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Analysen zur Dosisoptimierung von Antibiotika bei kritisch kranken Intensivpatienten
Dr. med. Michael Zoller
Klinik für Anästhesiologie
Klinikum der Universität München
Antibiotic Stewardship Netzwerk Mu nchen
29.01.2019
• Wieso? Weshalb? Warum?
• DRAK Studie
• Ergebnisse
Linezolid
Meropenem
Piperacillin
Ciprofloxacin
• Ausblick
Gliederung
S3 und S2k - Leitlinien 2018
Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie – Update 2017
Bei kritisch kranken Patienten individuelle Steuerung der Dosierung von Antibiotika
nicht nur aus Gründen der Toxizität, sondern auch der Effektivität.
Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus
Optimierung der Dosierungsintervalle und Infusionsdauer insbesondere bei kritisch
kranken Patienten empfohlen, am besten unter Nutzung eines Therapeutischen
Drug-Monitorings.
Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen - Update 2018
Erhebliche inter- und intraindividuelle Unterschiede der pharmakokinetischen
Eigenschaften von Antibiotika, vor allem im Eliminationsverhalten und
Verteilungsvolumen, im besonderen Maße bei Intensivpatienten.
Hintergrund
N. S. Nosseir, Dtsch Med Wochenschr 2014
Nierenersatzverfahren
Leberersatzverfahren
Lungenersatzverfahren
High Cut-Off Dialyse
Zytokin-Filter …..
?
Studiendesign
Drug Monitoring von Antibiotika bei kritisch kranken Patienten – DRAK
Monozentrische prospektive Beobachtungsstudie (ClinicalTrials.gov, NCT01793012)
März 2013 bis Januar 2015
186 erwachsene kritisch kranke Intensivpatienten mit Infektion
Linezolid (52)
Piperacillin/Tazobactam (60)
Meropenem (48)
Ciprofloxacin (15)
Cefepim (15)
Messung mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie*
Pharmakokinetische Analyse mit NONMEM 7.2®
* Zander J, Clin Chem Lab Med 2014
Studienpopulation
Sterblichkeit ca. 20-40%
Linezolid
Variabilität der
Linezolid-Serumkonzentration
Serumkonzentrationskurven der 30 Studienpatienten
Patient 3, 8, 13, 18, 23, 28
Patient 5, 10, 15, 20, 25, 30
Patient 2, 7, 12, 17, 22, 27
Patient 4, 9, 14, 19, 24, 29
Patient 1, 6, 11, 16, 21, 26
Obere und untere Grenzwerte des therapeutischen Bereichs für Linezolid
Erhebliche interindividuelle Variabilität
AUC 24 zwischen Patienten variiert bis 9-fach
C min variiert bis > 110-fach
Erhebliche intraindividuelle Variabilität
Bei 9 Patienten variiert Talspiegel > 5-fach
Verlauf der Talspiegel: kein einheitliches Muster
Zoller M, Critical Care 2014
PK / PD – MIC
(minimally inhibitory concentration)
Roberts J, Br J Clin Pharmacol. 2012
Wirksamkeit: Cmin > 2 mg/l und/oder AUC24 > 200 mg×h/l
Toxizität: Cmin > 10 mg/l und/oder AUC24 > 400 mg×h/l
Therapeutischer Bereich 1,2,3,4,5,6
Ergebnisse Linezolid
1. Rayner, Clin Pharmacokinet 2003
2. Flamm, Diagn Microbiol Infect Dis 2013
3. Flamm, Antimicrob Agents Chemother 2013
4. Di Paolo, Clin Pharmacokinet 2010
5. Pea, Antimicrob Agents Chemother 2010
6. Cattaneo, Int J Antimicrob Agents 2013
Linezolid im therapeutischen Bereich
63% (AUC24) und 50% (Cmin)
unter therapeutischen Bereich
7% über therapeutischen Bereich
Nur bei 5 Patienten alle Talspiegel
im therapeutischen Bereich
Patienten
Lin
ezo
lid C
min W
ert
e (
mg/l)
Zoller M, Critical Care 2014
Einflussfaktoren Linezolid-Konzentration
Taubert M, Zoller M, Antimicrob Agents Chemother 2016
Erhöhung der Linezolid-Clearance um 82 %. ARDS Patienten erreichen signifikant seltener den Zielbereich.
Ergebnisse Linezolid
PTA (AUC/MIC) von
verschiedenen MICs
● 0.5 mg/L
▲ 1 mg/L
■ 2 mg/L
+ 4 mg/L
Taubert M, Zander J, J Antimicrob Chemother 2017
Hohe intra- und interindividuelle Variabilita t der Linezolid-Serumkonzentrationen.
Standard-Kurzzeitinfusionen (2x600 mg/d) sind unzureichend
Kontinuierliche Infusionen bieten beste Zielerreichungsraten
Die Wirkung der vorgeschlagenen Dosierungsschemata auf das therapeutische Ergebnis und die Resistenzentwicklung muss noch bewertet werden.
Linezolid
Therapeutisches Drug-Monitoring
3 x 600 mg/Tag jeweils über 4h
Achtung: Toxizität, nicht ohne TDM
Meropenem
Auswahl von Breakpoints zur Definition von Zielbereichen
• Zielbereiche
• EUCAST-Breakpoints für Meropenem bei einem unbekannten Keim:
• S/I-Breakpoint: 2 mg/L
• I/R-Breakpoint: 8 mg/L
• Welche T > MIC?
• 50% T>4xMIC
• 100% T>MIC
Ergebnisse Meropenem
Ehmann L., Zoller M., Critical Care (2017)
Ergebnisse Meropenem
Ehmann L., Zoller M., Critical Care (2017)
Hohe intra- und interindividuelle Variabilita t der Meropenem-Serumkonzentrationen.
Standard-Kurzzeitinfusionen (3x1000 mg/d) sind unzureichend
Meropenem Serum-Konzentration ist sehr stark von der Nierenfunktion abhängig
Die Wirkung der vorgeschlagenen Dosierungsschemata auf das therapeutische Ergebnis und die Resistenzentwicklung muss noch bewertet werden.
Meropenem
Therapeutisches Drug-Monitoring
3 x 2000 mg/Tag für schwer kranke Patienten
MeroRisk Calculator
Piperacillin/Tazobactam
Variabilität Piperacillin- / Tazobactam-
Konzentrationen
Variabilität von Talspiegeln bei Piperacillin > 123-fach, bei Tazobactam > 192-fach
Potenziell unzureichend für Piperacillin in 40-48%, für Tazobactam in 42-50%
[Zander J, Zoller M, Crit care, 2016]
Variabilität Piperacillin in Abhängigkeit
der Dosis + Nierenfunktion
Piperacillin bei Patienten mit 3x Gabe meist unterhalb des therapeutischen Bereichs
Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion und RRT Piperacillin trotz Dosisreduktion meist im
therapeutischen Bereich [Zander J,Zoller M,Crit care, 2016]
Hohe intra- und interindividuelle Variabilita t der Piperacillin/Tazobactam-Serumkonzentrationen.
Standard-Kurzzeitinfusionen (3x4,5 g/d) sind unzureichend
Standard-Kurzinfusionen (2x4,5 g/d) sind bei schwer Niereninsuffizienz und Dialyse ausreichen
Die Wirkung der vorgeschlagenen Dosierungsschemata auf das therapeutische Ergebnis und die Resistenzentwicklung muss noch bewertet werden.
Piperacillin/Tazobactam
Therapeutisches Drug-Monitoring
4 x 4,5 g/Tag für schwer kranke Patienten
weiterhin 2 x 4,5 g/Tag ausreichend
Ciprofloxacin
Ciprofloxacin
Wahrscheinlichkeit der Überschreitung der AUC-Grenzwerte von 250 mg*h/L je nach Alter,
Geschlecht und Bilirubin bei einer Tagesdosis von 1200 mg Ciprofloxacin
[Li X, Zoller M, J Antimicrob Chemother, 2018]
Ausblick
TAPSI-Therapeutic Drug monitoring of antiinfectives for
patients with severe illness
ONTAI - Online Umfrage zur Nutzung des Therapeutischen
Drug Monitorings von Antibiotika auf Intensivstationen
MILMAL - Etablierung einer Methode zur Gewinnung von
interstitieller Lungenflussigkeit zur Messung von
Antibiotikakonzentrationen aus explantiertem
Lungengewebe
Kooperationen
Institut für Pharmakologie
Prof. Dr. med. Uwe Fuhr
Max Taubert
Xia Li
Institut für Pharmazie
Prof. Dr. rer. nat. habil. Charlotte Kloft
Lisa Ehmann
Ferdinand Anton Weinelt
Ludwig-Maximilians-Universität München
Institut für Laboratoriumsmedizin
Barbara Maier
Dr. rer. nat. Dorothea Nagel
Dr. med. Johannes Zander
Dr. med. Mathias Brügel
Dr. med. univ. Dr. rer. nat. Michael Paal
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Lesca-Miriam Holdt
Prof. Dr. med. Michael Vogeser
Prof. Dr. med. Daniel Teupser
Klinik für Anästhesiologie
Dr. med. Christina Scharf
Christina Neugebauer
Gundula Döbbeler
Mikayil Huseyn-Zada
Dr. med. Uwe Liebchen
Dr. med. Ines Schröder
Dr. med. Thomas Weig
Dr. med. Lorenz Frey
Prof. Dr. med. Bernhard Zwißler
Danke!
Danke für Ihre Aufmerksamkeit
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