
•Elle peut être due:
-à des lésions du système nerveux périphérique (douleur des
amputés (douleur du membre fantôme), compression formation
d’un névrome, neuropathie périphérique du diabétique et de
l’alcoolique, douleurs postzostériennes);
-à des lésions du SNC (compression médullaire, syndrome thalami-
que).
-à une origine sympathique (causalgie).
III- Traitement correcteur
A- Antalgiques non opioïdes
1- Classification
•On distingue dans les antalgiques non opioïdes;
-les antalgiques non opioïdes purs: floctafénine et néfopam;
-les antalgiques antipyrétiques: paracétamol, noramidopyrine (retiré
du commerce);
-les antalgiques antipyrétiques anti-inflammatoires
non stéroïdiens; salicylés (aspirine, diflunisal, bénorilate) et dérivés
de l’acide propionique (fénoprofène, ibuprofène, kétoprofène et
acide méfénamique).
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
37
Ces antalgiques ont une action périphérique au niveau des lésions
tissulaires et sont donc appelés « périphériques » pour cette raison.
Ils agissent en inhibant les cyclooxygénases et donc la synthèse des
prostaglandines. Il en résulte une diminution de la sensibilisation
des fibres A et C aux médiateurs algogènes (histamine, sérotonine,
bradykinine, H+, K+, etc.).
•Toutefois, les antalgiques « périphériques » peuvent aussi avoir
une action centrale. Ainsi, le paracétamol agit surtout en inhibant la
cyclooxygénase cérébrale. Il diminue donc la production de
prostaglandine au niveau du SNC, ce qui permet l’activation des
voies descendantes inhibitrices sérotoninergiques. Son effet est
complétement annulé par les antagonistes des récepteurs 5 HT3
injectés par voie intrathécale.
2- Aspirine
-Ce médicament possède les effets suivants: antalgique, antipyréti-
que, anti-inflammatoire (au dessus de 3 g/j chez l’adulte), uricosuri-
que (au dessus de 3 g/j chez l’adulte, alors qu’aux faibles doses
l’élimination rénale de l’acide urique diminue) et anti-agrégant pla-
quettaire dû à l’inhibition de la cyclooxygénase (entre 250 et 300
mg/j chez l’adulte).
-L’effet anti-inflammatoire intéresse les premiers temps de l’in-
flammation. Il se manifeste à des doses 2 à 3 fois supérieure aux
doses antalgiques.
-Les principes de prescription de l’aspirine sont résumés dans le
tableau suivant :
Effets indésira-bles
Contre-indications
Terrain à risque Interactions médicamenteuses
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
38
-Ulcérations gastro-duodé-nales -Hémorragies occultes ou ex-tériorisées -Bronchos-pasme, dou-leurs abdomi-nales. -Troubles de l’hémostate avec allonge-ment du temps de saignement. -Bourdonne-ment d’oreille, baisse de l’acuité auditive, céphalées. -Manifestations allergiques: oe-dème de Quinck, urti-caire, asthme, anaphylaxie.
-Ulcères gas-troduodénaux. -Allergie -Troubles de l’hémostase congénitaux ou acquis. -Anesthésie péridurale. -Méthotrexate si posologies supérieures à 15 mg/semaine.
-Asthme: c’est une C.I si crise déclenchée par une prise antérieure. -Antécédents d’ulcère gastroduodénal sans récidive récente: utilisation possible avec contrôle endoscopique au moindre symptôme. -Grossesse: théoriquement C.I au 3ème trimestre mais reste utilisé en obstétrique. -Allaitement: innocuité non démontrée. -Insuffisance rénale: utilisation prudente avec surveillance de la fonction rénale. -Stérilet: semblerait que l’éfficacité soit diminuée par l’Aspirine. -Menométrorragies: majoration des saignements.
-Autres anti-agrégants, Héparines, AVK, thrombolytiques: adaptation des doses et surveillance stricte, risque hémorragique accru. -Anti-inflammatoires: association à éviter, risque ulcérigène. -Diurétiques: association à surveiller, risque d’insuffisance ré-nale aiguë. -Sulfamides hypoglycé-miants: adapter les doses des hypogly-cémiants, risque d’hypoglycémie. -Zidovudine, Méthotrexate: P.E, risque de toxicité hé-matologique accru. -Interferon alpha: association déconseillée, risque d’inhibition de l’action de l’Interferon. -Uricosuriques: association dé-conseillée, diminution de l’effet uricosurique.
3- Paracétamol .
-Le Paracétamol est le métabolite actif de la Phénacétine, dénué de
toxicité rénale contrairement à cette dernière. C’est un acide faible
rapidement absorbé en pH acide. Il doit donc la remplacer dans
toutes ses indications.
-C’est un antalgique antipyrétique pur comme l’Aspirine mais non
anti-inflammatoire. A dose « thérapeutique » (< 3 g/jour), plus de
85% du paracétamol administré sera gluco- ou sulfo-conjugué,
générant ainsi des métabolites hydrosolubles excrétés dans les
urines. Une fraction minime (5-8%) sera métabolisée via le cyto-
chrome P-450 ou surtout l’isoforme CYP-2E1, en un intermédiaire
électrophile hautement réactif et toxique : le N-
acétyl p-benzoquinine-imine (NAPQI). Celui-ci,
produit en quantité infime à dose thérapeutique, est cependant
conjugué au glutathion hépatique donnant lieu à des conjugués de
mercaptate, avant élimination dans l’urine.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
39
-Les principes de prescription du paracétamol sont résumés dans le
tableau suivant : •C’est un antalgique antipyrétique pur comme l’Aspirine mais non anti-inflamma-toire. • Ni troubles digestifs, ni troubles hématologiques. •Effets indésirables allergiques: purpura thrombopénique allergique. C.I: allergie au produit (rare). •Toxicité hépatique avec risque de nécrose hépatique en cas d’intoxication aiguë (surtout, si l’alcool est associé). La nécrose hépatique survenant aux fortes doses s’explique par l’épuisement des réserves en gluthation qui métabolise la molécule de Paracétamol. Cet épuisement laisse la possibilité aux métabolites intermédiai-res de se fixer sur les macromolécules de l’hépatocyte. • C.I: insuffisance hépato-cellulaire. •Prescrit copmme antalgique dans les céphalées, les douleurs dentaires, la dysménorrhée, les douleurs de l’appareil locomoteur, etc. •Le médicament doit être préféré (en première intention) à l’Aspirine dans les états douloureux fébriles aigus. •Il est alterné avec cette dernière dans les états fébriles aigus de l’enfant. •Son emploi doit être cependant évité chez les alcooliques chroniques, car l’induction enzymatique favorise dans ce cas la formation de dérivés hépatotoxiques. •Les doses maximales sont de 3 g/j chez l’adulte et de 50 mg/kg/j chez l’enfant. •Les prises doivent être espacées de 4 h au minimum.
4- Néfopam
•C’est un analgésique non morphinique d’action centrale (agissant
par inhibition du recaptage de la sérotonine, de la noradrénaline et
de la dopamine), ayant des propriétés anticholinergiques faibles,
dépourvu d’effet dépresseur respiratoire.
•Il n’a pas d’action sur les récepteurs des opiacés et n’en possède
donc pas les effets indésirables. Son efficacité antalgique est
cependant notable. Son efficacité est augmentée lorsqu’il est
administré par voie parentérale, intraveineuse ou intramusculaire.
•à partir d’une dose maximale quotidienne de 60 à 120 mg, son
effet antalgique atteint un plateau à partir duquel toute
augmentation de dose est inutile.
•Demi-vie d’environ 4h après injection, métabolisme hépatique
intense élimination urinaire en majeure partie sous forme de
métabolites inactifs.
•Effets indésirables
-Ils sont peu importants à type de nausées, sueurs, somnolences et
quelques réactions de type atropiniques (ce produit étant faiblement
antagoniste des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine):
sécheresse buccale, tachycardie, rétention d’urine,
excitabilité, irritabilité.
-Son utilisation prolongée n’entraîne ni dépendance, ni
accoutumance et son arrêt n’aboutit à aucun phénomène de sevrage.
•Contre indiqué en cas d’adénome prostatique et de glaucome.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
40
B- Antalgiques opioïdes
1- Propriétés
•Les morphiniques stimulent les récepteurs opioïdes. Voir figure A.
•Plusieurs récepteurs opioïdes ont été identifiés :mu (μ), Delta (δ),
Kappa (κ) responsables de l’effet antalgique (essentiellement μ) :
Récepteurs Ligands endogènes Médicaments stimulants
(Ligands exogènes)
Mu (µ) Enképhalines
-endorphine
Morphine, Fentanyl, Méthadone, Mépéridine, Buprénorphine, autres
Kappa (K) Dynorphines Butorphanol Pentazocine Nalbuphine
Delta ( ) Enkephalines
-endorphines
aucun
•Certains dérivés sont plus sélectifs pour l'un ou l'autre de ces
récepteurs.
•Ils peuvent être séparés en:
1-agonistes purs: ils vont activer le récepteur mu et entraîner une
réponse dose dépendante, avec pour seule limite l’occupation de
tous les récepteurs. On y distingue :
-agonistes purs de faible activité: dextropropoxyphène, codéine,
tramadol, méthadone;
-agonistes purs de forte activité: morphine, péthidine,
dextromoramide, oxycodone. Les succédanés synthétiques de la
morphine ont, à doses équivalentes, les mêmes effets que la
morphine qui est le médicament de référence pour les analgésiques
forts injectables.
2-Agonistes antagonistes ou «agonistes partiels »: pentazocine,
nalbuphine et buprénorphine. L’effet antalgique d’un agoniste
partiel, appelé aussi « agoniste-antagoniste » est moindre ; c’est
dire que l’occupation de tous les récepteurs induit un effet réel,
mais moins important que celui des précédents. Les agonistes
partiels se fixent sur les récepteurs opioïdes et entraînent une ac-
tivité antalgique, mais ayant une affinité plus forte que celle de la
morphine pour ces récepteurs, ils vont donc déplacer cet agoniste et
donc diminuer son action. Ils comportent un faible risque de
pharmacodépendance. Leur activité est caractérisée par un effet
plafond. Ils ne doivent en aucun cas être utilisés chez des sujets
toxicomanes, car ils risquent de précipiter un syndrome d'absti-
nence et ils ne doivent pas précéder ou suivre un traitement par les
morphiniques majeurs; ils en réduisent les effets ou peuvent causer
un syndrome de sevrage.
-3-Antagonistes: naloxone, naltrexone. Ils
permettent de lever l’action des agonistes. L’effet d’un antagoniste
sur les récepteurs est nul ; cependant, s’il supprime une stimulation
permanente par un agoniste physiologique, il supprime les effets de
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
41
ce dernier. Un médicament peut être agoniste sur un récepteur, et
antagoniste sur un autre.
•Dans les paliers du traitement antalgique (OMS) les morphiniques
occupent le palier II (a et b) et III après les analgésiques faibles. On
distingue ainsi :
-Les morphiniques faibles :
(liste I= ordonnance non renouvelable, 30 j)
IIa : Dextropropoxyphène (Antalvic*), Codéine + Paracétamol
(Diantalvic*)
IIb : Bubrénorphine (Temgésic*) cp : intérêt en cas d’infarctus du
myocarde (effet prolongé, pas d’hypotension), Tramadol
(Topalgic*).
-Les morphiniques forts ou agonistes purs (palier III) :
-Morphine, Péthidine, Fentanyl, Dextromoramide.
2- Pharmacovigilance
-Effets indésirables
Potentiel toxicomanogène, sédation, dépression respiratoire (mu2,
delta), constipation (mu), nausées, vomissements, hypotension et
effet psychodysleptique sous-tendant le pouvoir toxicomanogène
(mu).
-Contre-indications
-Asthme
-Syndrome douloureux aigu non diagnostiqué
-IMAO
-Etat convulsif
-Précautions d’emploi
-Delirium tremens
-Intoxication alcoolique aiguë
-Traumatisme crânien (problème de surveillance)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
42
-Insuffisance hépatique
-Insuffisance rénale.
-Se méfier des interactions médicamenteuses
Les médicaments entraînant une dépression du système nerveux
central peuvent renforce l’effet sédatif, ainsi que les autres effets
centraux des opioïdes. Les propriétés pharmacologiques de certains
opioïdes qui activent d’autre systèmes comme les monoamines
(tramadol péthidine, méthadone) imposent d’éviter leu association
aux IMAO et aux médicaments sérotoninergiques (an-
tidépresseurs).
L’élimination hépatique principale de certains d’entre eux en fait
une cible préférentielle pour les interactions
médicamenteuses (la méthadone, dont l’élimination est ralentie par
les bloqueurs du CYP3A4 comme les macrolides, l’amiodarone,
certains inhibiteurs des protéases ou les azolés ou encore accélérée
Blocage de l’entrée cellulaire de calcium
Diminution de la libération des neurotransmetteurs
Augmentation de l’efflux de K+
(-)
Protéine Gi
Inhibition de l’adenylcyclase
↓ AMPc
↓ Ca++ i
Fig (A)-Mécanisme d’action des récepteurs opioïdes sur les neurones.
Les récepteurs opioïdes µ et sont liés négativement à l’adénylcyclase par l’intermédiaire d’une
protéine Gi. Leur activation entraîne une baisse du taux d’AMPc intracellulaire résultant d’une baisse de l’activité de l’adénylcyclase. Il en résulte une baisse de l’efflux de K+, une hyperpolarisation et une diminution de l’influx de calcium Ca++ entraînant une diminution de la concentration de calcium libre intracellulaire. Ces phénomènes aboutissent à une diminution de la libération neuronale des neurotransmetteurs. Des seconds messagers différents de l’AMPcyclique peuvent être liés aux récepteurs opioïdes.
Récepteur opioïde µ et
Stimuli
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
43
par certains inducteurs d’enzyme comme la rifampicine, la
carbamazépine ou la phénytoïne).
3- Particularités des différents dérivés
a- Agonistes purs (forte affinité pour les récepteurs)
•Morphine
-Elle existe sous de multiples formes qui permettent de répondre à
la quasi-totalité des situations cliniques : formes orales à libération
immédiates ou prolongée, injectables (IV, SC, péridurale,
intrathécales)
-Par voie orale, la biodisponibilité est très variable, en raison d’un
fort métabolisme par premier passage hépatique.
-Par voie IM et sous-cutanée: la résorption est complète et le temps
de demi-vie plasmatique de la morphine varie de 2 à 6 h, ce qui
oblige à des administrations réitérées (4 à 6/j) ou à l’utilisation
d’administration continue par pompes.
-Risques importants de pharmacodépendance et de dépression res-
piratoire
•Péthidine (Dolosal*) (1/10), IM, IV et par voie rectale
-Effets antalgiques plus faible que la morphine.
-Durée d'action. 2 à 3 h.
-Effet anticholinergique important.
-Effet antihistaminique favorisant l'hypotension
•Fentanyl
-C’est un analgésique de synthèse ayant une action antalgique
qualitativement identique à celle de la morphine.
-C’est une molécule puissante, très utilisée en anesthésie par voie
IV ou péridurale en péri-opératoire.
-En ambulatoire, il est accessible sous sa forme transdermique :
(Durogésic*) patch maximum de l’effet 36 heures, durée 72 heures
•Méthadone
-Elle possède les mêmes propriétés que la morphine mais dont
l’effet toxicomanogène est beaucoup moins marqué, a été proposé
comme traitement substitutif progressif chez les toxicomanes
b- Agonistes partiels (affinité moindre pour les récepteurs)
Buprénorphine (Temgésic*) (niveau IIb)
-Par voie orale, la buprénorphine n’est pratiquement pas résorbée,
en raison d’un fort effet de premier passage hépatique. Il faut donc
l’utiliser par voie sublinguale ou injectable.
c- Agonistes-antagonistes
•Pentazocine (Fortal*) IM, IV et P.O.,
-Agoniste du récepteur morphinique kappa et antagoniste faible des
récepteurs mu.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
44
-Effet antalgique avec risques plus faibles que ceux de la morphine
et effet antagoniste pour la morphine.
-Doit être évité en cas d’IDM car il peut être à l’origine d’une
augmentation de la pression artérielle et pulmonaire. Il peut
augmenter le débit cardiaque.
•Nalbuphine (Nubain*) IV, IM, SC
-Il a un effet antalgique qualitativement identique à celle de la
morphine et un effet sédatif.
-Sa bonne tolérance hémodynamique et cardiaque permet son
emploi pour traiter la douleur de l’IDM
d- Antagonistes purs
Naloxone (Narcan*)
Utilisée pour combattre le surdosage en morphiniques.
e- Les opioïdes faibles
•Un agoniste «faible» est un médicament qui possède une bonne
affinité pour les récepteurs morphiniques mais un faible pouvoir
activateur (d’où une activité antalgique plus réduite que celle des
antalgiques dits « forts », possédant une forte affinité et
déterminant une activation importante).
•Ils partagent les effets secondaires des morphiniques forts, bien
qu’ils soient moins fréquents et moins intenses.
- Codéine et ses dérivés : •C’est un alcaloïde de l’opium.
•Par voie orale, biodisponibilité est de70 %.
•Faible fixation aux protéines plasmatiques
•Métabolisation rapide au niveau hépatique en dérivés
glycuronoconjugués et en morphine (10%). La codéine qui a une
très faible activité sur les récepteurs mu, il doit ses propriétés
antalgiques à sa transformation en morphine. Cependant, cette voie
métabolique est perturbée chez 10 % des sujets (absence du
cytochrome CYP2D6 nécessaire à la transformation de codéine en
morphine), ce qui explique les variations interindividuelles
observées avec ce composé.
•Sa puissance antalgique est 4 à 5 fois inférieure à celle de la
morphine, elle serait ainsi peu toxicomagène avec un effet
dépresseur respiratoire faible.
•Élimination urinaire sous forme inactive, composée
essentiellement de dérivés glycurocongués (augmenter l’intervalle
des prises en cas d’insuffisance rénale )
•L’absorption d’alcool majore l’effet sédatif de la
codéine.
•Elle s’utilise le plus souvent en association, notamment avec le
paracétamol.
- Dextropropoxyphène
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
45
- (Di-antalvic*), (Dialgirex*) •Dérivé morphinique de synthèse de la méthadone, son effet
antalgique est légèrement inférieur à celui de la codéine.
•En Juin 2009, l’Afssaps a envisagé qu’un retrait définitif des
spécialités pharmaceutiques contenant le dextropropoxyphène.
- Le Tramadol - (Contramal*) (Topalgic*)
•Ce médicament a une efficacité se rapprochant de celle de la
codéine. Son effet analgésique est due à la synergie, aux doses
thérapeutiques:
- d'un effet morphinomimétique dû à la fixation sur les récepteurs
opioïdes de type μ,
-d'un effet monoaminergique central dû à une inhibition du
recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, mécanisme
impliqué dans le contrôle de la transmission nociceptive centrale.
•Résorption après prise orale est forte (90 %) et rapide; pic
plasmatique obtenu en 2 heures par voie orale.
•Métabolisme hépatique par déméthylation. Il existe de grandes
variations interindividuelles dans la formation du O-
desméthyltramadol, métabolite plus puissant que la molécule mère.
•Précautions d’emploi : l’alcool majore l’effet sédatif du tramadol.
Risque épileptogène avec les antidépresseurs et risque d’apparition
d’un syndrome sérotoninergiques avec les sérotoninergiques.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
46
Chapitre4- Fièvre
I- Régulation de la température corporelle et
fièvre
A- Régulation thermique de l’organisme
Voir figure A
La thermorégulation est l'ensemble des mécanismes qui permettent
le maintien de la température centrale du corps autour de 37°C. Elle
résulte donc de l'équilibre entre la production et la perte de chaleur.
Le centre de la thermorégulation est sous la dépendance de l'hypo-
thalamus. La thermorégulation s'effectue selon deux mécanismes :
la thermogénèse et la thermolyse. La thermogénèse permet la
production de chaleur. Elle est le résultat de l'activité cellulaire
et/ou d'une activité musculaire génératrice de chaleur. La
thermolyse permet l'élimination de la chaleur. D'une manière
générale, les mécanismes thermolytiques vont augmenter la
déperdition de chaleur en créant une vasodilatation périphérique et
une sudation par stimulation des glandes sudoripares, la chaleur
sera ainsi éliminée grâce à l'évaporation de la sueur. Un gtramme
de sueur élimine 0,6 Kcal.
B- Physiopathologie
Voir figure B
•La fièvre est un symptôme fréquent. Elle se définit par une
élévation de la température corporelle au-dessus des variations
normales circadiennes et résulte des modifications du centre
thermorégulateur situé dans l’hypothalamus antérieur. La
température moyenne normale pour un adulte est de 36,8 0,4°C
avec une valeur minimale à 6 heures (37,7° C au maximum) et une
maximale entre 16 et 18 heures (37,7°C au maximum). Les
températures mesurées par voie rectale sont généralement
supérieures de 0,6°C.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
47
•Les substances qui provoquent la fièvre sont appelées
«pyrogènes» ; elles peuvent être d’origine exogène ou endogène.
La majorité des pyrogènes exogènes sont des produits de micro-
organismes ou des toxines. Le pyrogène exogène le mieux connu
est l’endotoxine (lipo-polysaccharide ou LPS) appartenant à la
membrane de toutes les bactéries à Gram négatif. Les bactéries à
Gram positif produisent également des pyrogènes exogènes, telles
que les entérotoxines, l’acide lipotéichoïque, le peptidoglycane.
•Les pyrogènes endogènes sont des polypeptides sécrétés par
différentes cellules hôtes (essentiellement monocytes et
macrophages, mais aussi cellules endothéliales, lymphocytes B,
fibroblastes, etc). Les cytokines pyrogènes les plus importantes
sont l’interleukine 1 (IL-1), l’interleukine 1 (IL-1), le TNF
(Tumor Necrosis Factor), le TNF, l’interféron (IFN) et
l’interleukine-6 (IL-6).
•Des modifications physiologiques interviennent au
niveau de l’hypothalamus sous l’influence des
pyrogènes avec libération de métabolites de l’acide arachidonique.
Ces métabolites, essentiellement les prostaglandines E2 (PGE2),
Si température anormalement élevée
Si température anormalement basse
Froid Chaleur
Hypothalamus
Augmentation de la température corporelle
Centre de la thermolyse
Fig (A)-Régulation thermique en réponse à un excés de froid ou de chaleur
Centre de la thermogenèse
Thermorécepteurs périphériques et centraux
Diminution de la température corporelle
°frissons (innervation musculaire sympathique) °vasoconstriction cutanée (système nerveux sympathique, sécrétion d’adrénaline) °sécrétion de TRH et de TSH stimulant la sécrétion des hormones thyroïdiennes
°sudation (réaction du système sympathique °vasodilatation cutanée (système neveux sympathique)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
48
diffusent dans la région hypothalamique antérieure préoptique et
provoquent l’apparition de la fièvre.
II- Profil et orientations cliniques
A- Profil clinique
•La fièvre chez l’adulte peut réduire le niveau de vigilance, à
l’origine parfois de syndrome confusionnel ou d’obnubilation.
•En dehors des pathologies neurologiques (méningites,
encéphalites. . . ) pouvant se compliquer de convulsions et
nécessitant un traitement étiologique urgent, des convulsions
peuvent être observées lors d’accès de fièvre, chez 2 à 5 % des en-
fants, jusqu’à l’âge de 5 ans, avec une incidence maximale entre 18
mois et 24 mois. Aucun des médicaments qui ont pu être étudiés
versus placebo (notamment l’ibuprofene, le paracétamol, le diazé-
pam, seuls ou en association) n’a démontré une efficacité pré-
ventive lors d’administration au moment des poussées fébriles.
•On décrit différentes variétés de fièvre qui possèdent toutes une
valeur d’orientation étiologique :
-Fébricule
Il s’agit d’une fièvre située aux alentours de 38°C et permanente.
Ce type de fièvre peut correspondre à plusieurs étiologies, dont on
peut citer la tuberculose, ainsi que certaines affections non in-
fectieuses comme les collagénoses, l’endocardite et l’hyperthy-
roïdie.
-Fièvre en plateau
Il s’agit d’une fièvre élevée stable orientant vers les hémopathies et
vers certaines étiologies infectieuses, viroses, tuberculose,
salmonelloses.
-Fièvre ondulante
Elle est caractérisée par l’alternance de phases d’apyrexie avec des
accès fébriles à début et à fin progressifs. Ce type de fièvre oriente
vers l’endocardite la brucellose et les lymphomes.
-Fièvre récurrente
Cette fièvre est caractérisée par l’alternance avec des phases d’apy-
rexie, d’accès fébriles à répétition, à début et à fin brutales,
survenant avec une relative régularité.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
49
Elle oriente vers les lymphomes et vers certaines étiologies infec-
tieuses (rémission de leptospirose et de borelliose).
-Fièvre rémittente
Cette fièvre oscillante est caractérisée par son irrégularité. La
température est élevée le soir et subnormale le matin. Ses orien-
tations étiologiques sont les septicopyohémies, les suppurations
profondes, la brucellose, la tuberculose excavée et le paludisme de
primo-invasion.
-Fièvre pseudo-palustre (intermittente)
La température est tout à fait normale entre les accès fébriles. L’in-
fection des voies biliaires et l’infection des voies
urinaires sont les premières causes à évoquer. Il peut
s’agir également de paludisme secondaire.
-Fièvre hectique
Pyrogènes exogènes
Phagocytose (macrophages, monocytes)
°endotoxines membanaires des germes Gram – °entéroptoxines ° germes Gram +
Libération des pyrogènes endogènes
Stimulation des récepteurs hypothalamiques
°interleukine 1 alpha °interleukine 1 bêta °TNF alpha °Interféron alpha °Interleukine 6
Fig (B)-Cascade des réactions aboutissant à une fièvre
Sécrétion des prostaglandines
Modifications du thermostat
Fièvre
°modifications hypothalamiques avec surtout libération des prostagla,ndines E 2
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
50
Il s’agit d’une fièvre désarticulée sans rythme avec de grandes va-
riations entre les extrêmes. C’est une traduction habituelle des états
septiques.
B- Orientations cliniques
1- Céphalées
Elles orientent vers les infections O.R.L. et stomatologiques,
l’abcès du cerveau, la périartérite noueuse ainsi que la maladie de
Horton.
2- Arthralgies
Elles orientent vers les affections suivantes : lupus érythémateux
aigu disséminé, périartérite noueuse, maladie de Horton, pseu-
do-polyarthrite rhizomélique, rhumatisme articulaire aigu, maladie
de Still, maladie périodique.
3- Ictère
Il oriente vers le cancer du foie et le cancer du pancréas.
4- Amaigrissement
Il oriente vers les causes suivantes : suppuration abdominale, tu-
berculose localisée ou milliaire, maladie de Hodgkin, maladie de
Kahler, leucémies, cancers, collagénoses, hyperthyroïdie, insuffi-
sance surrénalienne, maladie de Crohn, colite ulcéreuse et SIDA.
5- Diarrhée
•Elle oriente vers les affections suivantes : cancer du côlon, hyper-
thyroïdie, maladie de Crohn, rectocolite ulcéro-hémorragique
(colite ulcéreuse), SIDA.
6- Adénopathies
Elles orientent vers les causes suivantes : tuberculose, mononu-
cléose infectieuse, leishmaniose viscérale, trypanosomiase,
toxoplasmose, métastases, infections O.R.L., leucémie lymphoïde
chronique, maladie de Waldenström, SIDA.
III- Traitement antipyrétique
A- Bases des prescriptions
•Le traitement antipyrétique n’est qu’un traitement symptomatique
qui reconnaît des limites devant une fièvre. En effet
l’essentiel dans ce cas est de ne pas passer à côté
d’une urgence, parfois vitale réclamant un traitement spcifique et
de savoir détecter les signes de gravité, particulièrement chez
l’enfant.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
51
•Le traitement antipyrétique ne doit pas faire retarder la mise en
route d’un traitement étiologique.
B- Médicaments
1- Paracétamol
Son mode d’action est mal connu, il semble être inhibiteur de la
cyclo-oxygénase mais seulement au niveau du système nerveux
central. Il a des effets antipyrétiques et antalgiques dépourvu
d’activité anti-inflammatoire, mais son mode d’action n’est pas
complètement connu.
2- L’acide acétylsalicylique (ou Aspirine)
Il existe différentes formes galéniques: poudres solubles,
comprimés effervescents, comprimés à délitement rapide,
comprimés à délitement retardé. Il existe une seule présentation en
ce qui concerne les formes injectables, intraveineuses ou
intramusculaires, l’acétylsalicylate de DL-Lysine (Aspégic*).
•Du fait de son mode d’action commun avec les AlNS (inhibition
irréversible de la cyclo-oxygénase), elle en partage les effets
indésirables, notamment en ce qui concerne les risques allergique,
digestif et rénal.
3- Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
•Parmi les AINS, l’Ibuprofène et le Naproxène sont les seuls AINS
à avoir l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le
traitement des états fébriles chez l’adulte. L’Ibuprofène, dont les
spécialités commerciales sont nombreuses se prescrit à la posologie
de 200 mg à renouveler toutes les 6 heures; en cas de fièvre
importante, il est possible de prescrire 2 comprimés sans jamais
dépasser 1200 mg par jour.
-L’ibuprofène et le kétoprofène, dérivés arylcarboxyliques, seuls
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ayant une autorisation
de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de la fièvre chez
l’enfant; à noter que trois autres AINS peuvent être utilisés en
pédiatrie (l’acide méfénamique, l’acide niflumique et l’acide
tiaprofénique), mais pas pour leurs propriétés antipyrétiques.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
52
Chapitre5- Migraine
I- Physiopathologie
La dépression corticale envahissante est considérée comme
l’élément déclencheur des crises de migraine et, en particulier, de
l’aura dans les migraines avec auras. La dépression corticale
envahissante se caractérise par des changements dans le potentiel
de repos du cortex, une augmentation transitoire de K+ de
glutamate et de NO et s’accompagne d’une augmentation (hy-
perémie) suivie d’une diminution soutenue du débit sanguin cé-
rébral.
Voir figure A
A- Principales théories physiopathologiques de la migraine
• Il exite plusieurs théories physiopathologiques de la migraine
-Théorie neuronale
Les crises sont déclenchées par la « corticaI spreading depression »
(CS D) perturbations associées de la neurotransmission
-Théorie vasculaire
Les crises sont déclencchées par une vasodilatation des artères
extra- et intra crâniennes
-Théorie neurovasculaire
Rôle majeur du système trigéminovasculaire et des peptides neuro -
inflammatoireses avec dilatatation secondaire des vaisseaux mé-
ningés
• La cause de la migraine n’est pas clairement comprise. Il existe
plusieurs théories rattachant la migraine à des phénomènes vascu-
laires cérébraux ou sensitifs.
• La théorie vasculaire est la plus connue (depuis de plus de 50
ans). La migraine pourrait survenir lorsque les artères cérébrales se
rétrécissent (vasoconstriction) puis s’élargissent (vasodilatation) ; la
vasodilatation serait responsable de l’activation de récepteurs de la
douleur. Cependant, cette théorie est trop simple pour expliquer les
modifications complexes du flux sanguin cérébral observées
pendant une crise de migraine. De plus, des changements survien-
nent d’abord au niveau de certaines cellules nerveuses avant ceux
observés au niveau du flux sanguin cérébral.
•Un sous type rare de migraine, appelé migraine hémiplégique
familiale, est provoqué par une mutation génétique au niveau des
chromosomes 1 et 19. Le rôle des gènes dans les
formes de migraine commune est en cours d’étude.
Le rôle des récepteurs sérotoninergiques centraux n’est pas tout à
fait élucidé.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
53
•Par ailleurs, le fait que de nombreux médicaments antimigraineux
interagissent avec le système sérotoninergique oriente vers un rôle
majeur de certains neuromédiateurs: sérotonine et noradrénaline.
•Les études des 20 dernières années ont pu montrer que la vasodila-
tation des vaisseaux sanguins cérébraux n’était pas la cause, mais la
conséquence de la migraine. Son origine serait plutôt à rechercher
du côté d’une altération du système nerveux périphérique. La
migraine serait le résultat d’une inflammation neurogénique (c’est-
à-dire provoquée par une activité du système nerveux) des
vaisseaux sanguins de la dure-mère, dont l’origine encore in-
déterminée avec précision pourrait être une atteinte du système
nerveux sympathique. Or ce système a un effet modérateur sur les
fibres C nociceptives des vaisseaux sanguins, tandis que le système
parasympathique est stimulateur de ces fibres C. Dans ces
conditions, toute stimulations des fibres C nociceptives (comme par
exemple une activation des fibres cholinergiques) ne sera plus
bloquée par un système modérateur déficient et entraînera une in-
flammation neurogénique à l’origine de la douleur migraineuse.
B- Rôle de la CSD
•En fait, on attribue actuellement en ce qui concerne l’aura, un rôle
majeur à la CSD « cortical spreading depression ». La CSD est une
onde de dépolarisation neuronale et gliale, suivie d’une dépression
de l’activité électrique. Cette onde dont la propagation est
auto·entretenue, part du cortex occipital et s’étend vers les régions
antérieures à une vitesse de l’ordre de 3 mm/min. Elle est associée
à la libération de K+, H+, NO, adénosine, bradykinine… qui vont
sensibiliser les méninges, expliquant l’exacerbation des céphalées
lorsque la pression intracranienne monte par des efforts de toux, par
exemple.
•L’activation du système trigéminovasculaire va activer un com-
plexe incluant la substance grise péri-aqueducale, les noyaux tha-
lamiques et le cortex sensitif, ce qui va conduire à une vasodilata-
tion secondaire avec exacerbation des céphalées. Cette vasodilata-
tion s’accompagne d’une hyperperfusion (hyperémie) cérébrale,
faisant suite à une première phase d’hypoperfusion, dont la propa-
gation est parallèle à la propagation de la CSD· Les perturbations
vont affecter le tronc cérébral.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
54
•La sérotonine, la noradrénaline et le glutamate jouent un rôle im-
portant dans le déclenchement de la crise. En effet la CSD aug-
mente au niveau des noyaux du raphé dorsal (riches en sérotonine)
et au niveau du locus coeruleus (riche en noradrénaline). Les
noyaux du raphé projettent vers les artères piales, notamment via
les récepteurs 5-HT1B . La sérotonine exerce un effet
vasomoteur sur les artères carotides également via
les récepteurs 5-HT1B. Le glutamate joue un rôle important dans
l’initiation et l.a propagation de la CSD·
CSD
(cortical speading depression
Activation du système trigémino vasculaire
Inflammation neurogène
Activation du complexe trigémino-cervical
Activation du thalamus et des zones du cortex cérébral impliqués dans la douleur
Crise de migraine
Fig (A)-CSD et aura migraineuse
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
55
II- Mécanismes correcteurs
A- Dérivés de l’ergot de seigle
- Il s’agit de l’Ergotamine et de la Dihydroergotamine
-L’effet antimigraineux semble en relation avec la vasoconstriction
plus marquée pour le premier dérivé.
B- Bêtabloquants
•L’efficacité dans la migraine semble être particulière aux dérivés
dénués de propriété sympathomimétique intrinsèque
•Il s’agit essentiellement du Propranolol (40 à320 mg/j), utilisé par
ailleurs comme anti-angoreux et antihypertenseur.
C- Triptans
• Agonistes des récepteurs 5HT1D de la sérotonine dont la stimula-
tion provoque une vasoconstriction des artères cérébrales extracrâ-
niennes sans effet sur les autres sous-types de récepteurs de la sé-
rotonine.
• Selon le dérivé, pescrits PO (délai d’action 30 mn) et en sous-
cutané (délai d’action 10 à 15 mn) pour le traitement des crises de
migraines avec ou sans aura.
•Tous les triptans commercialisés et la plupart de ceux qui ont fait
l’objet d’un développement ont été synthétisés par modification
chimique de la molécule de sérotonine, et particulièrement par
substitution sur la fonction OH en position 5. Les triptans conser-
vant la chaîne latérale de la sérotonine sont des substrats de la
MAO A, ce qui se traduit par l’existence d’interactions pharmaco-
cinétiques et l’accumulation du principe actif en cas d’association
aux IMAO. Les MAO participent au métabolisme des triptans. Les
IMAO non sélectifs ou sélectifs (IMAO A ou IMAO B) inhibent ce
métabolisme et leur association aux triptans expose aux consé-
quences de la potentialisation de leur effet vasoconstricteur (risque
d’ischémie cérébrale, coronarienne ou colique).
D- Médicaments interférant avec les récepteurs sérotoninergiques centraux
1- Pizotifène
•Structure apparentée aux antidépresseurs tricycliques.
•Propriétés antisérotoninergiques, antihistaminiques et anticholi-
nergiques.
•Sédation parfois importante potentialisée par
l’alcool.
•Indications:
Traitement de fond de la migraine.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
56
Traitement prophylactique de l’algie vasculaire de la face périodi-
que.
2- Méthysergide
•Dérivé semi-synthétique de l’ergot de seigle dont la structure est
proche de la sérotonine.
•Risque de fibrose péritonéale en fait rare et réversible dont la sur-
venue impose l’arrêt du traitement.
•Effet vasoconstricteur avec les mêmes contre-indications des déri-
vés de l’ergot de seigle.
•Autres contre-indications: insuffisance rénale, insuffisance hépati-
que et ulcères digestifs.
3- Oxétorone (Nocertone)*
•Propriétés antisérotoninergique et antihistaminique.
•Risque de somnolence
•Indiqué dans le traitement de fond de la migraine et la prophylaxie
de l’algie vasculaire de la face périodique.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
57
Chapitre6- Épilepsies
I- Bases
•L’épilepsie est une affection chronique définie par la répétition
des crises épileptiques. La crise d’épilepsie est la répétition de
paroxysmes, due à des décharges épileptiques, c’est-à-dire à
l’activation subite, simultanée et anormalement intense d’un grand
nombre de neurones cérébraux. Devant une crise d’épilepsie ou une
crise convulsive chez l’enfant, on s’attache d’abord à traiter la crise
en continu. L’étiologie de l’épilepsie (tumeurs, lésions vasculaires)
peut avoir une morbidité propre et des risques indépendants de la
maladie elle-même.
•Une crise d’épilepsie résulte de l’hyperexcitabilité et de
l’hypersynchronie d’une population de neurones.
•Sous l’influence de neuromédiateurs excitateurs, les neurones sont
soumis à une dépolarisation excessive, génératrice de trains de
potentiels d’action par mise en jeu des canaux Na+ et Ca++. L’entrée
dans la cellule du Cl- entraîne une hyperpolarisation et une
réduction de cette excitabilité.
II- Mécanismes de neurotransmission impliqués
Voir figure A
A- Neurotransmetteurs inhibiteurs
• Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du sys-
tème nerveux central (SNC). Une fois libéré dans la fente sy-
naptique, soit il agit au niveau des récepteurs, soit il est capté par
les neurones présynaptiques ou les cellules gliales.
•Il est ensuite dégradé par la GABA transaminase. Toute substance
qui diminue l’effet du GABA est épileptogène. Ainsi s’explique
l’effet convulsivant de l’INH qui entraîne une carence en vitamine
B6 à l’origine d’une inhibition de la synthèse du GABA.
B- Acides aminés excitateurs
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
58
• L’acide L-aspartique et l’acide glutamique sont des acides aminés
excitateurs (AAE). Le second semble être le plus important. Il en-
traîne une dépolarisation post-synaptique. L’activation des
récepteurs de l’acide glutamique, surtout le récepteur
au N-méthyl-d-aspartate (NMDA) qui module un
canal calcique spécifique, est excitatrice et entraîne des convul-
sions. Voir figure (B).
(-)
Barbituriques
Benzodiazépines
(+)
(+)
site du GABA
Site des barbituriques
Site des Benzodiazépines
canal chlore ouvert
Tiagabine
Vigabatrine
INH
Vit B6
GABA
(-)
(-)
(-)
GABA
(-)
(-)
(+)
(+)
Gapapentine
site des stéroïdes
Tetracoside
Stéroïdes
(+)
(+)
GABA transaminase
(+)
Recapture présynaptique du GABA
Récepteur du
GABA
(-)
glycine
(-)
(+)
récepteur NMDA
activation canalCa
Ethosuccimide
activation canal Na
Topiramate
Felbamate
Lamotrigine
(+)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(+)
(-)
Canal sodique
Canal calcique
acide L-aspartique
acide L-glutamique
(+)
Carbamazépine
Phénytoïne
Fig (A)- Bases physiopathologiques du traitement de l’épilepsie
Acide valproïque
+
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
59
•La réduction de la transmission excitatrice glutamatergique per-
mettrait, en plus d’une action anticonvulsivante, de protéger les
neurones contre les effets délétères à long terme d’une stimulation
excessive.
C- Canaux ioniques et conductance membranaire
• Le rôle épileptogène des canaux sodiques se trouve confirmé par
la mise en évidence d’un déficit génétiquement transmis dans une
forme particulière d’épilepsie d’allure généralisée et idiopathique,
le syndrome « convulsions fébriles». Le blocage des canaux Na+
voltage-dépendants dans leur forme inactive supprime les
décharges répétitives des neurones. L’ion Ca++ joue un rôle
essentiel dans le contrôle de l’excitabilité neuronale.
III- Causes
•Les épilepsies symptomatiques sont dues à une lésion cérébrale :
malformation congénitale, encéphalite, séquelles d’une souffrance à
la naissance, traumatisme crânien, accident vasculaire cérébral,
tumeur, infections du système nerveux central, maladies
neurologiques évolutives, anomalies des chromosomes,
malformations cérébrales.
• Il arrive que chez des enfants vulnérables, une maladie fébrile,
qu’elle atteigne ou non le cerveau, déclenche des crises dites
convulsions fébriles.
•L’épilepsie héréditaire est très rare et sa transmission très com-
plexe. On considère cependant qu’une prédisposition génétique aux
crises d’épilepsie est le facteur prépondérant retrouvé chez environ
un tiers des patients. Ces épilepsies sont en règle générale bénignes
car elles réagissent bien aux médicaments et ne s’expriment que
pendant une certaine période de la vie de l’individu.
• Les personnes les plus susceptibles de souffrir d’épilepsie
d’origine inconnue ou génétique sont les enfants et les adolescents.
Plus le patient est âgé, plus il y a de chances que la cause de la
maladie soit une maladie cérébrale sous-jacente comme une tumeur
du cerveau ou une maladie cérébrovasculaire.
•Pour les gens souffrant d’une épilepsie dont la cause n’est pas
identifiée, on pense qu’elle est le résultat d’un déséquilibre, en
particulier des neurotransmetteurs.
IV- Mécanismes correcteurs
Voir figure A
• Les antiépileptiques agissent sur plusieurs cibles moléculaires. La
plupart possèdent plusieurs modes d’action. Trois mécanismes
d’action principaux des antiépileptiques peuvent être distingués:
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
60
-augmentation de la neurotransmission inhibitrice (GABA-ergique)
;
-réduction de la neurotransmission excitatrice (glutamatergique);
-modulation de la conduction membranaire neuronale (canaux ioni-
ques spécifiques pour le Na+, K+, et Ca++).
Pour certaines molécules comme le VPA (Valproate), la GBP
(Gabapentine), les modes d’action principaux ne sont pas vraiment
identifiés.
A- Anti-épileptiques majeurs
1- Phénobarbital
(Gardénal)* •Il augmente l’effet inhibiteur du GABA et restaure l’excitabilité
normale de neurone rendu hyperexcitable, inducteur d’enzyme. Il
est actif dans toutes les formes d’épilepsie à l’exception des
absences typiques.
2- Phénytoïne
(Di-hydan)*
•La phénytoïne augmente l’effet inhibiteur du GABA, inducteur
d’enzyme. Elle est active dans toutes les formes d’épilepsie à
l’exception des absences typiques.
3- Carbamazépine
(Tegrétol)* •Négative la clearance de l’eau libre, inducteur enzymatique, effet
parasympatholytique.
•La carbamazépine est active contre tous les types de crise à
l’exception des absences typiques. Elle présente un intérêt
particulier dans l’épilepsie temporale. Utilisé également dans la
névralgie du trijumeau et comme thymorégulateur.
4- Acide valproïque
(Dépakine)*
•Augmente l’effet inhibiteur du GABA. Cette augmentation est due
à l’inhibition de la GABA transaminase. Le valproate est actif sur
tous les types de crise.
B- Anti-épileptiques d’appoint
1- Ethosuximide
(Zarontin)* •Il est spécifiquement actif dans les absences
typiques; il n’a pas d’intérêt en dehors de cette indication.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
61
•Effets indésirables: éosinophilie, leucopénie (surveiller l’hémo-
gramme), troubles psychiques et dyskinésies réversibles à l’arrêt du
traitement.
2- Benzodiazépines
Clonazépam (Rivotril)*
Diazépam (Valium)* •Ce sont des agonites gabaérgiques
•Elles ont un effet anti-épileptique majeur et immédiat sur tous les
types de crise.
C- Principaux antiépileptiques de deuxième génération
1- Vigabatrine
(Sabril)* •Inhibiteur de la GABA transaminase, responsable du catabolisme
du GABA, ce qui entraîne une augmentation du taux de GABA au
niveau de ses récepteurs.
•Il est utilisé comme adjuvant dans les épilepsies partielles rebelles
avec une efficacité parfois spectaculaire.
2- Gabapentine
(Neurontin)* •C’est un agoniste GABAergique, éliminé sous forme inchangée
dans les urines (diminution des doses en cas d’insuffisance rénale).
•Utilisé en thérapie adjuvante dans les épilepsies partielles
réfractaires avec une bonne efficacité, mais peut être utilisé
également dans ies épilepsies généralisées avec une bonne
efficacité.
3- Lamotrigine
(Lamictal)* •La Lamotrigine agit probablement par le blocage des canaux sodi-
ques voltage-dépendants et l’inhibition des acides aminés excita-
teurs (surtout l’acide glutamique), dans le cerveau.
•Efficace sur l’épilepsie généralisée primaire en traitement
adjuvant. Sa cinétique ne modifie pas celle des autres médicaments,
mais en revanche est influencée par eux: son taux est divisé par
deux par les inducteurs enzymatiques et doublé par le valproate.
4- Felbamate
(FBM, Taloxa) •Dérivé du méprobamate. Aurait un large spectre,
serait actif dans le Lennox-Gastaut.
•Efficace mais peut induire des complications hépatiques
(apparition de plusieurs cas d’insuffisances hépatiques fulminantes)
et des anémies aplasiques.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
62
5- Topiramate
(TPM, Topamax)
•Cette substance possède plusieurs mécanismes d’action, avec
notamment une potentialisation des effets GABA neuro-inhibiteurs
et un blocage et prolongation d’inactivation des canaux sodiques.
•Ce médicament serait efficace avec un large spectre, mais avec
des effets secondaires (perte de poids, asthénie
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
63
Chapitre7- Syndromes parkinsoniens
I- Voies dopaminergiques centrales
-Voie nigrostriatale : neurones dopaminergiques de la substance
noire (SN) qui se projettent vers le noyau caudé et le putamen
dorsal (striatum). Ces régions sont impliquées dans l’intégration et
la coordination des mouvements.
-Voie mésolimbique : neurones dopaminergiques de l’aire
tegmentaire ventrale (VTA) qui se projettent vers le noyau
accumbens, l’amygdale et l’hippocampe. Les aires de projection
limbiques sous-corticales contribueraient à l’émergence des états de
psychose.
-Voie mésocorticale : neurones dopaminergiques de l’aire
tegmentaire ventrale qui se projettent vers le cortex préfrontal. Les
symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie seraient
associés à un déficit persistant de la fonction dopaminergique dans
le cortex préfrontal.
-Voie tubéroinfundibulaire : neurones dopaminergiques de
l’hypothalamus qui se projettent vers l’hypophyse antérieure et qui
régulent la sécrétion de prolactine dans la circulation.
II- Physiopathologie
•Le syndrome parkinsonien d’étiologie très variée, est dû en grande
partie à une déficience de l’activité dopaminergique du faisceau ni-
gro-striatal sur les cellules du néostriatum, soit par dégénérescence
des cellules dopaminergiques dans le locus niger et déplétion
consécutive de la dopamine dans le néostriatum comme dans la
maladie de Parkinson, soit par le blocage compétitif des récepteurs
post-synaptiques, dû à la présence de substances qui empêchent la
dopamine, normalement sécrétée, d’exercer son action inhibitrice,
comme dans le syndrome parkinsonien secondaire aux neurolepti-
ques. Il en découle une hyperactivité cholinergique néo-striatale,
car normalement au niveau central le système dopaminergique
inhibe le système cholinergique. Voir figure (A) .
•La cause de la maladie de Parkinson est inconnue et aucune neuro-
toxine endogène ou exogène n’a été mise en évidence. Cependant,
la présence de telles agents a été sérieusement suggérée depuis la
découverte récente chez les toxicomanes qui tentaient de fabriquer
de la péthidine que la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-
tétrahydropyridine (MPTP) induisait une dégénéres-
cence de la voie nigrostriée et la maladie de Parkinson. Le MPTP
agit de manière indirecte via un métabolite, le 1-méthyl-4
phénylpyridine (MPP+), qui est formé sous l’action de la MAO B.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
64
III- Mécanismes correcteurs
•Deux possibilités sont offertes pour rétablir l’équilibre choli-
nergique-dopaminergique:
° Déprimer l’hyperactivité du système cholinergique; c’est l’effet
des antiparkinsoniens classiques, qui sont des anticholinergiques
centraux.
° Corriger le déficit de l’action de la dopamine:
Soit en suppléant à la dopamine endogène
manquante, par un apport exogène sous la forme de L-Dopa, qui se
transforme en dopamine
DA Ach
Equilibre Ach-DA normal Déséquilibre Ach-DA du syndrome parkinsonien
Ach
DA Ach
Equilibre rétabli par diminution de l’activité Ach (anticholinergique)
DA Ach
Equilibre rétabli par augmentation de l’activité DA - par L-Dopa exogène - par agonistes dopaminergiques - par inhibition du catabolisme (IMAO B) - par suppression du blocage compétitif des neuroleptiques
Fig (A)- Bases physiopathologiques du traitement antiparkinsonien Ach : Acéthylcholine ;DA :dopamine La figure montre le déséquilibre cholinergique-dopaminergique et sa correction par les antiparkinsoniens
DA
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
65
-Soit en favorisant la libération de la dopamine par des excitants
appropriés du système dopaminergique, comme c’est le cas pour
l’Amantadine.
Soit en employant des agents agonistes dopaminergiques qui
agissent sur les récepteurs post-synaptiques, à la manière de la
dopamine: Piribédil, Bromocriptine.
-Soit en inhibant le catabolisme de la dopamine par
la Sélégiline, qui est un IMAO de type B ou par un
inhibiteur du COMT
-Soit en éliminant l’action compétitive des neuroleptiques.
•Voir figure (A).
(-)
(+)
(+)
(+)
Agonistes dopaminergiques
D1
D2
(-)
Dopamine (Da) L-dopa L-tyrosine
Neurone dopaminergique
Amantadine
(-)
Sélégiline
MAO-B
Métabolites
L-Dopa (médicament) disponible pour une transformation en DA centrale
Inhibiteurs de la dopadécarboxylase
COMT
Inhibiteurs du COMT
DA
DA
Fig ( B)-Imapcts moléculaires et mécanismes d’action des antiparkinsoniens D : réceteur dopaminergique cental post synaptique MAO : mono-amine oxydase COMT : catéchol-oxy-méthytransfrase La L-Dopa ingérée conjointement avec un inhibiteur de la dopa-décarboxylase, ne peut se métaboliser en dopamine dans le sang ( transformation qui nécessite la dopadécarboxylase) et par conséquent une proportion beaucoup plus forte de la L-Dopa pénètre dans le cerveau où elle est transformée en dopamine par la dopadécarboxylase cérébrale non inhibée, car les inhibiteurs utilisés benzérazide et carbidopa ne franchissent pas la barrière hémo-encéphalique. Il en résulte l’avantage additionnel de réduire de cinq à six fois la quantité de L-Dopa nécessaire à un effet thérapeutique.
(+)
(+)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
66
2-Corriger le déficit de l’action de la dopamine: soit en suppléant à
la dopamine endogène manquante, par un apport exogène sous la
forme de L-Dopa, qui se transforme en dopamine : soit en
favorisant la libération de la dopamine par des excitants appropriés
du système dopaminergique,
•Les syndromes parkinsoniens se manifestent par une hypertonie
extrapyramidale avec rigidité en tuyau de plomb, tremblement de
repos lent et d’amplitude régulière disparaissant lors des mou-
vements volontaires, akinésie définie par l’absence de motilité
spontanée. Le malade manifeste une difficulté à initier les mouve-
ments volontaires.
•Causes
-Le syndrome parkinsonien idiopathique (maladie de Parkinson) est
la forme la plus fréquente. Son début est insidieux (entre 50 et 60
ans). Son évolution se fait souvent vers l’aggravation progressive
sans rémission.
-Maladie de Wilson
-Séquelles d’intoxication par le CO
-Neuroleptiques ; le Parkinson des neuroleptiques est souvent
associé à d’autres manifestations extrapyramidales provoquées par
ces médicaments. Seuls les anticholinergiques de synthèse sont
efficaces dans cette forme.
-Autres : traumatismes crâniens répétés (Parkinson des boxeurs).,
tumeurs cérébrales
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
67
Chapitre8- Myasthénie
I- Jonction neuromusculaire
• L’acétylcholine est synthétisée par la choline acétyl-transférase à
partir de choline et d’acétylcoenzyme-A au niveau des terminaisons
nerveuses motrices. La choline présente dans le liquide
extracellulaire pénètre dans les terminaisons nerveuses grâce à une
molécule de transport spécifique de la choline localisée dans la
membrane.
• Les potentiels d’action sont véhiculés le long des nerfs moteurs
jusqu’à leur terminaison nerveuse où une dépolarisation déclenche
un influx d’ions Ca2+ et une libération d’acétylcholine (Ach) par
exocytose. L’acétylcholine diffuse dans l’espace jonctionnel et se
lie aux récepteurs membranaires des fibres musculaires au niveau
de la plaque motrice. Cette liaison réversible de l’acétylcholine
induit l’ouverture des canaux au niveau des membranes post-
synaptiques permettant un influx d’ions Na+ et dans une moindre
mesure une sortie des ions K+. Il en résulte une dépolarisation,
appelée potentiel de plaque motrice (PPM), qui dépolarise la
membrane adjacente aux fibres musculaires qui peut provoquer si
elle est suffisante un potentiel d’action et une contraction
musculaire. L’acétylcholine libérée dans la fente synaptique est
rapidement hydrolysée par l’acétylcholinestérase présente dans la
membrane post-synaptique à proximité des récepteurs.
II- Physiopathologie
• C’est une affection plus fréquente chez la femme que chez
l’homme, de gravité variable.
• Elle traduit une atteinte de la plaque motrice due à une diminution
du nombre de récepteurs cholinergiques, probablement en relation
avec des auto-anticorps provenant du thymus.
• Cliniquement le début commence habituellement entre vingt et
quarante ans.
-Les principales manifestations sont: la faiblesse musculaire fluc-
tuante qui s’estompe au repos et selon la musculature intéressée on
peut noter asthénie, diplopie, ptôse palpébrale, nasonnement
progressif et troubles de la déglutition.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
68
-L’affection est parfois bénigne (formes oculaires stables) et parfois
grave: formes généralisées avec complications bulbaires et
respiratoires nécessitant une assistance respiratoire, se manifestant
dans les 2 ans qui suivent les premiers symptômes et dont le
principal risque à défaut de traitement est la paralysie respiratoire.
• La myasthénie est aggravée par la grossesse.
III- Mécanismes correcteurs
Voir figure A
•Pour contrecarrer la perte ou l’altération des
récepteurs, on augmente la quantité d’acétylcholine
présente dans la fente synaptique par l’administration
d’anticholinestérasiques.
anticorps dirigés contre les récepteurs de l’Acéthylcholine au niveau de la plaque motrice
traitement thymectomie plasmaphérèse corticoïdes
Correction de l’inhibition de la transmission neuromusculaire
Correction du blocage de la transmission cholinergique
inhibiteurs de la cholinestérase
diminution du catabolisme de l’acéthylcholine
risque de cri
e chol
ner que
traitement
possibilité d’aggravation
amélioration
myasthénie
test à l’Edrophonium
anticholinergiques
aggravation
Fig (A) - Bases physiopathologiques du traitement de la myasthénie L’Edrophonium qui est un anticholinestérasique de très courte durée d’action
permet de faire la différence entre ne crise cholinergique par surdosage en anticholinestérasiques et une exacerbation de la myasthénie. Il y a une aggravation dans le premier cas (mais de courte durée) et une amélioration spectaculaire dans le second.
augmentation de la concentration de l’acéthylcholine au niveau des récepteurs
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
69
•Le traitement immunologique comporte l’administration de
prednisolone ou d’azathioprine . La plasmaphérèse qui consiste à
prélever le sang et à restituer les cellules, pourrait améliorer la
fonction motrice en réduisant vraisemblablement le taux des
complexes immuns circulants. Une thymectomie pourrait
également être indiquée
• La transmission neuromusculaire peut être augmentée par les
anticholinestérases (néostigmine, pyridostigmine, edrophonium)
qui inhibent l’acétylcholinestérase et ralentissent l’hydrolyse de
l’acétylcholine dans la fente synaptique ce qui entraîne
l’augmentation de la concentration du neurotransmetteur au niveau
des récepteurs de la plaque motrice. D’où la facilitation de la trans-
mission de l’influx nerveux à ce niveau. Ils sont utilisées dans le
traitement des myasthénies graves de même que pour annuler les
effets de bloc neuromusculaire des cjrarisantscompétitifs
consécutifs à une chirurgie.
Des doses trop fortes d’anticholinestérases peuvent induire un
excès en acétylcholine et une dépolarisation en bloc de la plaque
motrice (déficience cholinergique). Les effets muscariniques de
l’acétylcholine sont également stimulés par des anticholinestérases.
Ils peuvent être inhibés par l’atropine.
•Voir figure (A).
• Les effets indésirables de ces médicaments, qui surviennent en
cas de surdosage, sont de type cholinergique.
-Ils sont dominés par le risque de bronchospasme et l’augmentation
des sécrétions bronchiques favorisant l’encombrement bron-
cho-pulmonaire.
-Peuvent être notés également: nausées, vomissement, diarrhées,
douleurs abdominales, hypotension bradycardie nystagmus et agita-
tion. Ces signes imposeront selon le cas la diminution des doses ou
bien l’arrêt du traitement et la prescription des anticholinergiques.
• Le test diagnostique à Edrophonium (amp 10 mg): Il consiste en
une injection l.V. lente de 2 mg en 30 s, pour tester les réactions,
puis en une autre injection (en 30 s), des 8 mg restants. Il est positif
quand on note une disparition rapide et spectaculaire des symp-
tômes (2 à 20 min). A défaut d’Edrophonium (dans certains pays),
on peut utiliser la Prostigmine: 0,5 à 1 mg IVD ou IM .
• Habituellement on se contentera pour le traitement de l’adminis-
tration de Néostigmine ou de Pyridostigmine par voie orale. La
myasthénie grave peut imposer dans un premier temps le recours à
l’Edrophonium en IVD en raison de la rapidité de son action. L’in-
jection de 10 mg peut être renouvelée. A défaut
d’Edrophonium, on peut utiliser la Prostigmine:1 à
2,5 mg/j en IVD ou IM répartis en 4 à 6 inj.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
70
Chapitre9- Accidents vasculaires cérébraux
I- Physiopathologie et bases de la prise en
charge
A- Définition
L’accident vasculaire cérébral (AVC) est un déficit neurologique
focal de survenue soudaine (apparition en moins de 2 minutes) en
relation avec une lésion du parenchyme cérébral par infarctus ou
par hémorragie.
Les AVC ischémiques sont les plus fréquents (80 à 85%).
Le terme « accident ischémique cérébral » (AIC) regroupe les AVC
par infarctus cérébraux et les accidents Ischémiques transitoires
(AIT). L’AVC est la première cause de handicap acquis, la
deuxième cause de démence et la troisième cause de mortalité dans
les pays industrialisés (après l’infarctus du myocarde et les
cancers). Il s’agit d’abord d’une affection du sujet âgé : 75 % des
patients ont plus de 65 ans.
La thrombose veineuse cérébrale, est une forme rare d’AVC qui
consiste en l'obstruction d'une veine ou d'un sinus veineux
intracérébral par un caillot (thrombus). Elle est appelée
aussi thrombophlébite cérébrale ou thrombose des sinus veineux
cérébraux. De nombreuses pathologies peuvent favoriser
l'apparition d'une thrombose veineuse cérébrale: infections locales
(staphyloccocie de la face, mastoïdite, sinusite sphénoïdale ou
ethmoïdale), coagulopathies (déficit en protéines C), états
hypercoagulables (post-partum, pilules contraceptives), certaines
maladies systémiques (Maladie de Behçet), un trauma crânien ou
une infiltration néoplasique locale. Un infarctus hémorragique ou
non peut compliquer la survenue d'une thrombose veineuse
cérébrale. Une lésion thalamique peut être la conséquence d'une
thrombose veineuse cérébrale d'un sinus droit, de la grande veine
cérébrale.
B- Physiopathologie
1- Caractères distinctifs des deux grands types d’AVC
Les AVC ischémiques résultent le plus souvent d’un mécanisme
athérothrombotique, avec occlusion d’un vaisseau et souffrance du
territoire cérébral d’aval et plus rarement de l’obturation d’un
vaisseau cérébral par un caillot en provenance de la
circulation périphérique. Les AVC hémorragiques
beaucoup moins fréquents (15 % des cas) que les AVC is-
chémiques traduisent un saignement intracérébral après rupture
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
71
d’un vaisseau sanguin intracérébral. L’incidence des AVC
hémorragiques augmente avec l’âge, au-delà de 55 ans.
Dans les 2 cas, la conséquence est la même : un manque
d’irrigation sanguine et donc d’oxygénation du tissu cérébral. Dans
le cas de l’AVC ischémique, le caillot arrivé de la circulation
périphérique prive les tissus cérébraux en aval du flux sanguin et
donc d’oxygène, tandis que l’AVC hémorragique provoque un
hématome dont le volume comprime les tissus cérébraux et
empêche de ce fait la circulation dans la zone affectée.
2- Particularités et causes de l’accident vasculaire cérébral
ischémique
Voir figure A pour la physiopathologie de l’ischémie cérébrale
a- Considértions générales
L’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) est l’affection
neurologique la plus fréquente. Ses causes sont multiples. Dans la
quasi-totalité des cas, l’AVC ischémique est de mécanisme
athérothrombotique, avec occlusion d’un vaisseau et souffrance du
territoire cérébral d’aval. Les cardjopathies emboligénes sont à
l’origine de 20 % des AVC ischémiques environ. Dans 30 % des
cas environ, malgré un bilan approfondi, l’AVC reste d’origine
inexpliquée. Beaucoup plus rarement, le mécanisme est
hémodynamique (chute de la perfusion cérébrale sans occlusion
vasculaire), à l’occasion d’un effondrement de la pression artérielle
régionale (sténose très serrée d’une artère en amont) ou systémique
(arrêt cardiaque).
b- Plusieurs causes peuvent aussi être présentes chez un même patient.
- Athérosclérose Elle est responsable de 30 % des AVC ischémiques environ. Il
s’agit le plus souvent d’accidents ischémiques transitoires (AIT)
thrombo-emboliques (fragmentation d’un thrombus sur plaque et
occlusion d’une artère distale, parfois occlusion au contact de la
plaque), rarement hémodynamiques (sténose serrée). La lésion
prédomine à l’origine des carotides internes, au siphon carotidien, à
l’origine des artères vertébrales et sylviennes, au tronc basilaire. Le
diagnostic est fait par identification d’une sténose de plus de 50 %
de l’artère d’amont. Voir figure B pour la physiopathologie des
AVC ischémiques par obstruction artérielle athéromateuse
- Cardiopathies emboligènes
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
72
Elles sont à l’origine de 20 % des AVC ischémiques environ. La
cause est une fibrillation auriculaire (FA) dans la moitié des cas. La
FA est à risque embolique élevé, surtout chez le patient âgé,
hypertendu, et particulièrement quand ik existee un antécédent
d’accident ischémique (AVC ischémique ou ischémie aiguë d’un
membre), d’insuffisance cardiaque, et une dilatation de l’oreillette
gauche ou un aspect de contraste spontané à l’écho-cardiographie.
- Infarctus dits « lacunaires » Ils sont à l’origine de 20 % des AVC ischémiques
environ. Il s’agit de petits infarctus profonds (15 mm de diamètre),
par occlusion d’une artériole profonde, localisés dans les noyaux
gris centraux, la capsule interne, le pied de la protubérance. Ces
Ischémie cérébrale
Souffrance astrocytaire
Souffrance neuronale (métabolisme anaerobie)
Altération endhothéliale
AAcdose
lactique
Diminution de la production d’ATP Perte du gradient ionique
Libération de
glutamate
Œdème cellulaire avec production de adicaux libres
Augmentation de l’agrégation plaquettaire
Augmentation de la viscosité
Ralentissement circulatoire
Fig (A)-Physiopathologie de l’ischémie cérébrale
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
73
infarctus sont suspectés chez un patient hypertendu avec tableau
clinique évocateur. Ils sont secondaires le plus souvent à une
artériopathie locale, la lipohyalinose, dont le principal facteur de
développement est l’hypertension artérielle. Une ischémie d’origine
thrombo-embolique est néanmoins possible, ce qui nécessite, avant
de retenir le diagnostic d’« in farctus lacunaire », une recherche
étiologique complète (cardiopathies emboligènes,
athérosclérose…).
- Dissection des artères cervico-encéphaliques Elle est fréquente chez le sujet jeune (20 % des AVC ischémiques
du sujet jeune environ). Elle correspond au développement d’un
hématome dans la paroi de l’artère, responsable d’une sténose (avec
risque d’embol distal) voire d’une occlusion de l’artère disséquée.
Dans moins de la moitié des cas, un facteur traumatique au cou
(choc, hyperextension…) les jours précédents est rapporté. Parfois,
la dissection se développe sur une anomalie artérielle préexistante
(dysplasie fibromusculaire surtout, maladie du tissu élastique plus
rarement).
- Autres causes rares Artériopathies inflammatoires, infectieuses ou post-
radiothérapiques, causes hématologiques, cancers solides,
complications de médicaments vasoconsticteurs ou de drogues,
maladies métaboliques, etc.
II- Facteurs de risque
Bien qu’ils recouvrent largement ceux des cardiopathies
ischémiques, l’ordre d’importance est différent :
• L’hypertension artérielle est le principal facteur de risque des
AVC, ischémiques ou hémorragiques. Plus de la moitié des AVC
surviennent sur HTA chronique ;
•Le tabac est un important facteur de risque d’athérosclérose
carotidienne ;
L’hypercholestérolémie qui est un facteur de risque majeur de
l’infarctus du myocarde, apparaît comme un facteur de risque
accessoire des AVC ;
•Le diabète présente un risque relatif ;
•L’alcoolisme chronique entraïne une augmentation progressive du
risqué au-delà de 3 verres standard par jour. ;
•La migraine : augmente le risque chez la femme jeune, surtout en
cas de tabagisme et de contraception orale associé.
•La contraception orale entraîne faible augmentation
du risque, diminué encore par l’utilisation des
pilules microdosées. Le risque est essentiellement lié à l’effet
synergique avec le tabac ;
• Le rôle de l’obésité et de l’absence d’activité physique : sont
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
74
moins bien démontrés que pour les cardiopathies ischémiques.
III- Principes correcteurs
A- Traitement anti-thrombosant de l’accident ischémlque
•Le traitement médicamenteux initial comporte habituellement
aspirine seule par voie orale (une dose immédiate de 160 mg ou
300 mg, puis 75 mg à 325 mg par jour). Le clopidogrel est une
alternative en cas d’intolérance gastrique ou d’allergie à l’aspirine.
L’aspirine évite environ 5 décès pour 1000 patients traités.
•L’héparine non fractionnée à faible dose (5000 unités 2 fois par
jour en injection sous-cutanée pendant 2 semaines), en l’absence
des contre-indications (AVC étendu, AVC cérébelleux, hémorragie,
hypertension artérielle non contrôlée) est associée à l’aspirine, dans
les situations suivantes:
-fibrillation auriculaire avec valvulopathie ou myocardiopathie;
-infarctus myocardique récent;
-sténose carotidienne serrée;
-risque élevé d’embolie pulmonaire.
L’utilisation systématique d’héparine non fractionnée, à dose
curative n’est pas recommandée à la phase aiguë de l’AVC
ischémique, y compris dans la fibrillation auriculaire non
valvulaire.
•Le recours à un traitement thrombolytique n’est pas consensuel.
B- Contrôle des chiffres tensionnels
•À la phase aiguë d’un AVC ischémique, la pression artérielle est
habituellement élevée. Il est recommandé de respecter
l’hypertension artérielle (pour maintenir un débit cérébral suffisant)
sauf dans les cas suivants :
-Si un traitement fibrinolytique est indiqué: la pression artérielle
doit être < 185/110 mmHg
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
75
-Si un traitement fibrinolytique n’est pas indiqué: en cas de
persistance d’une HTA > 220/120 mmHg et en cas
de complication de l’HTA menaçante à court terme
(dissection aortique, encéphalopathie hypertensive, insuffisance
cardiaque décompensée). •En cas d’hémorragie cérébrale, il faut traiter si la PA > 185/110 mm Hg. Des travaux
Lésion athéromateuse
Diminution du débit sanguin cérébral
Hypoxie
tissulaire
Entrée de calcium
Activation enzymatique
Dysfonction mitochondriale Radicaux libres
Réduction du calibre des artères
Entrée de sodium et de
calcium dans le neurone
Action des médiateurs de l’inflammation aggravant la souffrance neuronale en cas d’ischémie cérébrale : PG (prostaglandines) ; TNf (tumor necrosis factor) IL-1 (interleukine 1) MCP1 (monocyte chemotactic protein 1)
Libération de glutamat
°pneumopathies d’inhalation
°pneumopathies infectieuses
°noyade
°inhalation de toxiques
°contusion pulmonaire
e
Fig (A)-Physiopathologie des AVC ischémiques par obstruction artérielle athéromateuse
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
76
récents suggèrent d’abaisser la PA jusqu’à 140 mm Hg de systolique.
•Aucun médicament n’est bien évalué dans cette situation: ceux
pour lesquels on dispose d’une certaine expérience sont: par
perfusion intra-veineuse continue (l’urapidil, le labétalol ou la
nicardipine), par voie orale le candésartan, le captopril et la
nicardipine.
•Il vaut mieux éviter d’abaisser brutalement la pression artérielle,
en évitant les doses de charge.
•Les recommandations sont donc fondées sur un accord
professionnel, par exemple:
- en cas d’AVC ischémique, abaisser la pression artérielle en
dessous de 185/110 mmHg si un traitement fibrinolytique est
envisagé; en dessous de 220/120 mmHg dans le cas contraire;
-en cas d’accident vasculaire cérébral hémorragique, abaisser la
pression artérielle en dessous de 180/105 mm Hg.
C- Complications thrombo-emboliques veineuses
•Le lever précoce est recommandé.
•Lorsque la mobilisation précoce est impossible compte tenu du
déficit :
-La prévention des complications thrombo-emboliques par HBPM
à faibles doses est recommandée dans l’AVC ischémique dès les 24
premières heures, en tenant compte du risque hémorragique.
-En cas de risque hémorragique élevé, la contention élastique est la
seule prévention utilisable.
D- Œdème cérébral
•Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés pour traiter
l’oedème cérébral.
Il faut éviter toute hyperhydratation.
Les agents hyperosmolaires (mannitol, glycérol) peuvent être
utilisés, leur efficacité est discutée.
•En cas d’œdème cérébral malin, une craniectomie de
décompression peut être proposée, en milieu spécialisé chez les
sujets de moins de 60 ans, ayant un infarctus cérébral sévère avec
présence d’un trouble de la vigilance.
E- Indications neurochirurgicales
•Les indications neurochirurgicales dans les AVC en général,
concernent l’hématome intracrânien dont le diagnostic est confirmé
par l’imagerie. Mais l’intervention est contre-indiquée dans
l’immédiat, s’il existe un oedème cérébral ou une
lésion directe du tronc.
•En fait, la seule indication neurochirurgicale d’urgence est repré-
sentée par l’hématome et l’infarctus massif du cervelet, débutant
par des céphalées postérieures, avec vomissement, ataxie et dysar-
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
77
thrie, puis signes de compression latérale du tronc, avec parésie fa-
ciale, ophtalmoplégie et nystagmus.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
78
Chapitre10- Hypertension intracrânienne
I- Physiopathologie
A- Définition
L’hypertension intracrânienne (HTIC) se définit comme étant une
augmentation de la pression intracrânienne, (par convention,
élévation de la pression du LCR supérieur à 15 mm H20). La
courbe pression -volume de la cavité crânienne, présente une allure
exponentielle avec une phase de décompensation se traduisant par
une augmentation rapide de la pression intracrânienne survenant
pour une augmentation minime du volume. Il existe 3 secteurs
dans la cavité crânienne : parenchymateux ( neurones, cellules
gliales), vasculaire (artères - veines – capillaires), liquidien (LCR).
Le cerveau occupe 88% du contenue de la boite crânienne, le
liquide céphalorachidien 9% et le volume sanguin 3%.
L’hypertension intracrânienne peut résulter de l’augmentation de
l’un de ces 3 secteurs. La mesure de la pression intracrânienne (N<10mmHg) n'est pas
nécessaire au diagnostic d'hypertension intracrânienne, hormis pour
quelques cas difficiles. Son intérêt réside surtout dans la
surveillance des hypertension intracrâniennes sévères. Il existe
différentes méthodes :
B- La cavité crânienne est inextensible
Chez l'adulte, la cavité crânienne est inextensible. Cela peut se
traduire par la loi de Monro-Kellie, impliquant trois volumes , (le
sang, le parenchyme cérébral et le liquide céphalo-rachidien) :
V(IC) = constante = V(LCR) + V(sang) + V(parenchyme).
C- Diverses situations pathologiques peuvent augmenter l'une ou l'autre de ces composantes:
-L’augmentation du secteur liquidien est le plus souvent due à une
obstruction tumorale ou inflammatoire des voies d’écoulement du
LCR.
-L’augmentation du secteur parenchymateux est en relation avec
l’œdème cérébral. Ses principales causes sont : des causes toxiques,
les surcharges hydriques, les lésions traumatiques, inflammatoires
et ischémiques de même que l’accès hypertensif.
-L’augmentation du volume du secteur vasculaire avec turgescence
cérébrale est très souvent en relation avec une
hypercapnie.
Ces trois facteurs sont souvent intriqués.
L'augmentation de la pression intra-cranienne évolue en 2 phases
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
79
D- Ces deux phases sont distinctes selon la courbe pres-sion/volume
voir figur A.
Dans un premier temps, une augmentation de volume n'entraîne
qu'une faible augmentation de pression intra-cranienne du fait de
mécanismes compensateurs, en particulier l'évacuation d'une partie
du liquide cephalo-rachidien. Puis, une faible augmentation de
volume s'accompagne d'une forte augmentation de pression intra-
cranienne, expliquant les décompensations observées en clinique.
E- Il en découle plusieurs conséquences
•Les lésions encéphaliques peuvent, sous l’effet de gradients de
pression, créer des déplacements, généralement, décrits sous le
terme d’engagements cérébraux. L’engagement cérébral est la
hernie du tissu cérébral poussé par la pression au travers de tous les
orifices qui se présentent : sous la faux du cerveau (engagement
cingulaire), par la fente de Bichat (engagement temporal), trou
occipital (engagement amygdalien).
Ces engagements associent, à des degrés divers, des troubles de la
vigilance, des perturbations des réactions motrices et
des troubles neurovégétatifs. Le mécanisme
d’engagement peut être déclenché ou aggravé par une PL, la
soustraction de LCR provocant “un appel” des structures sus-
jacentes vers l’aval.
Pression intracrânienne PIC (mmHg)
Fig-(A) Courbe de Langfitt
Volume (ml)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
80
•Sur l’oeil : la compression des veines de la rétine crée une stase
veineuse, un oedème papillaire avec un risque d’évolution vers
l’atrophie optique, En clinique, elle se traduit par un flou puis
un oedème papillaire. A terme, elle peut aboutir à une cécité par
atrophie optique.
•Sur le crâne : disjonction des sutures chez l’enfant, impressions
digitiformes, agrandissement de la selle turcique, rarement érosion
de la lame criblée de l’ethmoïde (risque de rhinorrhée).
•Chez l'enfant, l'hypertension intra-cranienne entraîne
l'augmentation du périmètre crânien (PC) et la disjonction des
sutures.
•Chez l'adulte, elle peut entraîner des empreintes digitiformes de la
voûte, une usure des clinoïdes, voire une érosion de la lame criblée
de l'ethmoïde
En fait le mécanisme est parfois complexe. C’est le cas de l’œdème
cérébral dont on distingue l’oedème (vasogénique , cytoxique et
mixte), l'oedème cérébral provoque l'augmentation du volume
cérébral. L'oedème vasogénique concerne la substance blanche par
rupture de la barrière hémato-encéphalique, et
l'oedème cytotoxique par altération des membranes cellulaires et
faillite des pompes Na/K ATPase dépendantes.
II- Mécanismes compensateurs
Il existe des mécanismes compensateurs qui s’opposent à
l’augmentation de la pression intracrânienne afin d’éviter de tomber
dans le coma à chacune des circonstances qui entraînent une
augmentation de la pression intracrânienne dans certaines
conditions comme la toux ou les manœuvres de Valsalva. Ces
mécanismes permettent également à l'organisme de compenser des
situations pathologiques transitoires ou peu sévères afin de juguler
une hypertension intracrânienne. Ces mécanismes sont les
suivants : dilatation du sac méningé au niveau lombo-sacré (quasi-
instantané) ,vasoconstriction provoquant une diminution du volume
sanguin (rapide), ouverture des valves à clapet des granulations de
Pacchioni provoquant une diminution du volume du LCR par
absorption veineuse (lent).
III- Implications cliniques
•Les céphalées progressives, persistantes à tout âge, doivent faire
suspecter par principe une hypertension
intracrânienne. La céphalée peut être assez longtemps isolée, avant
de s’accompagner de nausées et vomissements (ceux-ci ayant
d’autant plus de valeur qu’ils se produisent le matin ou à l’effort),
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
81
de troubles de la vigilance, d’un ralentissement idéatoire, d’une
paralysie unilatérale ou bilatérale du VI ; plus tardivement d’une
bradycardie, d’un déficit neurologique. La céphalée est récente
d’intensité régulièrement croissante et de siège fixe. Elle est insom-
niante et volontiers matinale. La ponction lombaire est interdite. Le
fond d’œil peut confirmer le diagnostic (œdème papillaire). Il ne
faut pas méconnaître l’hypertension intracrânienne devant une
céphalée banale ou paroxystique ou une douleur migraineuse sur-
venant chez un sujet apathique dans un contexte dépressif (risque
de confusion avec une céphalée psychogène).
•Chez l’enfant, l’hypertension intracrânienne (H.T.I.C) est souvent
révélée par une baisse progressive de l’acuité visuelle (parfois une
cécité). Ses particularités sont la discrétion des signes cliniques,
une image d’atrophie optique primitive au F.O, une augmentation
du volume du crâne et à la radio du crâne une disjonction des sutu-
res, des impressions digitiformes accentuées avec parfois un
énorme agrandissement de la selle turcique.
•Chez l’adulte le diagnostic est évoqué devant l’association cé-
phalées, nausées ou vomissements, troubles de la conscience et
baisse de l’acuité visuelle. Le F.O peut être normal au stade pré-
coce ou chez le sujet âgé.
•Les H.T.I.C anciennes menacent de cécité par atrophie optique. La
menace vitale découle du risque d’engagement temporal ou
d’engagement d’une amygdale cérébelleuse.
•Rechercher en cas d’œdème cérébral un trouble hydro-électro-
lytique sous-jacent, particulièrement une hyperhydratation intra-
cellulaire avec hyponatrémie.
•Le FO et/EEG ont peu d’intérêt (et peuvent faire perdre du temps).
Le risque est l’engagement, le diagnostic doit donc être le plus
précoce possible.
•L’E.E.G et le scanner renseignent surtout sur la cause.
• Principales causes d'hypertension intracrânienne
(1) Causes traumatiques •Oedème par contusion •Hématome extradural •Hématome sous-dural aigu •Abcès (si traumatisme ouvert).
(2) Tumeurs et autres causes cérébrales
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
82
•Tumeurs -Primitives (gliome, astrocytome) -Secondaire (métastases) • Autres affections cérébrales -Hématome du cervelet -Hémorragies cérébrales -Hémorragies méningées -Infarctus cérébral étendu -Thrombophlébites des sinus -Encéphalite aiguë herpétique -Etat de mal convulsif -Méningites purulentes -Tuberculome -Syndrome de Reye
(3) Troubles vasculaires avec hyperperméabilité
•Hypertension artérielle sévère ou maligne •Choc anaphylactique •Intoxication (CO, étain, Plomb) • Syndrome malin des maladies infectieuses • Brûlures graves.
(4) Toutes les causes d'hyperhydratation cellulaire
• Sécrétion inappropriée d'ADH •Insuffisance rénale aiguë oligo-anurique
(5) Causes médicamenteuses
Amiodarone Contraceptifs oraux Glucocorticoïdes, Minéralocorticoïdes Hypervitaminose A Tétracyclines
(6) Chez le jeune enfant penser aux
•Tumeurs •Hydrocéphalies acquises ou congénitales (sténose de l'aqueduc de Sylvus, imperforation du trou de Magendie).
IV- Implications thérapeutiques
A- Principes généraux
•Le pronostic vital est menacé (10% de mortalité par engagement
et décérébration). Le pronostic fonctionnel visuel est menacé
(risque d’atrophie du nerf optique avec cécité)
•Le pronostic à distance est fonction de l’étiologie.
•Respecter les principes généraux du traitement
-Garantir un équilibre hydro-électrolytique et acido-
basique correct et respecter une hypertension
artérielle modérée, conséquence de l’H.T.I.C, pour assurer une
bonne perfusion cérébrale.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
83
-Quand il existe des troubles de la conscience, il faut tout d’abord
intuber et ventiler le malade.
-Oxygénothérapie nasale à fort débit (6 l/mn) adaptée aux gaz du
sang.
-Intubation – ventilation assistée, en cas de troubles de la vigi-
lance, pour éviter l’hypercapnie (qui aggrave l’œdème cérébral) et
les risques d’inhalation.
-Dans les formes résistantes : sédation par Hypnovel* après in-
tubation ou hypothermie contrôlée.
•Rechercher en cas d’œdème cérébral un trouble hydro-électro-
lytique sous-jacent, particulièrement une hyperhydratation intra-
cellulaire avec hyponatrémie et la traiter.
•Tenter toujours la suppression de la cause, après l’avoir recherché
car le traitement de l’œdème cérébral est avant toute étiologie.
B- Thérapie selon la cause
•Les accès hypertensifs (avec une maxima, supérieure à 200 mg Hg
et une minima supérieure à 150 mm Hg et parfois des chiffres
moins élevés quand l’HTA est d’installation récente) nécessitent le
recours aux antihypertenseurs injectables. Le traitement de l’accès
hypertensif sévère bénéficie en première intention de l’adminis-
tration de Nicardipine (Loxen*, amp 10 mg) : 1 mg/mn en IVD
jusqu’à une dose cumulée de 10 mg puis perfusion de 8 à 15
mg/heure à la SE pendant 30 mn ou relais per os ou bien labétalol
(Trandate*, amp 100 mg) : 1 mg/kg en IVL (1 mn), dose répétée si
besoin après 10 mn, avec relais en perf IV à la SE (0,1
mg/kg/heure) ou per os ou encore urapidil (Eupressyl*, amp 25
mg) : 1 amp en IVD, avec relais à la SE (10 mg/heure) sans
dépasser 7 jours de traitement, puis per os si besoin.
•La perfusion de Phénytoïne peut s’imposer devant des convul-
sions, compliquant l’œdème cérébral. On perfuse au début 18
mg/kg dans du sérum physiologique. La dose d’entretien est de 4 à
7 mg/kg/j en perfusion IV. Pour la prévention des crises on peut
prescrire ; Rivotril* : 2 à 6 mg/j per os (+ 1 amp en IVL en cas de
crise) ou Dépakine* (1 mg/Kg/heure à la SE) avec relais per os par
Dépakine* Chrono 500 mg (2 cp/J).
•On peut prescrire dans les œdèmes vasogéniques un diurétique
osmotique :
-Mannitol* hypertonique à 10, 20 ou 25% en perfusion lente à la
SE (30 à 40 mn) : 0.10 à 0.25 g/Kg toutes les 4 à 6 heures, après
réchauffement des flacons au bain-marie pour assurer la dissolution
des cristaux, sans dépasser 48 heures de traitement ;
Le produit est contre-indiqué dans les cas suivants: déshydratation
intracellulaire et hyperosmolarité plasmatique ; anurie ; insuf-
fisance cardiaque (risque d’OAP).
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
84
-Le relais est pris par le glycérol per os (Glycérotone*, fl. de 150 et
300 ml) :1 ml/Kg/J (1 godet de 25 ml / 25 Kg de poids) en 2 ou 3
prises pendant 1 à 2 semaines. Les troubles de la conscience contre-
indiquent le médicament (risque d’inhalation). Les principaux
effets indésirables sont les vomissements.
•Devant une tumeur cérébrale et en l’absence de troubles de la
conscience, on peut commencer par une corticothérapie en IV dans
l’attente d’une évaluation en milieu spécialisé des possibilités
chirurgicales ou par voie parentérale : Déxamethasone (Solu-Mé-
drol*) (1 à 2 mg/Kg/j). Le relais per os est pris par le Cortancyl* :
0.5 mg/Kg/J (avec mesures associées).
•La Nimodipine (Nimotop*) qui est un inhibiteur calcique sélectif
des canaux calciques lents est indiquée en cas d’infarctus cérébral
aigu.
• Un traitement bien conduit peut éviter les séquelles de l’œdème
cérébral: lésion cérébrale par hypoxie, arrêt de la circulation cé-
rébrale, altération irréversible de la fonction cérébrale.
C- Un traitement chirurgical est parfois nécessaire d’emblée ou secondairement
1- Traumatisme crânien récent
•Hématome extra-dural : évacuation neurochirurgicale en urgence
par 1 trou de trépan.
•Hématome sous-dural : évacuation neurochirurgicale en urgence
par 1 ou 2 trous de trépan.
2- Hémorragie cérébro-méningée par rupture d’anévrisme ou
d’angiome
•Traitement neurochirurgical en urgence (avant le vasospasme du
5ème jour) si l’état clinique, le siège et le volume de l’anévrisme ou
de la malformation artério-veineuse (angiome) le permettent.
•Evacuation d’un hématome cérébral.
3- Tumeur cérébrale
•Tumeur maligne primitive (gliome) ou secondaire (métastase) :
traitement chirurgical (exérèse) si possible +/- radiothérapie et/ou
chimiothérapie et/ou corticothérapie.
•Tumeur bénigne (méningiome, oligodendrogliome, astrocytome
chez l’adulte ; crâniopharyngiome, médulloblatome, astrocytome
cérebelleux chez l’enfant) : exérèse chirurgicale.
4- Hydrocéphalie
•Hydrocéphalie aiguë par obstacle congénital ou acquis :
-Dérivation externe du LCR sous surveillance continue de la
pression intracrânienne
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
85
-Traitement de l’obstacle, si possible : sténose ou atrésie de
l’aqueduc de Sylvius ; anomalie de la charnière cervico-occipitale ;
malformation d’Amold-Chiari
•Hydrocéphalie chronique primitive du sujet âgé (hydrocéphalie à
pression normale) :
-Traitement par PL soustractives (30 à 50 ml de LCR* + diurétique
(Diamox* ; Lasilix*)
-Dérivation ventriculo-atriale ou péritonéale du LCR (si les PL ont
un effet trop bref).
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
86
Chapitre11- Sclérose en plaques
I- Physiopathologie
•Il s’agit d’une maladie inflammatoire démyélinisante de la
substance blanche (leucoencéphalopathie) du système nerveux
central dont les atteintes sont disséminées dans le temps et dans
l’espace.
•La lésion élémentaire est la plaque de démyélinisation. Cette
plaque est bien limitée dans l’espace, centrée par une veinule. On
note la destruction de la gaine de myéline et respect de l’axone, du
moins au début (dissociation myélino-axonale).
•Les lésions touchent substance blanche du SNC (zone
périventriculaire des hémisphères cérébraux ; moelle; cervelet et
tronc cérébral ; nerfs optiques. La substance grise et le système
nerveux périphérique sont respectés.
•Le processus pathogène à l’origine de ces lésions semble être un
phénomène auto-immun qui se déroule en plusieurs étapes :
désintégration de la gaine de myéline avec respect de l’axone
entraînant un ralentissement de la conduction nerveuse et
manifestations cliniques; puis, soit remyélinisation partielle à partir
de l’axone, avec régression totale ou partielle des symptômes, soit
gliose astrocytaire cicatricielle retentissant sur l’axone sous-jacent
et fixant le déficit.
La physiopathologie précise de la SEP reste inconnue. Elle fait
intervenir un mécanisme immunopathologique au sein du SNC
ciblant des antigènes de la myéline. L'existence, dans les plaques,
de cellules immunocompétentes, de cytokines,
d'immunoglobulines, de complément en sont l'illustration. Durant
l'enfance, certains clones lymphocytaires semblent pouvoir se
« préarmer » pour attaquer plus tard la myéline du SNC en
rencontrant un ou des agents infectieux (virus...) qui partagent des
antigènes avec la myéline. Puis, à l'âge adulte, ces clones
lymphocytaires sont réactivés dans le sang circulant, ce qui leur
permet de traverser la barrière hémato-encéphalique pour entrer
dans le SNC. La réaction immunitaire peut alors avoir lieu,
aboutissant à une attaque de la myéline. La souffrance puis la
dégénérescence neuronale serait responsable de l’installation et de
la progression du handicap.
II- Implications cliniques
•L’âge de début est dans les 2/3 des cas entre 20 et 40 ans.
L’affection touche toutes les éthnies, mais la zone géographique où
le sujet a passé ses 15 premières années de vie est déterminante. Il
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
87
existe un gradient nord-sud avec risque élevé dans les zones
tempérées, faible dans les zones intertropicales. Le lien de parenté
avec un sujet atteint de SEP est un facteur de risque. Les formes
familiales sont cependant rares (5%). Sex-ratio : 3 femmes/2
hommes.
•Atteinte des voies sensitives lemniscale et extralemniscale avec
des troubles sensitifs subjectifs (paresthésies, dysesthésies, signe de
Lhermitte) et des troubles sensitifs objectifs (superficiels: rares ;
profonds: ataxie proprioceptive).
•Atteinte des voies motrices pyramidales pouvant se traduire par
une monoparésie, une paraparésie pyramidale ou une hémiparésie.
•Atteinte des voies cérébelleuses traduite par un syndrome
cérébelleux statique et/ou cinétique.
•Atteinte des nerfs crâniens dans leur trajet central: II (névrite
optique rétrobulbaire); III et IV (paralysie oculomotrice dont
l’ophtalmoplégie internucléaire); V (névralgie trigéminale
symptomatique); VIII (syndrome vestibulaire central dys-
harmonieux).
•Atteinte génito-sphinctérienne avec impuissance, mictions
impérieuses, rétention aiguë d’urine.
•Atteinte neuropsychologique se manifestant par des troubles de
l’humeur (dysphorie, dépression) ainsi que des altérations des
fonctions supérieures de type sous-cortical dans les formes
évoluées.
III- Principes du traitement
A- Symptomatique
•Rééducation fonctionnelle: permet de préserver l’indépendance à
la marche, les activités quotidiennes et de prévenir certaines
complications (spasticité, troubles sphinctériens). Aides à domicile
si besoin.
•Traitement de la spasticité (hypertonie pyramidale):
-antispastiques (baclofène, dantrolène)
-injection de toxine botulique
-parfois, pompe intra-rachidienne de baclofène ou neurochirurgie
•Troubles sphinctériens: bilan urodynamique et échographique
-hyperactivité vésicale: anticholinergiques (oxybutinine )
-dysurie: alpha-bloquants (alfuzosine )
-résidu post-mictionnel : autosondages intermittents quotidiens
-infections urinaires: dépistage et traitement précoce
(risque de pyélonéphrite): diurèse régulière +
acidification des urines
•Troubles sexuels: sildénafil (Viagra)* + suivi sexologique
Douleurs: antalgiques classiques, tricycliques ou antiépileptiques
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
88
•Psychothérapie de soutien, reclassement professionnel si besoin,
éviter le surmenage, le stress, les efforts physiques importants
•Mesures diverses
-éviter la chaleur (piscine chauffée, séjour en pays chaud)
-conseiller les bains froids
-la grossesse est autorisée (pas de risque de poussée)
B- Traitement à visée pathogénique
1- Médicaments
a- Interférons bêta
• Interférons d’origine fibroblastique. Ils sont produits par génie
génétique (clonage et expression d’un gène d’interféron humain
dans une souche cellulaire eucaryote : cellules ovariennes de
hamster chinois pour interféron bêta-la ou procaryote: E. coli pour
interféron bêta-lb).
•Le mécanisme d’action des interférons bêta dans la sclérose en
plaques n’est pas encore bien élucidé. Ils ont tous montré leur
efficacité dans les formes rémittentes pures en diminuant de 30 %
le nombre de poussées dans la populaion étudiée. Seul l’interféron
β-lB a pour l’instant montré son efficacité dans les formes
progressives.
b- Acétate de glatiramère (Copaxone)
•Agent immunomodulateur synthétique de nature polypeptidique
(composé de 4 acides aminés = acide L-glutamique. L-alanine, L-
lysine, L-tyrosine), paraissant aussi efficace que les interférons-
bêta, ayant des effets indésirables différents mais très fréquents
• L’acétate de glatiramère (Copaxone) a moins d’effets secondaires
(pas d’états grippaux) avec une efficacité comparable tout au moins
sur les pousées.
2- Choix thérapeutique
a- Traitement des poussées
•Association: repos + corticoïdes + recherche d’une infection
urinaire + lutte contre la fièvre
•Corticoïdes:
La SEP se caractérise en général initialement par une alternance de
poussées et de périodes de rémission. Il est généralement recom-
mandé de traiter les poussées par la méthylprednisolone
(Solumédrol 500-1000 mg par voie intraveineuse
pendant 3-5 jours) suivi ou non d’un sevrage per os,
et ce même s’il n’existe pas de consenus absolu. Ce traitement
accélère la récupéraon du déficit neurologique mais est sans effet
sur l’évolution de la maladie au long cours.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
89
b- Traitement précoce de la SEP
Deux études récentes ont démontré que le risque relatif de
développer une SEP après une seule poussée chez les patients ayant
une IRM cérébrale suggestive d’une SEP est réduit avec les deux
types d’interféron-1 (Avonex 1 x 30 g/semaine, étude CHAMPS,
et Rebif 1 x 22 g/semaine, étude ETOMS).. Au vu des effets
secondaires, du peu de résultats comparant ces
immunomodulateurs, de leur coût, de l’évoluon parfois bénigne de
cette maladie, la décision d’un traitement précoce est à évaluer de
cas en cas.
c- Forme poussée-rémission (RR) de la SEP
Pour les formes rémittentes déclarées (poussées suivies d’un
rétablissement complet du status neurologique) sont acceptés les
traitements par INF bêta-1a (30 µg im. 1 x/ semaine ou 44 µg s.c. 3
x/semaine), bêta-1b (0,25 mg s.c. tous les deux jours) et acétate de
glatiramère (20 mg s.c. 1 x/j). Après une première poussée faisant
fortement suspecter une SEP, seul l’lNF bêta-la (30 µg i.m. 1
x/semaine ou 22 µg s.c. 1 x/semaine) est reconnu.
d- Forme progressive de la SEP
Pour les formes secondairement progressives (poussées suivies
d’une aggravation progressive du status neurologique), seul l’INF
bêta- 1b est accepté sans restriction.
En revanche, l’INF bêta-la (s.c.) n’est accepté que s’il persiste
toujours des poussées.
Pour les formes primairement progressives, aucune étude ne montre
une efficacité de ces quatre médicaments. Les effets du traitement
d’interféron au long cours sur plusieurs années sont actuellement
entrepris dans plusieurs études prospectives. Une étude récente a
mis en évidence une augmentation des poussées et des lésions IRM
chez les patients dont le traitement d’INF bêta-1a était réduit. Le
soutien aux patients traités par INF semble particulièrement
important pour une compliance optimale avec enseignement initial
adéquat et identification puis traitement des effets secondaires
locaux (site d’injection) et systémiques (syndrome pseudo-grippal).
Pour le syndrome pseudo-grippal, on utilise principalement les
AINS.
e- Autres traitements
La mitoxantrone est un traitement de seconde
intention en cas de non-réponse au traitement d’INF
ou d’acétate de glatiramère pour les formes très actives de SEP,
secondairement progressive ou évoluant par poussées-rémissions
avec progression du déficit. Cependant ses effets secondaires sé-
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
90
rieux potentiels notamment toxicité cardiaque ou néoplasies
(hématologiques principalement) grèvent son utilisation, limitée par
la dose totale administrée.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
91
Chapitre12- Maladie d’Alzheimer
I- Physiopathologie
1- Vue d’ensemble
Voir figure A
• La maladie d’Alzheimer est une affection neurodégénérative du
système nerveux central (perte progressive et irréversible de
neurones) traduite par une détérioration progressive et durable des
fonctions cognitives notamment de la mémoire. Elle est caracté-
risée par une atrophie importante du cortex cérébral avec une perte
de neurones corticaux et subcorticaux.
C'est la cause la plus fréquente de démence chez l'être humain. Elle
fut initialement décrite en 19061. La présence conjointe d'agrégat
de bêta-amyloïde et de protéine tau sont les signes caractéristiques
de la maladie d'Alzheimer.
•Des protéines spécifiques pathologiques sont présentes dans la
maladie d’Alzheimer. Le processus dégénératif de la maladie
s’accompagne particulièrement d’un dépôt de la protéine -
amyloïde et d’anomalies de la porotéine Tau.
•Les études neurochimiques ont montré que la maladie
d’Alzheimer se caractérise par une baisse de la concentration
tissulaire et des capacités de synthèse de l’acétylcholine dans cer-
taines régions du cerveau (hippocampe, cortex temporal pariétal et
frontal). La choline acétyltransférase est réduite de façon marquée,
avec une réduction de la disponibilité de l’acétycholine (Ach).
L’inhibition de la dégradation de l’ACh a permis la conception des
premiers médicaments prescrits pour le traitement. D’autres
récepteurs ont été impliqués, notamment les récepteurs NMDA (N-
méthyl-D-aspartate), qui seraient stimulés par des concentrations
anormalement élevées de glutamate.
2- La protéine bêta-amyloïde
Voir figure A
La protéine bêta-amyloïde est en fait un peptide de 40 à 42 acides
aminés. Elle est principalement localisée dans le cerveau mais aussi
retrouvée dans la circulation sanguine. Dans certaines circonstances
ce peptide est néfaste pour le système nerveux central (sous
l’influence de différents facteurs génétiques et environnementaux)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
92
Le gène codant la protéine précurseur de l'amyloïde est situé sur le
locus q21.2 du chromosome 21.
La protéine précurseur de l'amyloïde peut être clivée de deux
façons :
-en utilisant le chemin non-amyloïdogénique, qui consiste en une
coupure par l’alpha-sécrétase. Celle-ci clive en plein centre de la
bêta-amyloïde et donne une protéine essentielle pour la plasticité
neuronale.
-en utilisant le chemin amyloïdogénique qui consiste
en une coupure par la bêta-sécrétase et par la
gamma-sécrétase. Celles-ci vont cliver respectivement les parties
N-terminale et C-terminale de la bêta-amyloïde.
Précurseurs de la protéine amyloïde
Réponse inflammatoire
Dysfonction synaptique et mort cellulaire
bêtasécrétase
Peptide bêta-amyloïde
gammasécrétase
Paque sénile Stress oxydatif
Dégénérescence neurofibrillaire
Fig (A)-Schéma de la cascade amyloïde dans la maladie d’Alzheimer A)-Schéma de la cascade amyloïde dans la maladie d’Alzheimer
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
93
En vieillissant, les neurones ont plus de difficulté à transmettre
un influx nerveux, car au fur et à mesure que les années passent,
l’alpha-sécrétase est remplacée par la bêta-sécrétase .. Étant donné
que l'alpha-sécrétase est directement reliée à l'efficacité de
la transmission synaptique cholinergique, l'alpha-sécrétase va être
moins activé favorisant ainsi l'activation de bêta-sécrétase.
Deux types de lésions du tissu nerveux caractérisent la maladie
d'Alzheimer : les plaques séniles (ou dépôts amyloïdes) et la
dégénérescence neurofibrillaire. Les constituants de ces lésions sont
respectivement le peptide amyloïde (ou Aß) et la protéine Tau.
Les causes responsables de l'agrégation de ces protéines en dépôts
amyloïdes et dégénérescence neurofibrillaire sont encore
inconnues, mais des fac-
teurs génétiques et environnementaux contribueraient à leur
apparition.
3- La protéine tau
Voir figure B
La protéine Tau (Tubulin associated unit) participe à l'architecture
des neurones et à leur stabilité. Comme son nom l'indique,
la protéine Tau interagit avec la tubuline des microtubules. Elle
pourrait aussi entrer dans le noyau des cellules, se fixer à l'ADN et
le protéger lors de stress cellulaires. La protéine microtubulaire
Tau est le constituant des enchevêtrements fibrillaires qui
s’accumulent dans le neurone. Les microtubules sont présents dans
l’ensemble des cellules eucaryotes. Ils peuvent être fortement
représentés dans certains types cellulaires comme les neurones où
ils ont un rôle fondamental dans le transport axonal des vésicules,
ou dans des cellules à forte activité sécrétoire. Ce sont des
structures polarisées composées d’hétérodimères (tubuline α et
tubuline β), qui sont assemblés dans des protofilaments linéaires.
Les pathologies liées à des anomalies de la protéine Tau sont des
tauopathies se défininissant par l'accumulation anormale de
protéines Tau. Il s’agit de démences parmi lesquelles se trouve
la maladie d’Alzheimer. Le mauvais fonctionnement des protéines
Tau est lié à un excès de phosphorylation (l'ajout de groupements
phosphate), entraînant l'agrégation des protéines entre elles avec
formation d’amas de protéines Tau; il y a alors une désorganisation
des neurones en une dégénérescence neurofibrillaire, qui peut
entraîner la mort cellulaire.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
94
C'est pourquoi la protéine Tau fait partie des cibles thérapeutiques
pour la recherche de nouveaux traitements contre la maladie
d'Alzheimer. Alors que les premières thérapies contre la maladie
d'Alzheimer se sont focalisées sur les bêta-amyloïdes, les
traitements ciblant la protéine Tau font l'objet d'investigations plus
intenses. Une nouvelle molécule, appelée EpoD, vient de montrer
son efficacité chez l'animal. Les essais cliniques chez l'Homme
commencent tout juste. On a pu montrer comment la protéine Tau, impliquée dans la
maladie d'Alzheimer, se propage dans le cerveau des souris. D'un
foyer précis, elle atteint les neurones voisins via les synapses avant
d'envahir petit à petit le cerveau, à l'instar d'un virus.
D'autre part, un vaccin ciblant cette protéine a révélé
son efficacité chez des rongeurs.
II- Implications cliniques
La protéine Tau est
présente daans tous les neurones y compris les
neurones sains où elle
stabilse les microtubules, le squelette cellulaire.
Lorsqu’elle est pathologique,
la protéine Tau n’assure plus
ses fonctions et s’accumule
sous forme d’amas dans le
neurone, provoquant la
désintégration du
microtubule et la mort du
neurone.
Le mécanisme par lequel la
protéine Tau se propage d’un
neurone à un autre est
inconnu.
Protéines Tau
Molécules de tubuline
Fig (B)-Efets pathogènes de la protéine Tau dans la maladie d’Alzheimer
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
95
• La maladie atteint près de 4,4% de la population de plus de 65
ans. Seul 1 cas sur 2 serait diagnostiqué et 1 patient sur 3 traité.
•L’aggravation progressive des déficits cognitifs et l’apparition de
troubles du comportement peuvent nécessiter, à terme, l’entrée en
institution.
• Le diagnostic doit être évoqué chez un sujet âgé devant tout
trouble cognitif, en particulier mnésique, retentissant sur la vie
quotidienne. Il repose sur des critères consensuels internationaux
(DSM-IV notamment). Il ne peut être posé qu’après exclusion de
toute autre cause organique ou psychique de démence. Le bilan ini-
tial, effectué dans un centre spécialisé ou par un neurologue,
gériatre ou psychiatre, comprend un entretien avec le patient en
présence d’un accompagnant, un examen clinique approfondi, des
tests psychométriques, une imagerie cérébrale et des examens
paracliniques pour éliminer une cause curable des troubles.
III- Mécanismes correcteurs
•Des tentatives thérapeutiques par les médicaments ont été
entreprises à partir des constations d’une diminution, significative
et relativement précoce, des neurones cholinergiques et de leurs
systèmes enzymatiques, en particulier dans certaines régions du
cerveau (hippocampe, cortex temporal pariétal et frontal). Cette
découverte est à l’origine du développement de médicaments
anticholinergiques.
•Une intervention pharmacologique sur ces structures
cholinergiques centrales peut s’envisager soit en donnant des
précurseurs de l’acétylcholine (Ach), donc la choline elle-même,
soit en épargnant l’ACh par blocage sélectif des cholinestérases
centrales.
•L’implication des récepteurs MMDA (N-méthyl-D-aspartate, a
conduit au développement d’antagonistes de ce récepteur.
•Ces traitements relèvent d’ordonnances spéciales et induisent de
nombreux effets secondaires, leur indication doit être confirmée par
des spécialistes (gérontologues, psychiatres et neurologues) après
authentification de la maladie et de son stade.
•Deux axes sont actuellement explorés :
-Neutralisation des enzymes à l’origine de la formation de la
protéïne amyloïde
-et l’immunothérapie, consistant à injecter un fragment de la
protéïne myloïde dans le muscle ou dans le sang du patient de façon
à déclencher vune réaction immunitaire qui sera
ultérieurement dirigée contre les plaques cérebrales.
IV- Médicaments correcteurs
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
96
A- Inhibiteurs des cholinestérases
Donépézil (Aricept)*
Rivastigmine (Exelon)*
Galantamine (Reminyl)*
•Ces médicaments vont induire des effets cholinomimétiques tant
bénéfiques qu’indésirables. Signalons qu’à la différence des
insecticides (organophosphorés), ou des gaz de guerre, cette
inhibition des cholinestérases centrales est réversible. Quant à la
sélectivité pour les cholinestérases centrales elle permet d’éviter les
troubles du transit ou un excès de contracture des muscles
squelettiques grâce à des différences, relatives, d’affinité. L’effet
significatif mais modeste des inhibiurs de l’acétycholinestérase
permet chez une partie des patients de maintenir leur indépendance
et de retarder le placement institutionnel d’un à deux ans.
•Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de
l’acétylcholinestérase. La galantamine est un inhibiteur compétitif
et réversible de l’acétylcholinestérase, qui potentialise l’action
intrinsèque de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques. •A noter qu’une forme retard de galantamine, permettant une prise unique quoti-dienne est actuellement disponible. La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de
la butyrylcholinestérase. La tacrine n’est plus utilisée du fait de son hépatotoxicité.
B- Antagonistes des récepteurs MMDA
•La mémantine, indiquée dans le traitement des formes
modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer, est un
antagoniste potentiellement non compétitif des récepteurs N-
méthyl-D-aspartate (MMDA) d’affinité modérée. Sa
biodisponibilité est de 100/% et son élimintion est urinaire. Elle
bloque les effets pathologiques de taux élevés de glutamate qui
pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal. L’efficacité de
la mémantine (Axura*, Ebixa*). antagoniste du récepteur au gluta-
mate de type NMDA, a été démontrée en monothérapie pour le trai-
tement de patients souffrant de MA de forme modérée à sévère.
Une autre étude semble indiquer que l’adjonction de mémantine
aux patients déjà traités par donépézil est favorable.
C- Autres médicaments
•Les seules substances ralentissant la progression de la maladie
sont la vitamine E (alphatocophérol: deux fois 1000 UI par jour), et
la Sélégiline. La combinaion des deux substances n’apporte
cependant pas plus de bénéfice qu’un traitement par vitamine E
seule.
•La seule étude étudiant prospectivement l’effet
d’un traitement antihypertenseur a conclu à une réduction de 50%
(sur 1000 patient/années) de l’incidence de toutes démences
confondues en traitant une hypertension artérielle systolique.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
97
•Aucun traitement anti-inflammatoire a prouvé d’efficacité dans la
progression de la MA malgré la présence de signes inflammatoires
sur l’examen pathologique cérébral des patients souffrant de MA.
•En revanche, une étude présentée récemment semble montrer,
chez les patients connus pour une MA traités par clofibrate ou
statines, un ralentissement du déclin du MMS plus modéré que
chez les patients souffrant de MA normolipémiques ou souffrant de
dyslipidémie mais non traités. D’autres études randomisées en
double aveugle doivent être conduites pour confirmer ces résultats.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
98
Chapitre13- Troubles du sommeil
I- Le sommeil
• Le sommeil exerce au cours du rêve, une fonction de régulation
affective. Il est indispensable à la restauration physiologique
(synthèse protéique, croissance de l’enfant) et au maintien de
l’activité physique (qualité de la vigilance, mémoire, apprentis-
sage).
• La formation Réticulée (FR) est impliquée dans le mécanisme du
sommeil.
• On distingue deux composantes du sommeil:
-Le sommeil lent (SL), considéré comme le sommeil proprement
dit, est contrôlé par les noyaux protubérantiels (noyau médian
pontique et noyau pontin oral). Son mécanisme implique la For-
mation Réticulée Ascendante Activatrice (FRA), responsable de la
réaction d’éveil, qui est sous la dépendance d’influences humorales
et d’afférences sensorielles allant au cortex cérébral (pouvant lui
même exercer un effet freinateur sur la FRA) et la Formation
Réticulée Inhibitrice (FRI) qui exerce une action inhibitrice sur la
FRA.
- L’étude EEG permet de distinguer 4 stades du SL:
1: endormissement avec disparition du rythme de veille.
2: sommeil léger avec tracés caractéristiques.
3: sommeil moyen avec ondes lentes .
4: sommeil profond: tracé continu synchrone d’ondes lentes .
-Dans le sommeil lent, le tonus musculaire est conservé. En cas de
réveil, on n’obtient de récit du rêve que dans 10 % des cas. Le som-
meil réparateur est surtout constitué par les stades 3 et 4. Il
représente l’essentiel de la durée du sommeil des courts dormeurs
et les 4/5ème chez les autres.
-Le sommeil rapide (SR), encore appelé phase paradoxale (PP),
dont le mécanisme est inconnu, associe des caractères de veille et
de sommeil. Il est contrôlé par les noyaux du Raphé ou noyaux
médians bulbaires (noyau central, noyau central pontin caudal et
locus coeruleus).
-Dans le sommeil paradoxal l’hypotonie musculaire est totale (à
l’exception des muscles oculaires). Le réveil durant cette phase
permet d’obtenir, dans la majorité des cas, un récit de rêve, La du-
rée du sommeil paradoxal diminue de la naissance (50 % de la
durée totale) à la maturité (20 %) et moins chez le
sujet âgé.
-Le SR est caractérisé par le contraste entre un tracé désynchronisé
à l’EEG, voisin de celui de l’état de veille (ondes lentes , en «dent
de scie» de veille et un comportement en stade 4 du sommeil.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
99
• Le besoin de sommeil serait en rapport avec l’augmentation de
neuropeptides hypnogènes.
•.Plusieurs médiateurs interviennent dans la régulation du sommeil:
catécholamines, Sérotonine, GABA et acétylcholine.
-Le rôle de l’acétylcholine est attesté par la suppression de la
composante tonique de la PP par l’atropine.
-La noradrénaline a une relation étroite avec le sommeil rapide
comme le montre la disparition de la PP par les IMAO.
-La dopamine augmente les catécholamines cérébrales et provoque
ainsi un état de veille.
-La destruction des neurones sérotoninergiques entraîne un état de
veille permanent et une corrélation étroite existe entre le taux
cérébral de sérotonine et le SL. Par ailleurs l’injection de 5-Hy-
droxy tryptophane (5-HTP) conduit à l’endormissement, mais
supprime la PP.
-La ritansérine, antagoniste des récepteurs 5 HT2, augmente le
sommeil lent et diminue le sommeil paradoxal; alors qu’un autre
antagoniste 5 HT2 expérimental supprime le sommeil paradoxal
sans modifier le sommeil lent.
-Le GABA, neuromédiateur, inhibiteur du SNC, joue un rôle d’in-
ducteur du sommeil.
II- insomnie
A- Clinique
•L’insomnie est l’impossibilité ou la difficulté de dormir. On peut
distinguer trois types d’insomnie.
- Insomnie initiale: retard d’endormissement (plus d’une heure).
- Insomnie terminale: réveil prématuré, entraînant une somnolence
diurne.
- Insomnie globale: réduction de la durée du sommeil. .
• Ainsi Il faut distinguer l’insomnie globale et les insomnies
partielles.
• L’insomnie globale est caractérisée par une réduction de la durée
du sommeil, une absence de stade 3-4, un sommeil paradoxal
émietté avec multiplication des réveils et fatigue du réveil.
• Les insomnies partielles par retard de plus d’une heure à l’en-
dormissement, sont surtout liées à l’anxiété. Ces insomnies sont
parfois dues à un réveil précoce, entraînant une somnolence diurne.
• Certaines insomnies sont tranquilles et traduisent souvent un
déficit sérotoninergique (dépression, vieillissement).
D’autres sont pénibles, marquées par l’anxiété et
répondront plutôt à une hyperactivité dopaminergique.
•L’interrogatoire doit toujours rechercher un trouble psychiatrique
sous-jacent de même qu’une affection organique sous-jacente,
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
100
particulièrement une affection dyspnéisante ou douloureuse. Avant
de prescrire un hypnotique, il faut interroger le patient sur ses
habitudes (abus de tabac et/ou de café pendant la journée, prise de
café après le dîner ou le soir, consommation d’alcool), sur ses
difficultés psychologiques et sur le type d’insomnie (difficulté à
s’endormir ou réveil en milieu ou en fin de nuit); il est aussi
important de se rendre compte si le patient est anxieux ou déprimé
et de rechercher d’éventuels symptômes somatiques.
•L’interrogatoire doit toujours rechercher un trouble psychiatrique
sous-jacent de même qu’une affection organique sous-jacente,
particulièrement une affection dyspnéisante ou douloureuse.
•Ainsi avant de prescrire un hypnotique, il faut interroger le patient
sur ses habitudes (abus de tabac et/ou de café pendant la journée,
prise de café après le dîner ou le soir, consommation d’alcool), sur
ses difficultés psychologiques et sur le type d’insomnie (difficulté à
s’endormir ou réveil en milieu ou en fin de nuit); il est aussi
important de se rendre compte si le patient est anxieux ou déprimé
et de rechercher d’éventuels symptômes somatiques.
B- Bases du traitement hypnotique
•Une molécule hypnotique idéale, devrait parvenir à une concentra-
tion sédative rapidement (nécessite une vitesse de résorption ra-
pide), avoir une demi-vie suffisamment courte pour éviter un effet
rémanent, le jour suivant la prise et ne pas perturber le déroulement
du sommeil physiologique.
Cette molécule idéale n’existe pas encore.
•A l’exception des nouveaux dérivés (Zopiclone, Zolpidem), tous
les hypnotiques raccourcissent la durée du sommeil paradoxal ou
sommeil REM "Rapid Eye Movement".
•Tous les hypnotiques exposent à une sédation diurne et une
somnolence au réveil, ce qui les rend particulièrement dangereux
chez les sujets manipulant des machines et les conducteurs de véhi-
cules automobiles.
• L’usage des hypnotiques ne paraît justifié que dans les insomnies
des sujets dépressifs anxieux et l’insomnie des états algiques et des
affections organiques, sans omettre le traitement causal. On prescrit
habituellement une benzodiazépine à longue demi-vie
(Nitrazépam).
• Les barbituriques ne sont pratiquement plus utilisés comme
hypnotiques en raison de leur risque: toxicomanie (avec délire et
confusion à l’arrêt), algodystrophie réflexe et induction enzymati-
que.
•Chez l’enfant les antihistaminiques sédatifs
(Alimémazine ou Prométhazine) peuvent être prescrits dans les
toux insomniantes. Leur intérêt est la combinaison d’un effet anti-
tussif avec un effet hypnotique.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
101
•Les neuroleptiques sédatifs (phénothiaziniques: Lévoméproma-
zine et Chlorpromazine), exposent comme tous les neuroleptiques
essentiellement aux troubles extrapyramidaux par blocage des
récepteurs dopaminergiques centraux. Il vaut mieux les réserver
aux insomnies des psychotiques, surtout les insomnies rebelles aux
benzodiazépines
III- Hypersomnie
L’hypersomnie est caractérisée par un sommeil de durée excessive
avec un temps de sommeil nocturne normal ou augmenté,
accompagné d’un trouble de la vigilance diurne (somnolence
anormale et/ou endormissements). Elle doit être différenciée de la
fatigue et de l’asthénie chronique. Contrairement à l’insomnie,
l’hypersomnie est souvent négligée. Ses conséquences sur la vie
socioprofessionnelle sont importantes et elle est la cause
d’accidents de la voie publique ou du travail. C’est dire la nécessité
de la dépister, d’en rechercher l’étiologie afin d’adapter le
traitement.
A- Étiologies
1- Somnolence quotidienne
a- Accès irrésistibles de sommeil entre lesquels la vigilance est normale
- Le syndrome d’apnées Symptômes nocturnes (ronflement, pauses respiratoires, agitation,
polyurie, fatigue au réveil) et symptômes diurnes (accès de
sommeil, troubles du caractère et de l’humeur, de la mémoire,
sexuels).
Diagnostic : enregistrement polygraphique du sommeil.
Traitement : amaigrissement en cas d’obésité, suppression des
boissons alcoolisées et des thérapeutiques sédatives le soir,
recherche d’anomalies ORL. Ventilation nocturne en pression
positive si indication à l’enregistrement du sommeil (indice
d’apnées hypopnées > 30).
- Narcolepsie (maladie de Gélineau) Accès de sommeil restaurateurs d’une vigilance normale, attaques
de cataplexie et éventuellement hallucinations hypnagogiques et
paralysies du sommeil.
L’examen de choix est l’enregistrement polygraphique nocturne
suivi d’un test de latence d’endormissement dans
lequel on demande au sujet de se coucher à 5 repri-
ses dans la journée (toutes les 2 heures) avec mesure du délai
d’endormissement et le type de sommeil obtenu. Le type HLA est
particulier.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
102
Le traitement repose sur des conseils d’hygiène de vie (épisodes de
sieste de courte durée), le modafinil et les antidépresseurs
tricycliques en cas d’accès de cataplexie.
- Syndrome des mouvements périodiques des membres inférieurs
Le diagnostic repose sur l’enregistrement polygraphique du
sommeil; est amélioré habituellement par un traitement
dopaminergique.
- Syndrome d’insuffisance de sommeil Fluctuations itératives de la vigilance dans la journée chez un sujet
en dette de sommeil. L’agenda de sommeil permet de le confirmer
en révélant un temps de sommeil nocturne insuffisant avec une
durée de sommeil prolongée les jours de repos.
b- Somnolence plus ou moins permanente
- Hypersomnie idiopathique : temps de sommeil nocturne allongé
avec grande difficulté à se réveiller, somnolence quasi permanente
et siestes longues et non rafraîchissantes. Le traitement
symptomatique repose sur le modiodal (modafinil).
- Hypersomnie secondaire : post-traumatisme crânien, associée à
des maladies psychiatriques, à des maladies neurologiques, à des
maladies infectieuses.
- Hypersomnie liée à la prise de médicaments (psychotropes, anti-
comitiaux, cardiovasculaires) ou à l’alcool.
L’examen électif est l’enregistrement polygraphique continu de
longue durée (24 ou 48 heures) en laboratoire ou à domicile.
L’enregistrement actimétrique (capteur placé dans l’équivalent
d’une grosse montre portée au poignet) peut aussi être utile en
permettant un enregistrement sur plusieurs jours voire semaines.
c- Somnolence anormale
Elle se manifeste électivement le soir ou le matin.
Les troubles du rythme circadien se caractérisent par une
somnolence excessive à des heures où le sujet est supposé être
éveillé et une incapacité à dormir pendant les heures de repos. Il
peut s’agir d’un trouble induit par le franchissement de plusieurs
fuseaux horaires ou en rapport avec un travail posté ne nécessitant
pas d’exploration spécifique. En revanche, le diagnostic du
syndrome de retard de phase avec sommeil décalé de plusieurs
heures dans le sens des aiguilles d’une montre, du syndrome
d’avance de phase avec décalage de plusieurs heures dans le sens
inverse ou encore de l’exceptionnel syndrome
hypernycthéméral nécessite des explorations plus
spécifiques (polygraphie du sommeil avec étude de la température).
2- Somnolence récurrente
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
103
Elle procède par périodes de plusieurs jours et nuits séparées par
des intervalles de plusieurs mois asymptomatiques.
- Le syndrome de Kleine-Levin : somnolence majeure, troubles du
comportement alimentaire (mégaphagie) et sexuel (hypersexualité)
et troubles intellectuels (irritabilité, confusion, illusions ou
hallucinations).
Ces troubles s’expriment par périodes d’environ une semaine
séparées par plusieurs mois.
- Les hypersomnies récurrentes symptomatiques, organiques ou
psychiatriques, sont exceptionnelles.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
104
Chapitre14- Problématique de la matérialité de
l’esprit
La question des bases biologiques de la conscience reste un pro-
blème d’actualité. Contrairement à ce qu’a déclaré René Descar-
tes au XVIIe siècle, à savoir que le corps et l'esprit étaient entière-
ment séparés, la nouvelle conception est que tout ce qui se produit
dans notre esprit, résulte de processus cérébraux.
Tout traitement pharmacologique en psychiatrie, postule en fait
l’existence d’une base biologique (moléculaire) aux troubles men-
taux. La question des limites d’une explication biologique de la
conscience, a été désignée par le terme « problème du fossé expli-
catif ». Certains pensent que ce fossé traduit l’irréductibilité des
propriétés subjectives à des propriétés physiques et qu’il s’agit d’un
fossé ontologique. Pour le matérialisme physicaliste, le mental est
réductible au biologique qui est lui même réductible à la physique.
Ainsi, le physicalisme nie que l’esprit soit une substance et décrit la
conscience comme une propriété d’un organisme, ensuite il essaie
d’expliquer le comportement conscient par l’activité cérébrale. Une
telle identification, peut signifier entre autres, qu’il n’y a pas de
différence mentale par exemple entre deux croyances, sans une
différence entre les positions et les mouvements des particules qui
composent les corps. Michel Bitbol, qui s’intéresse à la conscience
dans un esprit phénoménologique, discute la possibilité de réduire
la conscience à un processus neuronal dans son ouvrage La
conscience a-t-elle une origine ?. Cette question majeure de
l’épistémologie confronte la philosophie et les neurosciences. La
thèse principale de Jean-Pierre Changeux, dans son ouvrage,
l’homme neuronal, relève du réductionnisme matérialiste. Pour lui,
l’homme n’a plus rien à faire de l’esprit, puisque la neurophysio-
logie enseigne chaque jour, avec plus de détail, que nous ne som-
mes que des entités neuronales. En fait, il y a eu une évolution im-
portante dans la conception du mécanisme matérialiste, particuliè-
rement en raison des progrès de la mécanique de l’infiniment petit.
Actuellement, la thèse physicaliste ne peut être ni prouvée ni ré-
futée. Elle reste encore trop vague pour prétendre à la vérité scien-
tifique et demeure cantonnée aujourd’hui, dans son statut méta-
physique.
Les théories de « l’émergence » revendiquent quant à elles un
physicalisme non réductionniste. Pour l'émergentisme, les entités
mentales transcendent le physiologique, tout en émanant de lui. Le
mental émerge de la « complexification » progres-
sive des systèmes matériels, auxquels il est cepen-
dant irréductible. Dans cet ordre d’idées, Roger Penrose physicien
et mathématicien anglais, a proposé une explication physique de la
conscience. Il écrit dans the Emperor’s New Mind: « c’est notre
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
105
manque de compréhension des lois fondamentales de l’univers qui
nous empêche de saisir la notion d’« esprit » en termes de physi-
que ». Searle, quant à lui admet parfaitement l’unité de nature, entre
le cerveau et l’esprit, y compris pour ce qui relève des aspects les
plus subjectifs de la conscience, à l'instar de la grande majorité des
philosophes de l'esprit. Mais il se distingue par son naturalisme
non-réductionniste, qu'il qualifie de «biologique». Dans
La redécouverte de l'esprit, il développe pour la première fois cette
conception, en défendant une position anti-réductionniste des états
qualifiés d'«émergeants». Il conçoit en fait l'émergence non pas
seulement comme une différence de niveau de description, mais
aussi comme un processus causal vertical, à la fois ascendant et
descendant. La thèse centrale soutenue par Searle dans son ouvrage
la redécouverte de l’esprit est que la conscience est la marque
première de l’esprit et que l’intentionnalité ne caractérise que
certains états conscients. L’intentionnalité étant un concept majeur
de la philosophie de l’esprit du vingtième siècle, issu d’Aristote et
de la philosophie médiévale. Pour Husserl, il s’agit de la ca-
ractéristique de la conscience d’être toujours dirigée vers un objet
(toute conscience est conscience de quelque chose). La conception
de Searle, s’oppose à la conception représentationnelle de l’esprit.
La thèse des représentationnalistes se concentre sur l’intentionnalité
et sinon ignore la conscience, du moins l’explique en termes de
représentation mentale. Searle apporte comme argument à ses
idées, le fait qu’il existe dans la nature toutes sortes de propriétés
émergentes ou holistiques, telles que la "liquidité" de l'eau ou la
couleur du ciel, qui ne sont pas présentes à l'échelle des consti-
tuants des choses qu'elles caractérisent. Refusant le dualisme de
Descartes, qui voudrait séparer l’esprit du corps, il considère, que
le physique peut être aussi mental et que la conscience, se situe à un
niveau supérieur aux processus neurophysiologiques, même si elle
en dépend. Pour lui, il existe chez l'homme un niveau supérieur,
irréductible aux gènes comme aux neurones, où apparaît la cons-
cience, c'est-à-dire l'esprit et la possibilité d'une vie intellectuelle.
Les nouvelles techniques de neuroradiologie montrent qu'une cer-
taine « matérialité » de la pensée est inscrite dans le cerveau. On
compte aujourd'hui une vingtaine de laboratoires à travers le monde
(aux Etats-Unis et en Europe) spécialisés dans l'analyse
neuroradiologique des phénomènes psychiatriques, grâce au dé-
veloppement de deux techniques majeures de radiologie qui ont
permis l'émergence de cette nouvelle discipline. Il s’agit de la "to-
mographie par émission de positons" (TEP), qui
consiste à identifier et à quantifier différents élé-
ments du métabolisme cérébral au moyen de certains isotopes pro-
duits par un cyclotron et de l'imagerie par résonance magnétique
(IRM), surtout la résonance magnétique fonctionnelle (RMN), qui
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
106
fournit les meilleures images, de la morphologie in vivo, des
diverses structures cérébrales. La neuro-imagerie appliquée aux
affections psychiatriques couvre différents domaines. On peut citer
parmi eux, le développement cérébral, la pédopsychiatrie, l'étude
des psychoses, (particulièrement la schizophrénie et les phé-
nomènes hallucinatoires), ainsi que l'analyse des effets des drogues
licites et illicites et des thérapeutiques médicamenteuses (neu-
roleptiques et antidépresseurs). Des résultats laissent aujourd'hui
clairement penser que l'autisme ainsi que certaines psychoses sont
la conséquence directe d'un trouble de la maturation du cerveau
durant la grossesse et le bas âge.
La thérapie à visée psychiatrique est une approche réductionniste
Le réductionnisme a montré ses limites en thérapeutique psychiatri-
que. Dagognet estime pourtant, que les progrès de la pharmacody-
namie ont réorienté et redéfini la maladie mentale, idée que ne
semble pas partager Alain Ehrenberg, dans La fatigue d'être soi, en
écrivant « La maîtrise de l'esprit humain par l'action pharma-
cologique n'est ni pour demain ni pour après-demain ».
C’est en fait sur la théorie mono-aminergique des troubles mentaux,
que se base la thérapie psychotrope. Mais bien que les médicaments
psychotropes aient des effets moléculaires précis au niveau du
cerveau, il n’y a pas toujours de parallélisme entre leurs effets
moléculaires et leurs effets cliniques. Jusqu’à présent les effets
moléculaires de ces médicaments se limitent à l’interférence avec
des récepteurs ou les neurotransmetteurs centraux qui sont des
mono-amines (noradrénaline, adrénaline, sérotonine, dopamine).
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
107
Chapitre15- Bases du traitement neuroleptique
I- Bases
•Les conceptions modernes de la psychose soulignent l’importance
d’un déséquilibre du système dopaminergique entre le lobe frontal
(voie méso-corticale) et les centres sous-corticaux (voie méso-
limbique). Ce déséquilibre ne suffit pas à tout expliquer, mais il y a
un consensus que cette dysfonction du système dopaminergique est
souvent à la base du syndrome psychotique (hallucinations, idées
délirantes, pensée désorganisée, comportement «catatonique») et
que tous les antipsychotiques ont un effet sur ce système.
•Pour faire le lien entre biologie et psychisme, on peut interpréter
cette dysfonction du système dopaminergique comme une dé-
régulation de l’attribution d’importance aux stimuli externes et
internes. Ceci expliquerait la difficulté dans la communication et
dans la capacité d’agir selon la propre volonté du patient
psychotique.
II- Classification des neuroleptiques
•Les antipsychotiques disponibles comprennent les phénothiazines,
les thioxanthènes, les butyrophénones et apparentés, ainsi que
d’autres hétérocycliques et benzamides. Pratiquement tous bloquent
les récepteurs dopaminergiques centraux, cette propriété étant liée à
leur efficacité sur les symptômes psychotiques productifs (délire,
hallucinations, désorganisation de la pensée...). La réduction de la
symptomatologie clinique conditionne en partie la durée et la dose
des différents traitements, dont aucun n’est indemne d’effets se-
condaires.
•Classification des antipsychotiques selon leur structure chimique.
1-Les antipsychotiques classiques (ou typiques)
Les phénothiazines avec leurs sous-types selon la chaîne latérale:
- aliphatiques, comme la Chlorpromazine (Chlorazin*, Largactil*),
la Promazine (Prazine*) et la lévomépromazine (Nozinan*)
- pipéridinées, comme la Thioridazine (Melleril*)
- pipérazinées, comme la Fluphénazine (Dapotum*)
Les thioxanthènes comme le Chlorprothixène (Truxal*) et le fFlu-
pentixol (Fluanxol*)
Les butyrophénones, comme l’Halopéridol (Haldol*)
Les diphénylbutylpipéridines, comme le Penfluridol
(Semap*)
2-Les antipsychotiques atypiques
Les dibenzodiazépines comme la Clozapine (Léponex*),
l’Olanzapine (Zyprexa*) et la Quétiapine (Seroquel*)
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
108
Les benzoxazoles comme la Rispéridone (Risperdal*) le Sulpiride
(Dogmatil*) et l’Amisulpride (Solian*).
III- Propriétés et risques
A- Mécanismes d’action
Voir figure A
•Les récepteurs de type D2 (sous-types D2, D3 et D4) sont impliqués
dans l’inhibition présynaptique et postsynaptique. La plupart des
activités connues de la dopamine semble impliquer les récepteurs
de type D2.
• On distingue trois voies dopaminergiques:
- Le système nigrostriatal: son blocage est de type D2. Ce dernier
est responsable du syndrome parkinsonien. Ce syndrome disparaît
après 3 semaines et peut être suivi de dyskinésie tardive à l’origine
desquelles, on incrimine du phénomène d’hypersensibilité post-sy-
naptique dopaminergique.
- Le syndrome tubéro-infundibulaire: son blocage est de type D2.
Ce dernier est responsable de l’hyperprolactinémie. Il n’y a pas de
tolérance pour cet effet.
- Le système méso-limbique ou méso-corticale: son blocage est de
type D3. Ce dernier est à l’origine de l’effet antipsychotique. Il n’y
a pas de tolérance pour cet effet.
•Les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques D2 et
D3 (effets antipsychotiques, effets extrapyramidaux et endocri-
niens). Selon les dérivés d’autres propriétés sont possibles : pro-
priétés antagonistes sérotoninergiques (effets antipsychotiques), an-
tihistaminiques (sédation, prise de poids), anticholinergiques (effets
atropiniques) ou antimuscariniques (troubles mnésiques et moteurs)
et α-adrénolytiques (hypotension orthostatique).
•Comme tous les antipsychotiques sont des antagonistes dopami-
nergiques, on suppose que la schizophrénie est associée à une
hyperactivité des voies mésolimbique/mésocorticale. Cependant, il
est difficile d’observer des changements évidents dans le système
dopaminergique des patients schizophrènes.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
109
•Les nouveaux neuroleptiques (antipsychotiques atypiques) ont
classiquement quelques unes ou la majeure partie des propriétés
suivantes: ils réduisent les symptômes positifs; ils améliorent les
symptômes négatifs de manière plus marquée que les antipsychoti-
ques conventionnels; ils peuvent améliorer les déficits neurocogni-
tifs; ils auraient une plus grande efficacité sur la schizophrénie ré-
sistante; ils auraient une faible probabilité de provoquer des effets
secondaires extrapyramidaux (moteurs); ils ont un risque plus faible
de provoquer une dyskinésie tardive. À titre d’exemples :
-La Clozapine (Leponex)* ’est un antagoniste des récepteurs
sérotoninérgiques 5HT2A. Elle a une affinité pour les récepteurs
D4. Son affinité pou les récepteues D2 est faible et
elle n’affecte pas en général la transmission
noradrénergique de la voie nigrostriatale. Elle n’engendre pas de
troubles moteurs.
traitement des états d’agitation
blocage des récepteurs histaminiques centraux
syndrome malin
effet sédatif (neuroleptiques sédatifs)
traitement de la schizophrénie
prédominance du système cholinergique central
syndromes parkinsoniens
dyskinésies
hyperprolactinémie
augmentation de la sécrétion de prolactine
Inhibition de la sécrétion du P.I.F
?
effet adrénolytique (hypotension hydrostatique)
blocage des récepteurs alpha périphériques
effet atropinique (sècheresse de la bouche, constipation, troubles oculaires)
?
neuroleptiques
blocage des récepteurs centraux de la dopamine
Fig (A) - Bases physiopathologiques du traitement neuroleptique classique
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
110
-La Rispéridone (Risperdale)* n’est pas sédative et ne posséde pas
d’effet anticholinergique et alpha bloquant. Elle bloque les
récepteurs 5HT2, mais c’est un antagoniste des récepteurs D2 plus
puissant que que la Clozapine Le médicament a également une
action sur les récepteurs histaminergiques et sur les récepteurs
alpha-1 et alpha-2 adrénergiques.
-L’aripiprazole (Abilify*) est le premier agoniste partiel des
récepteurs dopaminergiques D2 pré- et post-synaptiques. En tant
qu’agoniste partiel, c’est un ligand qui a une affinité complète pour
son récepteur mais qui dispose d’une moindre activité intrinsèque,
la réponse biologique qu’il peut déclencher est ainsi
quantitativement moindre qu’un agoniste entier, à affinité égale.Jl
agoit également sur les récepteurs D3 et plus modérément D4, les
récepteurs sérotonergiques 5-HT1A (agoniste partiel) et 5-HT2A
(antagoniste), les récepteurs adrénergiques et H1 histaminergiques.
Il est dépourvu d’affinité pour les récepteurs
muscariniques. Comme tout antipsychotique, ses effets utiles en
clinique concernent principalement les psychoses schizophréniques
et apparentées et il peut être prescrit dans les accès maniaques des
troubles bipolaires. L’originalité de son mécanisme d’action lui
permettrait d’agir, selon l’environnement dopaminergique, comme
un antagoniste dopaminergique sur les manifestations positives et
en agoniste sur les signes négatifs
• Le tableau suivant résume l’affinité des principales molécules
pour les récepteurs :
D1 D2 D3 D4 5HT1 5HT2 Musc α1 α2 Hist NA
Halopéridol ++ +++ ? + 0 ++ 0 ++ + 0 0
Olanzapine ++ ++ ++ ++ 0 +++ ++ ++ + +++ +
Clozapine ++ + ? + + ++ +++ +++ +++ +++ ?
Rispéridone ++ +++ ? + + +++ 0 +++ +++ + 0
Sertindole ++ +++ ? ? 0 + + +++ + + ?
Quetiapine + + + ? 0 + 0 +++ ++ ++ ?
Ziprasidone ++ +++ +++ ++ +++ +++ 0 ++ 0 + +++
Les croix indiquent l’affinité de chaque molécule pour le récepteur Dx : dopaminergiques ; 5HT: sérotoninergiques; Hist : histaminiques ; Musc : muscariniques ; α : adrénergiques ; Na : noradrénergiques.
B- Pharmacocinétique
•L’administration des neuroleptiques s’effectue par voie orale ou
intramusculaire (dans les situations d’urgence ou pour les formes à
action prolongée). La résorption digestive est variable, les produits
sont très lipophiles et subissent un catabolisme hé-
patique avec un effet de premier passage important. Les métabolites
sont nombreux, certains majorent les effets de la molécule mère
(phénothiazines). Ils sont éliminés par voie urinaire et biliaire.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
111
•Les neuroleptiques d’action prolongée se libèrent lentement par
hydrolyse et agissent pendant plusieurs semaines. Le penfluridol
(Semap) est le seul neuroleptique d’action prolongée administré par
voie orale.
•Chez l’enfant: il est recommandé d’accroître le nombre de prises
quotidiennes lors de l’augmentation prudente de posologie afin
d’éviter les pics plasmatiques toxiques et de surveiller les taux san-
guins afin d’adapter les doses; en effet, les neuroleptiques ont une
toxicité plus grande chez l’enfant que chez l’adulte à concentration
plasmatique équivalente. Les doses préconisées sont plus faibles
que chez l’adulte.
•Chez le sujet âgé, du fait d’une diminution de la clairance plasma-
tique, une diminution des posologies s’avère nécessaire.
•Pendant la grossesse, la gravidité modifie les caractéristiques
pharmacocinétiques et métaboliques des psychotropes ce qui néces-
site une augmentation des posologies efficaces.
C- Effets thérapeutiques
•Globalement les neuroleptiques ont les effets suivants
-Effet sédatif (anti-agitation) se manifeste en 30 mn et dure 24 h. Il
s’accompagne d’un effet anxiolytique et est plus court pour certains
dérivés: comme le Dropéridol (Droleptan)*.
-Effet antipsychotique (aptitude à antagoniser le délire surtout les
hallucinations).
-Effet déshinibiteur (amélioration de l’apragmatisme) se manifes-
tant au bout de quelques mois après atténuation de l’effet sédatif
.•Les antipsychotiques typiques incisifs (qui réduisent surtout
l’activité délirante et hallucinatoire) comme l’halopéridol (Haldol)*
se distinguent par une forte affinité et un blocage relativement sé-
lectif des récepteurs D2. Les antipsychotiques typiques sédatifs (qui
diminuent surtout l’angoisse et l’agitation) comme la chlorproma-
zine (Largactil)* possèdent, outre leur action antagoniste sur les ré-
cepteurs D2, des propriétés antagonistes pour une variété d’autres
récepteurs (histaminergiques, adrénergiques α l et α 2, sérotoniner-
giques 5-HT2, dopaminergiques D3).
•Les neuroleptiques de première génération tels que l’halopéridol
et les phénothiazines se sont révélés efficaces sur les symptômes
positifs (délire, hallucination, trouble de la pensée) mais entraînent,
par ailleurs, des symptômes extrapyramidaux (dystonie, akathisie,
dyskinésie, parkinsonisme) chez près de 70% des patients traités.
Ils n’ont pas d’efficacité sur les symptômes négatifs de la schizo-
phrénie tels que l’apathie, le retrait social,
l’émoussement affectif ou l’apragmatisme. Enfin,
40% des patients n’ont qu’une réponse partielle à ce type de
traitement.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
112
•Les neuroleptiques de deuxième génération, tels que l’olanzapine,
la rispéridone, la quétiapine entraîneraient quant à eux moins
d’effets extrapyramidaux et améliorent les symptômes positifs et
négatifs de la schizophrénie. Par contre, d’autres effets secondaires
tels que la prise pondérale, le syndrome métabolique, l’apparition
d’un diabète et la prolongation de l’espace QT peuvent être problé-
matiques.
IV- Principes de prescriptions
•Sur la base des recommandations de la World Psychiatric Associa-
tion et de la Fédération française de psychiatrie, on peut résumer
ainsi les stratégies psychopharmacologiques pour la prévention se-
condaire dans les troubles schizophréniques:
-Utilisation en première intention des nouveaux antipsychotiques
de seconde génération, notamment chez l’adolescent.
-Les posologies doivent tendre vers la dose minimale efficace afin
de limiter au maximum le effets indésirables.
-Le traitement avec les antipsychotiques de seconde génération né-
cessite une surveillance de certains paramètres cliniques et biolo-
gique (poids, tension artérielle, glycémie, bilan lipidique, iono-
gramme sanguin, électrocardiogramme).
-La monothérapie antipsychotique doit être privilégiée, si possible
sous forme orale;
-En cas d’inefficacité des neuroleptiques classiques on pourra avoir
un recours précoce à la Clozapine, spécialement chez des sujets
présentant un risque suicidaire ou un comportement violent.
-En cas de résistance, avant de recourir aux antipsychotiques
conventionnels, il faut essayer une augmentation du traitement de la
Clozapine (par exemple avec l’Amisulpride).
•Mais selon l’article le plus cité en médecine en 2007 (183 fois en-
tre le premier janvier et le 31 août) concernant une étude ayant in-
clus 1500 patients: « effectiveness of antipsychotic drugs in pa-
tients with chronic schizophrenia », les antipsychotiques atypiques
plus couteux que les dérivés classiques, ne sont pas toujours plus
efficaces ni mieux supportés que ces derniers.
•Par ailleurs une étude publiée en janvier 2009 dans le « New En-
gland journal of medicine », a montré que les neuroleptiques atypi-
ques augmentent les décès par arrêt cardiaque, probablement par
torsade de pointe, au même titre que les neuroleptiques classiques.
Ce risque est favorisé par les fortes posologies. Aussi, il est préco-
nisé de diminuer les doses ou d’interrompre le
traitement quand le QT s’allonge sous traitement.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
113
Chapitre16- Bases du traitement antidépresseur
I- Bases
•La cause de la dépression et les mécanismes d’action des antidé-
presseurs sont inconnus. Les bases biochimiques de l’effet antidé-
presseur ne sont pas très précises. Elles découlent des hypothèses
mono-aminergiques. La théorie de la monoamine était basée sur
l’idée que la dépression résulterait d’une diminution de l’activité
centrale des systèmes noradrénergique et/ou sérotoninergique cen-
traux. Cette théorie pose de nombreuses questions, mais elle n’a pas
pu être remplacée par une meilleure. Plus récemment, on s’est inté-
ressé aux effets des antidépresseurs sur la régulation des récepteurs
du cerveau.
•L’hypothèse noradrénergique, dont la conséquence thérapeutique
consiste à stimuler les récepteurs noradrénergiques centraux, se
base sur une baisse chez les malades déprimés.
•L’hypothèse dopaminergique est renforcée par les effets du traite-
ment dopaminergique (L-Dopa, Bromocriptine) dans le syndrome
dépressif de la maladie de Parkinson et de certains types de dépres-
sions.
•L’hypothèse sérotoninergique s’appuie sur la diminution du taux
de l’acide hydroxy-5-indol-acétique (5-HIAA) dans le L.C.R.
•En fait, c’est sur le déséquilibre sérotonine-noradrénaline chez le
déprimé qu’on insiste actuellement et, des médicaments activateurs
noradrénergiques et bloqueurs des récepteurs sérotoninergiques
centraux comme la Miansérine se sont montrés efficaces dans
certaines dépressions.
II- Dérivés et classification
A- Classification pharmacologique
- A- Tricycliques - (1) Psychotoniques ou deshinhibiteurs - Quinupramine (Kinupril)* - Désipramide (Pertofran)* - (2) Sédatifs - Amitriptyline (Laroxyl)* (Elavil)* - Trimipramine (Surmontil)* - (3) Intermédiaires - Clomipramine (Anafranil)* - Imipramine (Tofranil)* - B-Inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) - (1) Dérivé sélectif (IMAO de type A) - Toloxatone (Humoryl)*
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
114
- Moclobémide (Moclamide)* - (2) IMAO non sélectifs - Iproniazide (Marsilid)* - Nialamide (Niamide)* - C- Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine - Fluoxétine (Prozac)* - Paroxétine (Deroxat)* - Sertaline (Zoloft)* - Fluvoxamine (Floxyferal)* - Antagonistes des autorécepteurs - Miansérine (Athymil) - Mirtazapine (Norset)* - D- Autres dérivés - Viloxazine (Vivalan)*(Vivalan 300 mg LP)* - Trazodone (Pragmarel)*
B- Classification thérapeutique
- Dérivés sédatifs: ils calment l’anxiété: Amitriptyline,
- Dérivés psychotoniques qui lèvent l’inhibition: Désipramine, Vi-
loxazine et IMAO.
- Dérivés intermédiaires: Imipramine, Clomipramine, Nortriptyline.
III- Pharmacologie
A- Mécanismes d’action
Voir figure (A).
• Stimulants de l’humeur possédant selon les composés, une activi-
té sédative ou stimulante. L’effet se manifeste après un délai de 15
jours.
-Les tricycliques inhibent le recaptage axonal des amines biogènes
et augmentent leur concentration intrasynaptique. Il existe pour ces
dérivés une corrélation entre l’effet clinique et le taux sanguin.
Leur absorption digeste est lente en raison d’une absorption
préférentielle au niveau intestinal et d’une action anticholinergique
ralentissant le transit gastro-intestinal. La fixation protéique est de
l’ordre de 90 %. Le volume de distribution est élevé (10 à 20
litres/kg). La métabolisation est hépatique avec formation de méta-
bolites dont certains sont actifs. L’excrétion est principalement uri-
naire sous forme de métabolites.
-Les IMAO inhibent le catabolisme des neurotransmetteurs monoa-
minergiques, dont on distingue deux types: IMAO A
et IMAO B.
Les IMAO A métabolisent surtout la sérotonine et l’adrénaline
alors que les IMAO B métabolisent surtout bla dopamine
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
115
Les dérivés classiques non sélectifs et irréversibles (Iproniazide,
Nialamide), inhibent la MAO A et la MAO B. Ils sont caractérisés
par leur effet inhibiteur enzymatique et leur toxicité hépatique. Les
nouveaux dérivés (Toloxatone, Moclobémide) sont des IMAO
spécifiques de la MAO A (IMAO de type A); ils se fixent sur cet
enzyme avec formation d’un complexe stable, bloquant ainsi le ca-
tabolisme de la sérotonine et de la noradrénaline.
-Les autres dérivés peuvent bloquer sélectivement ou simultané-
ment le recaptage axonal de la dopamine ou la noradrénaline (II) ou
de la sérotonine (5 HT). Ces derniers appelés inhibiteurs sélectifs
de la recapture de la sérotonine prennent actuellement une place
importante dans le traitement de la depression nerveuse. Plus que
les autres dérivés, ils comportent un grand risque suicidaire.
-La tianeptine est un inducteur de la recapture présynaptique de la
sérotonine contrairement aux inhibiteurs spécifiques de la recapture
de la sérotonine.
-certains antidepresseurs comme la miansérine sont des antago-
nistes des autorécepteurs inhibiteurs et ne bloquent pas le recaptage
de l’amine. Ils bloquent les récepteurs alpha 2 adrénergiques ce qui
entraine la stimulation noradrénergique centrale. La mitrazapine
bloque les récepteurs alpha 2 adrénergiques et bloque également la
transmission sérotoninergique centrale en bloquant les recepteurs
sérotoninergiques inhibiteurs (5-HT2 et 5 HT3) et en stimilant les
récepteurs 5HT1Effets indésirables
B- Tricycliques et IMAO non sélectifs
1- Effets indésirables psychiques
• Asthénie et aggravation de l’inhibition dépressive avec les dérivés
sédatifs. • Anxiété avec les dérivés psychostimulants avec risque de passage à l’acte (tendance
suicidaire).
• Somnolence diurne (avec les dérivés sédatifs).
• Risque de virage maniaque de l’humeur surtout dans les psycho-
ses maniaco-dépressives bipolaires.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
116
• Risque de confusion mentale (sujets âgés insuffisants rénaux,
syndrome organique cérébral, association à d’autres psychotropes.
•Risque de syndrome délirant chez les psychotiques.
2- Autres effets indésirables
• Tremblement (la plupart des dérivés), effet épileptogène (la plu-
part des dérivés).
• Troubles sexuels (à l’exception des IMAO)
• Troubles anticholinergiques: sécheresse de la bouche, constipa-
tion, dysurie, troubles oculaires (C.I: adénome de la prostate et
glaucome à angle fermé). Les IMAO sont dépourvues de ce risque.
• Hypotension (effet sympatholytique) s’abstenir de Vasopresseurs
si les IMAO sont en cause.
•Troubles de la conduction cardiaque (surtout les tricycliques).
• Hépatites cholostatiques (surtout IMAO)
3- Interactions
•Il faut surtout insister sur les interactions avec les substances ri-
ches en tyramine (ex fromages) auxquelles exposent
les IMAO non sélectifs.
•Ces interactions s’expliquent par le fait que la tyramine qui est un
sympathomimétique indirect ne peut plus être désaminée et provo-
que une vasoconstriction par la libération de quantités importantes
(-)
IMAO
Synapse noradrénergique
Recaptage de la NAD
Récepteur de la 5 HT
Synapse sérotoninergique
NAD
MAO
Recaptage de la 5 HT
Inhibition du recaptage axonal de la 5 HT
Inhibition du recaptage axonal de la NAD
Récepteur de la NAD
(-) (-)
(-)
Fig (A)-Bases physiopathologiques du traitement antidepresseur
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
117
de noradrénaline par les fibres sympathiques post-ganglionnaires à
l’origine d’accès hypertensifs sévères :
Médicament entrant en interaction avec les anti-dépresseurs
Conséquences et mécanis-mes de l’interaction
Attitude pratique
- Tricycliques Phénytoïne L’Imipramine majore la toxi-
cité de la Phénytoïne Eviter l’association
Lévodopa Diminution de l’effet théra-peutique de la Lévodopa.
•Eviter l’association •Sinon prévoir une aug-mentation des doses de la Lévodopa.
Guanéthidine et Cloni-dine
Diminution de l’effet antihy-pertenseur de la Guanéthi-dine et de la Réserpine
•Eviter l’association •Sinon prévoir une aug-mentation des doses de ces antihypertenseurs.
Antiépileptiques Diminution de l’effet anticon-vulsivant des anti-épilepti-ques Accélération du métabolisme des tricycliques
Réajuster la posologie des anticonvulsivants Prévoir une augmenta-tion des doses de tri-cycliques
Alcool Potentialisation des effets sé-datifs des tricycliques surtout au début du traitement.
Eviter l’alcool pendant le traitement
Fluoxétine Augmentation des taux séri-ques des tricycliques
Surveillance stricte des taux sériques des tri-cycliques en cas d’asso-ciation.
Inhibiteurs de la monoa-mine oxydase
Potentialisation mutuelle avec risque de convulsions somnolence hyperpyrexie et crises hypertensives.
Atteindre une vingtaine de jours après arrêt d’un traitement par les IMAO pour démarrer un traite-ment par les tricycliques et attendre une semaine après arrêt de tricycli-ques pour démarrer un traitement par les IMAO.
Amines sympathomi-métiques Amphétamine Ephédrine Phényléphrine Métaraminol
Risque de crises hypertensi-ves par blocage de la capta-tion de la Noradrénaline
Eviter l’association
- Inhibiteurs de la monoamine oxydase non sélectifs
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
118
•Aliments riches en tyra-mine (chocolat, hareng, fromages fermentées), levures, bananes •Vins (Chianti, bor-deaux)
Risque de crises hypertensi-ves graves par inhibition du métabolisme de la tyramine
Eviter la consommation de ces aliments et de ces boissons lors du traitement
IMAO sélectifs: Moclobémide Toloxatone:
Potentialisation mutuelle Le traitement doit être in-terrompu cinq jours avant l’administration d’un IMAO non sélectif. Il faut attendre par ailleurs 3 semaines avant de passer à un IMAO sélec-tif.
Antidépresseurs tricycli-ques
Potentialisation mutuelle avec risque de convulsions somnolence hyperpyrexie et crises hypertensives.
Atteindre une vingtaine de jours après arrêt d’un traitement par les IMAO pour démarrer un traite-ment par les tricycliques et attendre une semaine après arrêt de tricycli-ques pour démarrer un traitement par les IMAO.
Trazodone Potentialisation mutuelle intervalle de 21 jours si passage IMAO non sé-
lectif→Trazodone et in-tervalle de 5 jours si pas-
sage Trazodone→IMAO non sélectif
Fluoxétine Potentialisation mutuelle intervalle de 21 jours si passage IMAO non sé-
lectif→Fluoxétine et in-tervalle de 35 jours si
passage Fluoxétine→
IMAO non sélectif
Fluvoxamine Potentialisation mutuelle intervalle de 21 jours si passage IMAO non sé-
lectif→Fluvoxamine et intervalle de 5 jours si
passage Fluvoxamine→
IMAO non sélectif
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
119
Amines sympathomi-métiques (se méfier des sympathomimétiques va-soconstricteurs contenus dans les préparations pour pulvérisations nasales.
Risque de crises hypertensi-ves par augmentation des ré-serves et de la libération de la Noradrénaline
Association à éviter
L-Dopa (Lévodopa) Risque de crises hypertensi-ves et de tachycardie par augmentation des réserves et de la libération de la Dopa-mine et de la Noradrénaline
Association à éviter
Péthidine et probable-ment les autres mor-phiniques
Hyperpyrexie, risque de col-lapsus ou au contraire de cri-ses hypertensives et de coma
Association à éviter
Réserpine Risque de crises hypertensi-ves
Eviter l’association
Tous les hypoglycé-miants
Majoration de l’effet hypo-glycémiant
•Surveiller la glycémie •Prévoir une diminution des doses des hy-poglycémiants.
C- IMAO sélectifs
Toloxatone (Humoryl)*
Moclobémide (Moclamide)*
Contrairement aux IMAO non sélectifs, Les nouveaux dérivés (To-
loxatone, Moclobémide) qui sont des IMAO de type A,
(spécifiques de la MAO A), n’exposent pas à l’effet fromage
"cheese effect", du à la non désamination de la tyramine. En effet la
tyramine qui a une forte affinité pour la MAO A, peut débloquer
transitoirement la liaison de la MAO A à la IMAO A, et peut être
ainsi désaminée par l’intestin. Le coût de ces dérivés et l’absence
d’avantages prouvés par rapport aux tricycliques, font que leur
place mérite d’être mieux précisée dans le traitement de la dépres-
sion. Cependant le blocage sélectif des MAO A s’est montré d’un
grand intérêt dans le traitement des attaques panique et des phobies
sociales.
D- Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine
Fluoxétine (Prozac)*
Fluvoxamine (Floxyfral)*
•Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la
sérotonine (ISRS ou SSRI) sont les antidépresseurs
les plus prescrits en médecine générale. Ils ont été largement adop-
tés notamment en raison de leur profil de tolérance et de sécurité
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
120
beaucoup plus favorable que celui observé avec les antidépresseurs
tricycliques.
•Selon une étude publiée dans la revue Plos en 2008, « les inhibi-
teurs du recaptage de la sérotonine ne font pas mieux q’un pla-
cebo ». Cette étude va dans le même sens qu’une publication de
2003 « du British medical Journal ».
•Il existe un risque important d’interactions médicamenteuses avec
les SSRI. Ainsi, la Fluoxétine est capable d’inhiber le CYP2D6, en-
zyme impliqué dans le métabolisme de près de 30% des médica-
ments utilisés. La prescription d’une dose usuelle de Fluoxétine
transforme 66 % (avec 20 mg/jour) à 95 % (avec 40 mg/jour) des
sujets avec un phénotype normal de métaboliseurs rapides en sujets
avec un phénotype de métaboliseurs lents. Il en résulte que la pres-
cription de 20 mg/jour de Fluoxétine peut augmenter d’un facteur 4
les concentrations de médicaments métabolisés par le CYP2D6. Le
problème est d’autant plus difficile à cerner en pratique que la
Fluoxétine et son métabolite actif la nortluoxétine ont une demi-vie
très longue pouvant aller jusqu’à plusieurs semaines. Par ailleurs, la
Fluoxétine (comme la Paroxétine et la Fluvoxamine) est capable
également d’inhiber d’autres isoformes du CYP450, ce qui accroît
encore le risque d’interactions médicamenteuses.
•Tous les SSRI ne sont pas équivalents à cet égard, puisque pour le
citalopram, le escitalopram et la sertraline, il existe une large sépa-
ration entre leur capacité à bloquer la recapture de la sérotonine et
leur effet inhibiteur sur les enzymes du cytochrome P450, ce qui
rend le risque d’interactions médicamenteuses nettement moins im-
portant. Notons cependant que la sertraline (comme la paroxétine)
est un inhibiteur de la P-glycoprotéine, autre source potentielle
d’interactions médicamenteuses.
•Le risque d’interactions graves existe également en cas
d’administration simultanée d’autres médicaments comme les
IMAO ou, plus couramment utilisé, le tramadol et les triptans.
• Effets anticholinergiques moins marquées que ceux des tricycli-
ques.
• La Norfluoxétine métabolite du médicament a une demi-vie lon-
gue (4 à 15 j), ce qui impose la prudence chez les sujets âgés ayant
une insuffisance rénale ou hépatique.
• Effets indésirables: nausées, nervosité, anxiété, insomnies ou plus
rarement somnolence.
•Risque cardiotoxique faible.
• Commencer par de faibles doses en cas d’insuffisance rénale mo-
dérée et éviter en cas d’insuffisance rénale sévère.
• Contre-indications: hypersensibilité connue au
produit, grossesse et allaitement (inocuité non démontrée),
association à un IMAO non sélectif (intervalle de 21 jours si
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
121
passage IMAO non sélectif→ISRS et intervalle de 35 jours si
passage ISRS→IMAO non sélectif).
E- Autres
1- Miansérine
(Athymil*)
Antagoniste des récepteurs 5HT2, 5HT1 et alpha. Les efftes sont
sédatifs et anxiolytique.
Biodisponibilité faible, elimination mixte
Demi-vie : 17 h
Le risque le plus important est l’agranulocytose et troubles
digestifs. Contre-indication en cas d’ATCD d’agranulocytose.
Association déconseillée avec les inducteurs enzymatiques.
L’alcool majore les effets sédatifs.
2- Tianeptine
(Stablon*)
Sérotoninergique, antidépresseur intermédiaire.
Elimination rénale, demi-vie : 2,5 h Risque d’hépatites et de troubles digestifs. Contre-indication en cas d’ATCD
d’hépatites.
3- Mirtrazapine
(Norset*)
Antagoniste alpha1 pré-synaptique. Il augmente la transmission de
NA et 5HT via les récepteurs 5HT1 et antagoniste des récepteurs
5HT2 et 5HT3.
Elimination rénale, demi-vie : 20 à 40 h
L’alcool majore les effets sédatifs.
4- Agomélatine
(Valdoxan*)
•Traitement réservé à l’adulte
•Agoniste mélatoninergique, augmente la libération de NA et
dopamine.
•Faible biodisponibilité, élimination rénale et demi-vie de 1 à 2h
•EI :
Céphalées , vertiges, anxiétés, fatigue
Augmentation des transaminases
Troubles digestifs
IV- Choix pratique
- Dérivés sédatifs: ils calment l'anxiété: Amitriptyline,
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
122
- Dérivés psychotoniques qui lèvent l'inhibition: Désipramine, Vi-
loxazine et IMAO, Fluoxétine.
- Dérivés intermédiaires: Imipramine, Clomipramine, Nortriptyline.
• Les dérivés psychotoniques ou déshinhibiteurs (Désipramine, Vi-
loxazine) sont prescrits dans les dépressions avec asthénie et fatiga-
bilité (inhibition psychotonique). Ils peuvent aggraver l’anxiété et
l’insomnie dépressive.
•Les dérivés sédatifs (Amitriptyline) sont utilisés dans les dépres-
sions anxieuses où on note une insomnie et des idées suicidaires.
On les préfère également dans les dépressions mélancoliques et les
dépressions réactionnelles.
•Quel que soit le dérivé le traitement échoue dans près de 30 % des
cas. En cas de réussite l’effet thérapeutique se manifeste au bout de
3 à 6 semaines
•Les effets psychotoniques et sédatifs se manifestent dès les pre-
miers jours.
•Dans la dépression névrotique, le choix du dérivé sera fait en
fonction de la prédominance de l’anxiété ou de l’inhibition.
•Dans les dépressions des psychoses chroniques le risque de réac-
tiver le délire impose l’association systématique à un neuroleptique.
• Autres indications en psychiatrie: hystérie, anxiété névrotique,
névrose phobique, névrose obsessionnelle, psychasténie, anorexie
mentale, syndrome subjectif des traumatisés du crâne, troubles psy-
chosomatiques, alcoolisme.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
123
Chapitre17- Bases du traitement anxiolytique
I- Bases
•Une théorie biologique de l’anxiété a été élaborée grâce à la
connaissance des récepteurs aux benzodiazépines (BZD).
•La sérotonine semble également jouer un rôle qui n’est pas totale-
ment élucidé dans l’anxiété. Il existe en effet une corrélation néga-
tive entre le taux de 5 HIAA et le niveau d’anxiété des sujets dépri-
més, ainsi qu’une réduction du turn-over sérotoninergique et de la
libération de sérotonine au niveau des terminaisons nerveuses par
les benzodiazépines.
• Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur majoritaire du sys-
tème nerveux central. Il active trois familles de récepteurs, les ré-
cepteurs-canaux ioniques GABAA et GABAC et les récepteurs GA-
BAB couplés aux protéines G.
•Les récepteurs GABA de type GABAA interviennent dans les ef-
fets des hypnotiques/anxiolytiques.
Le récepteur GABAA se compose de plusieurs sous-unités (, ,
et ). La sous-unité 2 est nécessaire pour obtenir une réponse com-
plète du récepteur aux benzodiazépines.
•On a découvert des composés qui sont des antagonistes ou agonis-
tes partiels des récepteurs aux benzodiazépines. D’autres augmen-
tent véritablement l’anxiété et sont appelés des agonistes inverses.
Il reste encore à déterminer si le développement d’agonistes partiels
permet d’obtenir un anxiolytique non-sédatif. Le flumazénil est un
antagoniste compétitif des benzodiazépines qui possède une durée
d’action courte et est administré par intraveineuse. Il peut être uti-
lisé pour contrecarrer les effets sédatifs des benzodiazépines dans
les anesthésies, les soins intensifs, les épreuves de diagnostic et les
surdosages.
•L’occupation des sites benzodiazépines par les agonistes des ré-
cepteurs des benzodiazépines induit un changement de conforma-
tion du récepteur GABA. Ceci augmente l’affinité de la liaison au
GABA et stimule les effets du GABA sur la conductance au Cl- de
la membrane neuronale, engendrant une hyperpolarisation.
II- Benzodiazépines
Bromazépam (Lexomil)*
Chlordiazépoxide (Librium)*
Clobazam (Urbanyl)*
Clorazépate (Tranxène)*
Diazépam (Valium)*
Lorazépam (Témesta)*
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
124
Oxazépam (Séresta)*
• Les benzodiazépines ont supplanté l’usage des autres anxiolyti-
ques car elles sont plus efficaces et moins toxiques que les autres
dérivés.
• Ces médicaments agiraient en augmentant l’activité du GABA,
neurotransmetteur central inhibiteur pré et post-synaptique. Cet ef-
fet est du à une augmentation de l’affinité des récepteurs du GABA
pour ce dernier, ce qui entraîne une ouverture du canal chlore et
une hyperpolarisation. Voir figure A.
• A doses croissantes les benzodiazépines ont des activités anxio-
lytiques, myorelaxantes, anticonvulsivantes et sédatives.
• Effets indésirables
-Effet sédatif (fatigue somnolence) potentialisé par l’alcool.
-Risque de dépendance surtout pour les traitements durant plus de 2
à 3 mois et constatée plus souvent chez les alcooliques et les toxi-
comanes avec à l’arrêt: nausées, crampes, dépersonnalisation et cri-
ses comitiales.
-Risque de rebond à l’arrêt du traitement surtout pour les dérivés à
demi-vie courte.
-Agressivité et hyperexcitabilité sont exceptionnels et sont favori-
sés par l’alcool.
-Risque de thrombophlébite pour la voie IV.
-Risque de précipiter un coma hépatique chez le cirrhotique (à évi-
ter dans ce cas).
-Risque de dépression respiratoire surtout en cas de fortes doses par
voie IV et de non respect des contre-indications.
•Pharmacocinétique D. C. I. D. C. Demi-vie en
h Rapidité d’action
Métabolites
Oxazépam (Séresta*) 5 à 13 Intermé-diaire
Dérivés glucuro-conju-gués inactifs
Lorazépam (Temesta*) 10 à 18 Intermé-diaire
Dérivés glucuro-conju-gués inactifs
Chlordiazé-poxide
(Librium*) 5 à 30 Intermé-diaire
Desmethyl-chlordiaze-poxide
Diazépam (Valium*) 20 à 50 Très rapide Desmethyl-diazépam
Clonazépam (Tranxène*) 18 à 50 Intermé-diaire
Amino-dérivés inactifs
Il faut tenir compte de deux paramètres, le délai du pic sérique
(dps) et la demi-vie (t1/2).
A titre d’exemple: Diazépam: dps = 1 h; Oxazépam:
dps = 3 h; Clorazépate: dps = 1 h.
• Contre-indications
-Myasthénie: (contre-indication formelle)
-Insuffisance rénale
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
125
-Insuffisance hépatique
-Grossesse
-Allaitement
• Précautions d’emploi
-Risque de dépression respiratoire:
-Eviter IV rapide (si IV, matériel de réanimation disponible).
-Eviter la voie IV chez l'insuffisant respiratoire et l'asthmatique
• Choix thérapeutique
-Une anxiété passagère n’est pas une indication à la chimiothérapie.
-On envisage le traitement uniquement dans les formes durables et
sévères.
-De même que dans les anxiétés observées au cours de certaines af-
fections psychiatriques: dépressions endogènes, états psychotiques,
agitations psychomotrices (fortes doses dans ce cas).
III- Autres anxiolytiques
A- Méprobamate
(Equanil)*
• Carbamate inducteur enzymatique, agissant par inhibition des cir-
cuits polysynaptiques hypothalamiques et corticaux.
• Effet sédatif et anxiolytique.
• Effets indésirables: risque d’ataxie, de somnolence, de vertiges et
d’hypotension.
• Possibilité de dépendance psychique et physique en cas d’usage
prolongé aux fortes doses.
• L’allergie aux carbamates interdit son utilisation.
B- Alpidem
(Anaxyl)*
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
126
• Dérivé des imidazopyridines, agissant par fixation sur le complexe macro-
moléculaire (GABA A-benzodiazépines) et particulièrement au niveau des
récepteurs 1(oméga1), dont il est spécifique.
• Il agit comme un agoniste partiel.
• Effets indésirables:
-Effets sédatifs aux posologies dépassant 75 mg par prise.
-Les effets amnésiants semblent moins durables que ceux des ben-
zodiazépines.
-Le syndrome de sevrage ne semble pas préoccupant mais le recul
manque pour une évaluation complète de ce risque.
C- Buspirone
(Buspar)*
• Dérivé des azospirones.
• Il s’agit du premier dérivé anxiolytique qui ne se fixe pas sur les
récepteurs aux benzodiazépines et ne semble pas interférer avec le
système du GABA.
• Affinité pour les récepteurs de la sérotonine de
type 5HT1 A; affinité modérée pour les récepteurs
de la dopamine type D2; affinité faible pour les récepteurs de la
sérotonine type 5HT 2.
Benzodiazépines
Récepteurs centraux
Réponse à la stimulation de GABA libéré localement au niveau de la moelle
Traitement de la spasticité
(+) (+)
(+)
(+)
Effet anticonvulsivant
Traitement anticonvulsivant Traitement des anxiétés
Effet anxiolytique
Effet sédatif (certains dérivés)
Fig (A)-Effets pharmacologiques et thérapeutiques des benzodiazépines
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
127
• Faible pouvoir d’inhibition sur l’activité motrice, pas d’effet anti-
convulsivant et pas d’effet myorelaxant.
• La demi-vie est de 2 à 4 heures. Elle est plus longue pour certains
métabolites.
• La latence de l’effet anxiolytique est de 15 jours.
• Effets indésirables:
-Effet sédatif moins important que celui des benzodiazépines.
-Nervosité, vertiges, céphalées et nausées ont été notés au cours du
traitement.
-Quelques cas d’akathisie ont été signalés mais le recul manque
pour une évaluation complète des troubles extrapyramidaux dus au
blocage des récepteurs dopaminergiques centraux.
•Contre-indications: Insuffisance rénale ou hépatique, allergie con-
nue au produit.
• Précautions: dépression, grossesse, allaitement, conducteurs de
véhicules automobiles.
IV- Choix thérapeutique
•Une anxiété passagère n’est pas une indication à la chimiothéra-
pie.
• Les indications habituelles d’un traitement anxiolytique sont les
formes d’anxiété importante et invalidante (névrotique ou associées
à une affection somatique sévère et invalidante), les périodes
d’anxiété transitoires, réactionnelles à un stress, l’anxiété dite géné-
ralisée, la crise d’angoisse, la prévention du delirium tremens et le
sevrage alcoolique, de même que les anxiétés observées au cours de
certaines affections psychiatriques: dépressions endogènes, états
psychotiques.
• Le traitement peut s’imposer dans certains cas en urgence: états
d’agitation et crise d’angoisse aiguë.
•On envisage le traitement uniquement dans les formes durables et
sévères.
•Les benzodiazépines ont supplanté l’usage des autres anxiolyti-
ques car elles sont plus efficaces et moins toxiques que les autres
dérivés.
•A doses croissantes les benzodiazépines ont des activités anxio-
lytiques, myorelaxantes, anticonvulsivantes et sédatives.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
128
Chapitre18- Bases du traitement hypnotique
I- Le sommeil
• Le sommeil exerce au cours du rêve, une fonction de régulation
affective. Il est indispensable à la restauration physiologique
(synthèse protéique, croissance de l’enfant) et au maintien de
l’activité physique (qualité de la vigilance, mémoire, apprentis-
sage).
• La formation Réticulée (FR) est impliquée dans le mécanisme du
sommeil.
• On distingue deux composantes du sommeil:
-Le sommeil lent (SL), considéré comme le sommeil proprement
dit, est contrôlé par les noyaux protubérantiels (noyau médian
pontique et noyau pontin oral). Son mécanisme implique la For-
mation Réticulée Ascendante Activatrice (FRA), responsable de la
réaction d’éveil, qui est sous la dépendance d’influences humorales
et d’afférences sensorielles allant au cortex cérébral (pouvant lui
même exercer un effet freinateur sur la FRA) et la Formation
Réticulée Inhibitrice (FRI) qui exerce une action inhibitrice sur la
FRA.
- L’étude EEG permet de distinguer 4 stades du SL:
1: endormissement avec disparition du rythme de veille.
2: sommeil léger avec tracés caractéristiques.
3: sommeil moyen avec ondes lentes .
4: sommeil profond: tracé continu synchrone d’ondes lentes .
-Dans le sommeil lent, le tonus musculaire est conservé. En cas de
réveil, on n’obtient de récit du rêve que dans 10 % des cas. Le som-
meil réparateur est surtout constitué par les stades 3 et 4. Il
représente l’essentiel de la durée du sommeil des courts dormeurs
et les 4/5ème chez les autres.
-Le sommeil rapide (SR), encore appelé phase paradoxale (PP),
dont le mécanisme est inconnu, associe des caractères de veille et
de sommeil. Il est contrôlé par les noyaux du Raphé ou noyaux
médians bulbaires (noyau central, noyau central pontin caudal et
locus coeruleus).
-Dans le sommeil paradoxal l’hypotonie musculaire est totale (à
l’exception des muscles oculaires). Le réveil durant cette phase
permet d’obtenir, dans la majorité des cas, un récit de rêve, La du-
rée du sommeil paradoxal diminue de la naissance (50 % de la
durée totale) à la maturité (20 %) et moins chez le
sujet âgé.
-Le SR est caractérisé par le contraste entre un tracé désynchronisé
à l’EEG, voisin de celui de l’état de veille (ondes lentes , en «dent
de scie» de veille et un comportement en stade 4 du sommeil.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
129
• Le besoin de sommeil serait en rapport avec l’augmentation de
neuropeptides hypnogènes.
•.Plusieurs médiateurs interviennent dans la régulation du sommeil:
catécholamines, Sérotonine, GABA et acétylcholine.
-Le rôle de l’acétylcholine est attesté par la suppression de la
composante tonique de la PP par l’atropine.
-La noradrénaline a une relation étroite avec le sommeil rapide
comme le montre la disparition de la PP par les IMAO.
-La dopamine augmente les catécholamines cérébrales et provoque
ainsi un état de veille.
-La destruction des neurones sérotoninergiques entraîne un état de
veille permanent et une corrélation étroite existe entre le taux
cérébral de sérotonine et le SL. Par ailleurs l’injection de 5-Hy-
droxy tryptophane (5-HTP) conduit à l’endormissement, mais
supprime la PP.
-La ritansérine, antagoniste des récepteurs 5 HT2, augmente le
sommeil lent et diminue le sommeil paradoxal; alors qu’un autre
antagoniste 5 HT2 expérimental supprime le sommeil paradoxal
sans modifier le sommeil lent.
-Le GABA, neuromédiateur, inhibiteur du SNC, joue un rôle d’in-
ducteur du sommeil.
•Une molécule hypnotique idéale, devrait parvenir à une concentra-
tion sédative rapidement (ce qui nécessite une vitesse de résorption
rapide), avoir une demi-vie suffisamment courte pour éviter un
effet rémanent, le jour suivant la prise et ne pas perturber le
déroulement du sommeil physiologique. Cette molécule idéale
n’existe pas encore.
• A l’exception des nouveaux dérivés (Zopiclone, Zolpidem), tous
les hypnotiques raccourcissent la durée du sommeil paradoxal ou
sommeil REM "Rapid Eye Movement".
• Tous les hypnotiques exposent à une sédation diurne et une
somnolence au réveil, ce qui les rend particulièrement dangereux
chez les sujets manipulant des machines et les conducteurs de
véhicules automobiles.
II- Implications cliniques
•L’insomnie est l’impossibilité ou la difficulté de dormir. On peut
distinguer trois types d’insomnie.
- Insomnie initiale: retard d’endormissement (plus d’une heure).
- Insomnie terminale: réveil prématuré, entraînant une somnolence
diurne.
- Insomnie globale: réduction de la durée du som-
meil. .
• Ainsi Il faut distinguer l’insomnie globale et les insomnies
partielles.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
130
• L’insomnie globale est caractérisée par une réduction de la durée
du sommeil, une absence de stade 3-4, un sommeil paradoxal
émietté avec multiplication des réveils et fatigue du réveil.
• Les insomnies partielles par retard de plus d’une heure à l’en-
dormissement, sont surtout liées à l’anxiété. Ces insomnies sont
parfois dues à un réveil précoce, entraînant une somnolence diurne.
• Certaines insomnies sont tranquilles et traduisent souvent un
déficit sérotoninergique (dépression, vieillissement). D’autres sont
pénibles, marquées par l’anxiété et répondront plutôt à une
hyperactivité dopaminergique.
•L’interrogatoire doit toujours rechercher un trouble psychiatrique
sous-jacent de même qu’une affection organique sous-jacente,
particulièrement une affection dyspnéisante ou douloureuse. Avant
de prescrire un hypnotique, il faut interroger le patient sur ses
habitudes (abus de tabac et/ou de café pendant la journée, prise de
café après le dîner ou le soir, consommation d’alcool), sur ses
difficultés psychologiques et sur le type d’insomnie (difficulté à
s’endormir ou réveil en milieu ou en fin de nuit); il est aussi
important de se rendre compte si le patient est anxieux ou déprimé
et de rechercher d’éventuels symptômes somatiques.
•L’interrogatoire doit toujours rechercher un trouble psychiatrique
sous-jacent de même qu’une affection organique sous-jacente,
particulièrement une affection dyspnéisante ou douloureuse.
•Ainsi avant de prescrire un hypnotique, il faut interroger le patient
sur ses habitudes (abus de tabac et/ou de café pendant la journée,
prise de café après le dîner ou le soir, consommation d’alcool), sur
ses difficultés psychologiques et sur le type d’insomnie (difficulté à
s’endormir ou réveil en milieu ou en fin de nuit); il est aussi
important de se rendre compte si le patient est anxieux ou déprimé
et de rechercher d’éventuels symptômes somatiques.
III- Bases du traitement hypnotique
•Une molécule hypnotique idéale, devrait parvenir à une concentra-
tion sédative rapidement (nécessite une vitesse de résorption ra-
pide), avoir une demi-vie suffisamment courte pour éviter un effet
rémanent, le jour suivant la prise et ne pas perturber le déroulement
du sommeil physiologique.
Cette molécule idéale n’existe pas encore.
•A l’exception des nouveaux dérivés (Zopiclone, Zolpidem), tous
les hypnotiques raccourcissent la durée du sommeil paradoxal ou
sommeil REM "Rapid Eye Movement".
•Tous les hypnotiques exposent à une sédation
diurne et une somnolence au réveil, ce qui les rend particulièrement
dangereux chez les sujets manipulant des machines et les
conducteurs de véhicules automobiles.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
131
• L’usage des hypnotiques ne paraît justifié que dans les insomnies
des sujets dépressifs anxieux et l’insomnie des états algiques et des
affections organiques, sans omettre le traitement causal. On prescrit
habituellement une benzodiazépine à longue demi-vie
(Nitrazépam).
• Les barbituriques ne sont pratiquement plus utilisés comme
hypnotiques en raison de leur risque: toxicomanie (avec délire et
confusion à l’arrêt), algodystrophie réflexe et induction enzymati-
que.
•Chez l’enfant les antihistaminiques sédatifs (Alimémazine ou
Prométhazine) peuvent être prescrits dans les toux insomniantes.
Leur intérêt est la combinaison d’un effet antitussif avec un effet
hypnotique.
•Les neuroleptiques sédatifs (phénothiaziniques: Lévoméproma-
zine et Chlorpromazine), exposent comme tous les neuroleptiques
essentiellement aux troubles extrapyramidaux par blocage des
récepteurs dopaminergiques centraux. Il vaut mieux les réserver
aux insomnies des psychotiques, surtout les insomnies rebelles aux
benzodiazépines
IV- Hypnotiques
A- Benzodiazépines
- Estazolam (Nuctalon)* - Nitrazépam (Mogadon)*
Les benzodiazépines ont remplacé les barbituriques comme molé-
cules hypnotiques, en raison d’un meilleur rapport avantage-
s/risques.
• L’architecture du sommeil semble moins modifiée qu’avec les
barbituriques. Le sommeil paradoxal est peu touché quantitative-
ment mais reporté en fin de nuit entraînant une fréquence accrue
des rêves.
• Les principaux dérivés utilisés comme hypnotiques sont résumés
dans le tableau suivant : DCI Nom commer-
cial Temps de ré-sorption en h
Posologies en mg/24 h
Demi-vie en h
Estrazolam Nuctalon 1 à 1,5 2-4 18 à 24
Loprazolam Havlane 2 à 3 1-2 8 à 10
Nitrazépam Mogadon 1,5 à 2 5-10 18 à 25
Témazépam Normison 0,5 à 1 8 à 14
•Effets indésirables
-Risque de rebond d’insomnie à l’arrêt du traitement
et de phénomènes d’anxiété dans la journée qui suit la prise.
-Les dérivés à longue demi-vie entraînent une sédation diurne et
une somnolence au réveil, ce qui les rend particulièrement dange-
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
132
reux chez les sujets manipulant des machines et les conducteurs de
véhicules automobiles.
-Parfois troubles amnésiques touchant la mémoire antérograde
particulièrement fréquents aux fortes doses et chez les sujets âgés.
-Risque de dépendance avec un syndrome de sevrage à l’arrêt.
°Dans les formes légères 2 à 3 jours après arrêt du traitement appa-
raissent des troubles du sommeil qui disparaissent habituellement
d’eux mêmes et ne doivent pas conduire à reprendre le traitement.
°Dans les formes graves on peut noter les troubles suivants: cépha-
lées, hypersudation, tremblements, douleurs abdominales, vomisse-
ments, tension musculaire, tremblements, fatigue, asthénie, convul-
sions, confusion mentale.
B- Autres hypnotiques
1- Zopiclone
- (Imovane*) •C’est un cyclopyrrolone, agissant en facilitant l’action du GABA
sur les récepteurs des benzodiazépines.
•Temps de résorption de 2 heures, demi-vie de 5 heures et élimi-
nation essentiellement rénale.
•Zopiclone (à la différence des benzodiazépines) respecte
l’architecture du sommeil
•Ce médicament augmente les phases 2, 3, et 4 du sommeil lent et
n’altère pas le sommeil paradoxal.
•Peut induire une anxiété de sevrage analogue à l’insomnie rebond,
en particulier chez les sujets anxieux.
•Contre-indications : allergie connue au produit, myasthénie,
insuffisance respiratoire ou hépatique sévère (risque de décompen-
sation).
2- Zolpidem
- (Stilnox*) •Ce médicament est une imidazopyridine.
•Il agit sur le complexe (récepteur du GABA-récepteur des benzo-
diazépines).
•Le temps de résorption est situé entre 0,5 et 3 heures.
•Zolpidem (à la différence des benzodiazépines) respecte
l’architecture du sommeil.
•Peut induire une anxiété de sevrage analogue à l’insomnie rebond,
en particulier chez les sujets anxieux.
•Contre-indications : allergie connue au produit, myasthénie,
insuffisance respiratoire ou hépatique sévère (risque
de décompensation).
•Dans un communiqué 10 janvier 2013, Food and drug administra-
tion (FDA) recommande que la dose prise au coucher soit diminuée
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
133
en raison de nouvelles données montrant que, chez certains pa-
tients, les niveaux sanguins de cette molécule restent élevée le ma-
tin suivant l'utilisation, et risquent ainsi de gêner les activités exi-
geant de la vigilance, y compris la conduite.
•Par ailleurs, la dose recommandée de zolpidem pour les femmes
devrait être ramenée de 10 mg à 5 mg pour les produits à libération
immédiate et de 12,5 mg à 6,25 mg pour les produits à libération
prolongée.
Pour le zolpidem et comme pour tout médicament pour traiter l'in-
somnie, la FDA recommande de toujours choisir la plus petite dose
efficace pour le patient et de l'informer que les effets de ces
médicaments peuvent encore se faire ressentir malgré le sentiment
d'être tout à fait réveillé.
V- Principes de prescriptions
• L’usage des hypnotiques ne paraît justifié que dans les insomnies
des sujets dépressifs anxieux et l’insomnie des états algiques et des
affections organiques, sans omettre le traitement causal.
•On prescrit habituellement une benzodiazépine à longue demi-vie
(Nitrazépam). Les barbituriques ne sont pratiquement plus utilisés
comme hypnotiques en raison de leur risque: toxicomanie (avec dé-
lire et confusion à l’arrêt), algodystrophie réflexe et induction enzy-
matique.
•Les benzodiazépines à demi-vie courte ou intermédiaire, zopi-
clone (lmovane) et zolpidem (Stilnox) sont préférentiellement utili-
sées dans le traitement des insomnies d’endormissement et du sujet
âgé.
• Chez l’enfant, les antihistaminiques sédatifs (Alimémazine ou
Prométhazine) peuvent être prescrits dans les toux insomniantes.
Leur intérêt est la combinaison d’un effet antitussif avec un effet
hypnotique.
•Les neuroleptiques sédatifs (phénothiaziniques: Lévoméproma-
zine et Chlorpromazine), exposent comme tous les neuroleptiques
essentiellement aux troubles extrapyramidaux par blocage des ré-
cepteurs dopaminergiques centraux. Il vaut mieux les réserver aux
insomnies des psychotiques, surtout les insomnies rebelles aux ben-
zodiazépines.
•La durée de prescription doit être la plus réduite possible et ne de-
vrait pas dépasser 4 semaines, sauf exception.
•L’association d’hypnotiques n’a pas d’intérêt sur le
plan thérapeutique. Le choix est fonction du type
d’insomnie: d’endormissement, par réveils multiples, par réveil
précoce (il s’agit dans ce cas d’un symptôme avant tout dépressif
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
134
qu’il faut alors considérer comme tel dans la démarche
diagnostique et thérapeutique)..
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
135
Chapitre19- Bases du traitement thymorégulateur
I- Bases
Les régulateurs de l’humeur constituent une classe pharmacolo-
gique restreinte représentée par les sels de lithium (Téralithe,
Neurolithium), la carbamazépine (Tégrétol) et l’acide valproïque
(Dépakine), valproate (Dépakote) ou valpromide (Dépamide). Ces
3 dernières substances ont des potentialités équivalentes dans les
indications psychiatriques. Le valproate a l’AMM (autorisation de
mise sur le marché) pour le traitement des épisodes maniaques de la
maladie maniacodépressive en cas de contre-indication ou
d’intolérance au lithium. Le valpromide est proposé dans la préven-
tion des rechutes chez les sujets souffrant d’un trouble bipolaire de
type 1 et présentant une contre-indication au lithium. L’acide val-
proïque, à la différence de la pratique dans les pays anglo-saxons,
n’a pas d’AMM en France pour le traitement des troubles bipolai-
res.
II- Sels de lithium
Gluconate de lithium (Neurolithium)*
Carbonate de lithium (Téralithe)*
•Dans la manie et les désordres affectifs bipolaires, le lithium a un
effet stabilisant sur l’humeur. Il est utilisé comme traitement pro-
phylactique de la maniacodépression.
•Son mécanisme d’action est inconnu, mais plusieurs études
s’intéressent aux interactions avec les seconds messagers. Le li-
thium inhiberait la voie du phosphatidyl-inositol (PI) à l’étape de
l’hydrolyse de l’inositol-1-phosphate en inositol. Ceci induirait une
perte du PIP2 membranaire et pourrait réduire les activités des
transmetteurs agissant sur les récepteurs qui impliquent l’inositol
triphosphate/diacyclglycérol (InsP3/DAG) comme seconds messa-
gers.
•Effet thérapeutique lié aux taux sériques : la lithémie est mainte-
nue entre 0,5 et 1 mmol/l.
-L’équilibre plasmatique est atteint entre 6 et 10 jours.
-La demi-vie plasmatique est de 18 à 36 jours.
-L’effet thérapeutique est évalué après 1 à 2 ans de traitement.
III- Carbamazépine
- (Tegrétol)*
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
136
• La carbamazépine possède également des propriétés stabilisantes
sur l’humeur et peut être utilisée chez les patients qui ne répondent
pas ou qui ne peuvent pas prendre du lithium.
• La Carbamazépine est indiquée chez les patients maniaco-dépres-
sifs à cycle court dont l’équilibration est difficile et chez lesquels
les antidépresseurs peuvent provoquer un raccourcissement des
cycles. C’est un traitement thymorégulateur de 2ème intention dans
le traitement de l’épisode maniaque et la prévention des rechutes
thymiques. Toutefois, dans le cas du trouble bipolaire à cycle
rapide, elle est utilisée en 1er intention.
• La Carbamazépine peut également être proposée chez les malades
dont la mauvaise observance du traitement fait craindre une intoxi-
cation par le lithium.
• La carbamazépine est contre indiquée en cas d’hypersensibilité
connue au produit, du bloc auriculo-ventriculaire, d’absences,
d’antécédents d’hypoplasie médullaire, et de porphyrie aiguë inter-
mittente
• Il n’y a pas lieu pour la surveillance d’un traitement par la car-
bamazépine de pratiquer à titre systématique d’autres examens
biologiques que la surveillance des taux plasmatiques un hémo-
gramme et un bilan hépatique.
• L’intoxication par la Carbamazépine associe des signes neuro-
musculaires (troubles de la conscience, convulsions, vertiges,
ataxie, mydriase, nystagmus, hyper- puis hyporéflexie), cardiovas-
culaires (tachycardie, hypotension, perturbations de l’ECG, état de
choc) et respiratoires.
• La Carbamazépine nécessite les contrôles suivants:
-carbamazépinémie: tous les 2 à 3 mois; zone thérapeutique: 6-10
µg/mL
-contrôle NFS plaquettes et taux de prothrombine (TP) régulier,
avec arrêt immédiat du traitement si leucopénie < 3000 ou
neutropénie < 1500, thrombopénie
-contrôle régulier transaminases, bilirubine, γGT, avec arrêt immé-
diat du traitement si altération importante des paramètres biologi-
ques.
IV- Acide valproïque, valproate, valpromide
• L’acide valproïque (Dépakine) est contre indiqué en cas
d’hypersensibilité connue au produit, d’antécédents d’hépatite mé-
dicamenteuse, d’hépatite aiguë ou chronique, de porphyrie hépati-
que et d’association de mefloquine.
• Le valproate (Dépakote) ou valpromide
(Dépamide) ont des potentialités équivalentes dans les indications
psychiatriques.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
137
• Le valproate a l’AMM pour le traitement des épisodes maniaques
de la maladie maniacodépressive en cas de contre-indication ou
d’intolérance au lithium . C’est un traitement thymorégulateur de
2ème intention.
• Le valpromide est proposé dans la prévention des rechutes chez
les sujets souffrant d’un trouble bipolaire type 1 et présentant une
contre-indication au lithium .
• L’acide valproïque, à la différence de la pratique dans les pays
anglo-saxons, n’a pas d’AMM en France pour le traitement des
troubles bipolaires.
• L’intoxication par le valproate associe: coma calme, myosis,
hypotonie musculaire et hyporéflexie.
• Le valproate nécessite les contrôles suivants:
-valpromidémie: tous les 2 à 3 mois; zone thérapeutique: 60-100
µg/mL
-contrôle NFS plaquettes et taux de prothrombine (TP) régulier,
avec arrêt immédiat du traitement si leucopénie < 3000 ou
neutropénie < 1500, thrombopénie
-contrôle régulier transaminases, bilirubine, γGT, avec arrêt immé-
diat du traitement si altération importante des paramètres biologi-
ques.
V- Neuroleptiques
• Parmi les antipsychotiques dits atypiques actuellement disponi-
bles, l’Olanzapine est le seul à avoir obtenu une AMM dans le trou-
ble bipolaire, non seulement dans le traitement des épisodes mania-
ques modérés à sévères, mais également dans la prévention des ré-
cidives chez les patients ayant répondu à ce médicament lors d’un
épisode maniaque antérieur.
• La Rispéridone, antipsychotique atypique, a obtenu une AMM
dans le traitement à court terme des épisodes maniques aigus modé-
rés à sévères.
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
138
Index
A
Accidents vasculaires
cérébraux, 70
Acide valproïque, 60,
136
Amitriptyline, 113
Antagonistes des
récepteurs MMDA,
96
Antipyrétiques, 50
Antisérotonines, 55
anxiété, 127
B
Benzodiazépines, 61,
123
Bromazépam, 123
C
Carbamazépine, 60,
135
Chlordiazépoxide, 123
Clomipramine, 113
Clonazépam, 61
Clorazépate, 123
D
Dépakine, 60
Dépression de la
maladie bipolaire,
113
Désipramide, 113
Diazépam, 61, 123
Douleur, 34
E
émergence, 104
émergentisme, 104
Épilepsies, 57
Ethosuccimide, 60
F
Fièvre, 46
Fluoxétine, 30, 114
fossé explicatif, 104
G
GABA, 17
Glutamate, 18
glycine, 17
H
Histamine, 14
Hypersomnie, 101
Hypertension
intracrânienne, 78
I
Ictère, 50
imagerie par
résonance
magnétique, 105
IMAO, 113
Imipramine, 113
Inhibiteurs de la mono-
amine oxydase, 113
Inhibiteurs des
cholinestérases, 96
Insomnies, 99, 129
intentionnalité, 105
Iproniazide, 114, 115
L
Lisuride, 29
Lobazam, 123
Lorazépam, 123
Bases biologiques des traitements nkeuropsychiatriques
139
M
Maladie d’Alzheimer,
91
matérialisme
physicaliste, 104
matérialité de l’esprit,
104
Methysergide, 56
Methysergide
(Désernil*), 56
Migraine, 52
Myasthénie, 67
N
naturalisme non-
réductionniste, 105
Neurotransmission, 5
Nialamide, 114
O
Oxazépam, 124
Oxétorone, 56
P
Parkinson), 66
Penrose, 104
Phénobarbital, 60
Phénytoïne, 60
physicalisme, 104
Pizotifène, 55
psychotropes, 106
Q
Quinupramine, 113
R
réductionnisme, 106
réductionnisme
matérialiste, 104
S
Sclérose en plaques,
86
Searle, 105
Syndrome
sérotoninergique,
30
Syndromes
parkinsoniens, 63
T
thérapie à visée
psychiatrique, 106
Thymorégulateurs,
123
Toloxatone, 113
tomographie par
émission de positons,
105
Trazodone, 114
Tricycliques, 113
Trihexyphénidyle, 23
Trimipramine, 113
Troubles du sommeil,
98
troubles mentaux, 104
V
Viloxazine, 114
Z
Zolpidem, 132
Zopiclone, 132
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