antitiroÏdals positius en la tiroÏditis per … · 2018-12-19 · aixa freqÜÈnia d’antiossos...
Post on 15-Feb-2020
7 Views
Preview:
TRANSCRIPT
BAIXA FREQÜÈNCIA D’ANTICOSSOS ANTITIROÏDALS POSITIUS EN LA
TIROÏDITIS PER IMMUNOTERÀPICS ONCOLÒGICS
Isabel Mazarico1, Ismael Capel1, Olga Giménez-Palop1, Lara Albert1, Irene Berges1, Florencia Luchtenberg1, Yolanda García2, Luis A. Fernández-Morales2, Víctor José De Pedro3, Assumpta Caixàs1, Mercedes Rigla1
1. Servei d’Endocrinologia i Nutrició. Hospital Universitari Parc Taulí. Sabadell.
2. Servei d’Oncologia Mèdica. Hospital Universitari Parc Taulí. Sabadell. 3. Servei de Farmacologia. Hospital Universitari Parc Taulí. Sabadell.
• El sistema immunitari té un paper molt important en el desenvolupament de neoplàsies. • La inducció de tolerància immunitària per part del tumor és un factor de progressió. • En els últims anys, aparició de nous anticossos monoclonals (immunoteràpics o immunomoduladors) que modulen la funció dels limfòcits T: anti-CTLA4 (Ag associat al limfòcit T) anti-PD1 i antiPD1L (molècula de mort programada)
Introducció
Bloquegen proteïnes moduladores (inhibidors) del sistema immunitari ↑activitat immunitària per disminuir la tolerància creada pel propi tumor.
Efectes adversos endocrinològics • Pel seu mecanisme d’acció, els immunoteràpics poden donar lloc a efectes adversos autoimmunes (IRAEs) fins a 15-90%. • IRAEs més freqüents: dermatològics, gastrointestinals i endocrinològics
Cukier et al Endocr Relat Cancer. 2017;24(12):T331-T347.
• Disfunció tiroïdalun dels IRAEs més freqs amb els immunoteràpics (4-19,5%) • Majoria casos lleus. • El més freq: patró tiroïditis silent +/- fase de tirotoxicosi transitòria, virant a hipotiroidisme (recup.poc freq) • Mecanisme molecular desconegut
Materials i mètodes • Estudi descriptiu retrospectiu mitjançant una sèrie de casos de
pacients atesos a l’hospital Parc Taulí en els darrers 3 anys per presentar disfunció tiroïdal després d’haver rebut anti-PD1 (pembrolizumab o nivolumab)
• Objectiu: caracterització clínica de la disfunció tiroïdal per anti-PD1
i observar freqüència d’anticossos antitiroïdals positius 11 pacients
Dades recollides: • Dades clíniques • Nivolumab / Pembrolizumab i durada tt • Nivells TSH, T4L, (T3L)* pre i post-tractament • [antiTPO], [antiTg], [anti-RcTSH]* • Proves d’imatge* (ecografia / gammagrafia tiroïdal)
*quan disponibles
Resultats Cas
Gènere i
edat
Tipus
tumoral
Anti-PD1 i
cicles rebuts
quan IRAE
Funció tiroïdal
prèvia
1 Dona 50 NSCLC IV Nivolumab
4 cicles normal
2 Home 72 NSCLC IV Nivolumab
8 cicles normal
3 Dona 64 NSCLC IV Nivolumab
2 cicles normal
4 Home 74 NSCLC IV Nivolumab
1 cicle normal
5 Home 66 NSCLC IV Nivolumab
5 cicles normal
6 Home 60 cHL IVB Pembrolizumab
5 cicles normal
7 Home 73 NSCLC IV Nivolumab
2 cicles normal
8 Dona 61 NSCLC IV Pembrolizumab
2 cicles normal
9 Home 63 NSCLC IV Pembrolizumab
3 cicles normal
10 Dona 28 MM IVa Nivolumab
13 cicles normal
11 Home 72 UCC Nivolumab
41 cicles
Hipertiroïdisme
subclínic
• 4 dones i 7 homes • Edat mitjana 62 (± 13,4 SD) anys • Neoplàsies avançades: - 8 n. Pulmonar CPCNP IV - 1 limfoma de Hodgkin IVB - 1 melanoma estadi IV - 1 carcinoma urotelial IV
• Nivolumab (8): cicles 3mg/kg cada 2 setmanes • Pembrolizumab (3): cicles 200mg cada 3 setmanes
Temps d’aparició disfunció tiroïdal: •Nivolumab: mitjana 4,5 cicles (2-9,25) • Pembrolizumab: 2, 3 i 5 cicles.
Resultats Valors de normalitat: <34UI/mL <110UI/mL <1.75mUI/mL
Proves d’imatge: ECO: *(cas 8): compatible amb tiroïditis Gammagrafia: *(cas 5): GMN *(cas 11): hipocaptant
A destacar: PREVALENÇA 18% (2/11) positivitat d’anticossos antitiroïdals
• 6 tiroïditis silent-like (3NV 3 PV): tots levotiroxina i 1 BB. • 3 hipotiroïdisme (3 NV): 2 subclínic i 1 primari. • 2 hipertiroïdisme 1ari (NV)
• AntiTPO: 1 cas (+), indetectables en 5. • AntiTg: 1 cas (+) • Anti-RcTSH: 0/5
Discussió
Disfunció tiroïdal per
immunoteràpics (anti-PD1)
Alta prevalença
Pocs estudis amb ATA avaluats
Mecanisme molecular
desconegut
Orlov et al: Tiroïditis post anti-PD1 (NV/PV) N =10 ATA↑ 8/10 (80%)
De Filette et al: N=99 Pembrolizumab Melanoma IV 17/99 disfunció tir. ATA↑ 4/10 (40%)
J Clin Endocrinol Metab 2016 vol: 101 (11) pp: 4431-4439
Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(4):614-620
Morganstein et al: N=232 antiPD1, antiCLTA4 o combinació Disfunció tiroïdal N=6 ATA↑ 3/4 (75%)
J Clin Endocrinol Metab. 2015, 100(5):173
Yano et al: Estudi retrospectiu N=34 Melanoma avançat Nivolumab 7 disfunció tiroïdal. ATA↑ 1/4 (25%)
En estudis més recents... Baixa freqüència d’anticossos
antitiroïdals positius
BMC Endocr. Disorders. 2018:4-9.
J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(8):2770-2780
Delivanis et al: N=93 pembrolizumab 13 disfunció tiroïdal ATA↑ 4/13 (31%) Anti-TSH avaluats en tiroïditis 0/6 (0%)
En estudis més recents... Baixa freqüència d’anticossos
antitiroïdals positius
Disfunció tiroïdal autoimmune
clàssica
Tiroïditis per anti-PD1
↑ATA positius Homes < Dones
↓ ATA positius Homes Dones
≠
Diferent mecanisme fisiopatològic
Guaraldi et al. J Endocrinol Invest. 2018;41(5):549-556.
Alhusseini Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2017;125(4):267-269
Mecanisme disfunció tiroïdal per anti-PD1: no ben conegut
Mecanisme autoimmune
Delivanis et al,J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(8):2770-2780
Estudi d’immunofenotip (citometria de fluxe):
- Tiroïditis per Pembrolizumab (N=7)
- Tiroïditis autoimmune clàssica
- Voluntaris sans
1) Activació monòcits mitjançant ↑expressió d’HLA-DR
2) Activació cèls T a través d’una via depenent de PD1
• ↑CD56+, CD16+ NK circulants (≠) • ↓NK immadurs (≠) • Monòcits HLA-DR ↑ • Expressió PD1 cèls T no detectada • No ↑ poblacions de cèls T
• Mecanisme d’acció dels anti-PD1 • Relació amb altres trastorns autoimmunes • Alguns pacients amb ↑ATA
J Endocrinol Invest. 2018;41(5):549-556.
J Endocr Soc. 2018;2(3):241-251.
Mecanisme citotòxic >>>> humoral ??
Conclusions
• Baixa prevalença nostre estudi d’ATA positius (18%) concorda amb dades d’últims estudis.
• Mecanisme molecular de la tiroïditis per anti-PD1 encara és desconegut (≠etiologia que tiroïditis silent)
• Caldrien més estudis amb bona caracterització dels pacients per comprendre els mecanismes immunològics implicats
Gràcies per l’atenció
top related