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Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Robert Koch InstitutAußenstelle WernigerodeRobert Koch InstitutAußenstelle Wernigerode
Aktuelles zur Antibiotikaresistenz -das Problem aus humanmedizinische SichtHelmut Tschäpe
Aktuelles zur Antibiotikaresistenz -das Problem aus humanmedizinische SichtHelmut Tschäpe
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
• (1) Wo liegt das Problem?
• (2) Was ist aktuell?
• (3) Was kann man tun?
• (1) Wo liegt das Problem?
• (2) Was ist aktuell?
• (3) Was kann man tun?
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
1. Der qualitative und quantitative Einsatz vonAntibiotika ist äquivalent zur Resistenz-entwicklung – ein biologischesGrundgesetz
2. Die Antibiotika-Resistenz ist ein altesphylogenetisches und ökologisches Phänomenund damit evolutionär erprobt und erfolgreich
1. Der qualitative und quantitative Einsatz vonAntibiotika ist äquivalent zur Resistenz-entwicklung – ein biologischesGrundgesetz
2. Die Antibiotika-Resistenz ist ein altesphylogenetisches und ökologisches Phänomenund damit evolutionär erprobt und erfolgreich
(1) Wo liegt das Problem?(1) Wo liegt das Problem?
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Therapie Prophylaxe
para-klinischer
EinsatzWachstumsfördererWachstumsförderer
Einsatzgebiete für AntibiotikaEinsatzgebiete für Antibiotika
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
EinsatzgebieteEinsatzgebiete
Therapeutische Einsatzgebiete:
• Humanmedizin
• Veterinärmedizin
• Pflanzenschutz
• Landwirtschaft(heute besonders noch inAqua-Kulturen), Grauer Markt
Therapeutische Einsatzgebiete:
• Humanmedizin
• Veterinärmedizin
• Pflanzenschutz
• Landwirtschaft(heute besonders noch inAqua-Kulturen), Grauer Markt
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
• Ambulanz 90%
• Krankenhaus 10%(aber hier besonders die Reserve-Antibiotika)
• Ambulanz 90%
• Krankenhaus 10%(aber hier besonders die Reserve-Antibiotika)
Antibiotika-Einsatz in derHumanmedizin:Antibiotika-Einsatz in derHumanmedizin:
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Einsatz-Strategien(Humanmedizin):Einsatz-Strategien(Humanmedizin):
• kalkulierte Antibiotika-Therapie
(allgemeine, epidemiologische Kenntnisse überÄtiologie und Resistenzverhalten notwendig)
• gezielte Antibiotika-Therapie
(Erregeranalyse und Antibiogramm)
• kalkulierte Antibiotika-Therapie
(allgemeine, epidemiologische Kenntnisse überÄtiologie und Resistenzverhalten notwendig)
• gezielte Antibiotika-Therapie
(Erregeranalyse und Antibiogramm)
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Der Antibiotika-Verbrauch in derHumanmedizin ist in den letztenerheblich gestiegen:
Der Antibiotika-Verbrauch in derHumanmedizin ist in den letztenerheblich gestiegen:
• Transplantationen
• Aggressive Chemotherapie
• invasive Heilhandlungen undUntersuchungsmethoden (Infusionen,Katheter, maschinelle Beatmungen etc)
• Transplantationen
• Aggressive Chemotherapie
• invasive Heilhandlungen undUntersuchungsmethoden (Infusionen,Katheter, maschinelle Beatmungen etc)
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Der Antibiotika-Verbrauch in derHumanmedizin ist in den letztenerheblich gestiegen:
Der Antibiotika-Verbrauch in derHumanmedizin ist in den letztenerheblich gestiegen:
• abwehrgeschwächte Patienten
• DRG (T01B: 5457,80 € pro Patient mitInfektionskrankheit, unabhängig derbenötigten Behandlungsdauer) erfordernReduktion der Liegezeiten durch wirksameAntibiotika-Therapie
• abwehrgeschwächte Patienten
• DRG (T01B: 5457,80 € pro Patient mitInfektionskrankheit, unabhängig derbenötigten Behandlungsdauer) erfordernReduktion der Liegezeiten durch wirksameAntibiotika-Therapie
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Bei welchen Infektionen sind Antibiotikaangezeigt, bei welchen kontraindiziert ?Bei welchen Infektionen sind Antibiotikaangezeigt, bei welchen kontraindiziert ?
•• Systemische InfektionenSystemische Infektionen(Sepsis, Typhus etc)(Sepsis, Typhus etc)
•• PneumonienPneumonien•• WundinfektionenWundinfektionen•• Virale-bakterielleVirale-bakterielle
MischinfektionenMischinfektionen
•• Enteritis- SalmonellosenEnteritis- Salmonellosen•• EHEC-InfektionenEHEC-Infektionen•• CholeraCholera•• DurchfälleDurchfälle•• Toxinbedingte InfektionenToxinbedingte Infektionen•• viralevirale Infektionen Infektionen
Antibiotika angezeigtAntibiotika angezeigtAntibiotika Antibiotika nichtnichtangezeigtangezeigt
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Selektionsdruck durch AntibiotikaSelektionsdruck durch Antibiotika
Antibiotika-ResistenzAntibiotika-Resistenz
Infektionskrankheiten Infektionskrankheiten
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Antibiotika-ResistenzMolekulare Ursachen
Antibiotika-ResistenzMolekulare Ursachen
1. natürliche Resistenz
2. erworbene Resistenz2.1. Resistenzmutationen
2.2. infektiöse Resistenz(horizontaler Gentransfer, plasmid-kodierte Resistenz)
1. natürliche Resistenz
2. erworbene Resistenz2.1. Resistenzmutationen
2.2. infektiöse Resistenz(horizontaler Gentransfer, plasmid-kodierte Resistenz)
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Selektionsdruck durchAntibiotikaSelektionsdruck durchAntibiotika
Selektionsdruck durchAntibiotika
Selektionsdruck durchAntibiotika
Wachstums-fördererWachstums-förderer
TherapieTherapie
FluorchinoloneFluorchinolone
GlykopeptideTetracyclin
Streptothricin
GlykopeptideTetracyclin
Streptothricin
klonale Verbreitung(z. B. Salmonellen)klonale Verbreitung(z. B. Salmonellen)
horizontaler Gentransfer derResistenz (Plasmide, Transposon)horizontaler Gentransfer derResistenz (Plasmide, Transposon)
TherapieTherapieProphylaxeProphylaxe
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
• Der qualitative und quantitative Einsatz vonAntibiotika ist äquivalent zur Resistenz-entwicklung – biologisches Grundgesetz
• Die Antibiotika-Resistenz ist ein altesphylogenetisches und ökologischesPhänomen und damit evolutionärerprobt und erfolgreich
• Der qualitative und quantitative Einsatz vonAntibiotika ist äquivalent zur Resistenz-entwicklung – biologisches Grundgesetz
• Die Antibiotika-Resistenz ist ein altesphylogenetisches und ökologischesPhänomen und damit evolutionärerprobt und erfolgreich
(1) Wo liegt das Problem?(1) Wo liegt das Problem?
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Die Antibiotika-Resistenzwar schon vor ihrem Einsatz da
Die Antibiotika-Resistenzwar schon vor ihrem Einsatz da
Beispiel:
die Streptothrin-Resistenz
Beispiel:Beispiel:
die die Streptothrin-ResistenzStreptothrin-Resistenz
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Spot-Hybridisierung (Southernblot) vonBodenproben mit sat-2 Sonden
Spot-Hybridisierung (Southernblot) vonBodenproben mit sat-2 Sonden
ProbenvonEinsatz-gebieten
ProbenvonEinsatz-gebieten
Probenvon Nicht-Einsatz-gebieten
Probenvon Nicht-Einsatz-gebieten
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
ResistenzentwicklungResistenzentwicklung
1983Schweine1983Schweine
E. coliE. coli
PersonalPersonal
AngehörigeAngehörige
19841984 19841984
19861986
BevölkerungBevölkerung
19871987
E. coliUTI
E. coliUTI
Sh. flexneriDysenterieSh. flexneriDysenterie
19851985
S. entericaS. enterica
SelektionsdruckSelektionsdruck
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Vorkommen resistenter E. coli in einemstädtischen Krankenhaus
Vorkommen resistenter E. coli in einemstädtischen Krankenhaus
380117
28297
33383
305380
394281
371194
376245
403
387320
15336
2152
2470
16
8725
13
37147
99134
2329
4221
7132
46136
16172
1340
9354
164
2112 85
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Amikazin
Ampicillin
Ampicillin+Sulbac.
Azlocillin
Cefaclor
Cefotaxim
Cefotiam
Ceftazidim
Ceftriaxon
Chloramphenicol
Ciprofloxacin
Doxycyclin
Gentamcin
Mezlocillin
Nitrofurantoin
Ofloxacin
Piperacillin/Tazobac.
Sulf./Trimethoprim
sensibel intermediär resistent
380117
28297
33383
305380
394281
371194
376245
403
387320
15336
2152
2470
16
8725
13
37147
99134
2329
4221
7132
46136
16172
1340
9354
164
2112 85
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Amikazin
Ampicillin
Ampicillin+Sulbac.
Azlocillin
Cefaclor
Cefotaxim
Cefotiam
Ceftazidim
Ceftriaxon
Chloramphenicol
Ciprofloxacin
Doxycyclin
Gentamcin
Mezlocillin
Nitrofurantoin
Ofloxacin
Piperacillin/Tazobac.
Sulf./Trimethoprim
sensibel intermediär resistent
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Vorkommen resistenter Enterokokken in einemstädtischen Krankenhaus
Vorkommen resistenter Enterokokken in einemstädtischen Krankenhaus
13244246
1205
3781916
102137
1094
4918
233255
273
43
666
770
348
1116
112
193
16
2632827
16264
173261
187257
126138
15070
8565
426
3
2
10 10
0 50 100 150 200 250 300
Amikazin
Ampicillin
Ampicillin+Sulbac.
Azlocillin
Cefalexin
Cefotaxim
Cefotiam
Ceftriaxon
Clindaymcin
Doxycyclin
Erythromycin
Gentamicin
Ofloxacin
Oxacillin
Penicillin G
Penicillin/Staph.
Piperacillin/Tazobac.
Sulf./Trimethoprim
Vancomycin
sensibel intermediär resistent
13244246
1205
3781916
102137
1094
4918
233255
273
43
666
770
348
1116
112
193
16
2632827
16264
173261
187257
126138
15070
8565
426
3
2
10 10
0 50 100 150 200 250 300
Amikazin
Ampicillin
Ampicillin+Sulbac.
Azlocillin
Cefalexin
Cefotaxim
Cefotiam
Ceftriaxon
Clindaymcin
Doxycyclin
Erythromycin
Gentamicin
Ofloxacin
Oxacillin
Penicillin G
Penicillin/Staph.
Piperacillin/Tazobac.
Sulf./Trimethoprim
Vancomycin
sensibel intermediär resistent
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
(2) Was ist in der
Humanmedizin aktuell ?
(2) Was ist in der
Humanmedizin aktuell ?
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
• Hospitalinfektionen, besonders mit MRSA• Pneumokokken-Infektionen• Pseudomonas aeruginosa-Infektionen
(Besiedlungen, Biofilm)• Tuberkulose• ESBL und andere Mehrfachresistenz bei
Enterobacteriaceae• Vancomycin-Resistenz bei Staph. aureus• Ciprofloxacin-resistente Campylobacter, Salmonellen
• Hospitalinfektionen, besonders mit MRSA• Pneumokokken-Infektionen• Pseudomonas aeruginosa-Infektionen
(Besiedlungen, Biofilm)• Tuberkulose• ESBL und andere Mehrfachresistenz bei
Enterobacteriaceae• Vancomycin-Resistenz bei Staph. aureus• Ciprofloxacin-resistente Campylobacter, Salmonellen
ResistenzsituationGegenwärtige Problemfälle:
ResistenzsituationGegenwärtige Problemfälle:
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
MRSA –Methicillin-resistente Staph. aureus
MRSA –Methicillin-resistente Staph. aureus
• Sie entstehen durch Integration einer Gen-Kassette(SCCmec) in das Chromosom S. aureus, die dasmecA-Gen trägt.
• Das mecA-Gen kodiert für ein zusätzliches ββββ-Laktam-unempfindliches Penicillin-Bindeprotein (BPP2a);MRSA sind potentiell unempfindlich gegen alleββββ-Laktam-Antibiotika.
• Die Verbreitung der Methicillin-Resistenz erfolgtvornehmlich durch die klonale Ausbreitunggenotypisch definierter MRSA-Epidemiestämme.
•• Sie entstehen durch Integration einer Gen-KassetteSie entstehen durch Integration einer Gen-Kassette((SCCmecSCCmec) in das Chromosom ) in das Chromosom S. S. aureusaureus, die das, die dasmecAmecA-Gen-Gen trägt. trägt.
•• Das Das mecAmecA-Gen-Gen kodiert für ein zusätzliches kodiert für ein zusätzliches ββββββββ-Laktam--Laktam-unempfindlichesunempfindliches Penicillin-Bindeprotein (BPP2a); Penicillin-Bindeprotein (BPP2a);MRSA sind potentiell unempfindlich gegen MRSA sind potentiell unempfindlich gegen allealleββββββββ-Laktam-Antibiotika-Laktam-Antibiotika..
•• Die Verbreitung der Die Verbreitung der Methicillin-ResistenzMethicillin-Resistenz erfolgt erfolgtvornehmlich durch die vornehmlich durch die klonaleklonale Ausbreitung Ausbreitunggenotypisch definierter genotypisch definierter MRSA-EpidemiestMRSA-Epidemiestäämmemme..
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Häufigkeit des Vorkommens von MRSA inEuropa (EARSS)
Häufigkeit des Vorkommens von MRSA inEuropa (EARSS)
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
MRSA nicht kontagiöser oder virulenterals MSSA, aber durch die eingeschränktenTherapiemöglichkeiten, gibt es mehrTherapieversager und daher Todesfälle.
MRSA nicht kontagiöser oder virulenterals MSSA, aber durch die eingeschränktenTherapiemöglichkeiten, gibt es mehrTherapieversager und daher Todesfälle.
Das Problem:Das Problem:
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Breitspektrum- Resistenz gegen ββββ-Lactam-Antibiotika (ESBL) bei EnterobacteriaceaeBreitspektrum- Resistenz gegen ββββ-Lactam-Antibiotika (ESBL) bei Enterobacteriaceae
I. Species mit natürlich C . freundii vorhandenen ampC, Enterobacter spp. imi-1, etc Serratia spp.
II. Plasmid-lokalisierte div. Species: ampC, imi-2 K. pneumoniae
S. enterica
III. bla-Mutationen bei TEM , SHV, CTX-M
I. I. SpeciesSpecies mit natürlich mit natürlich C . C . freundiifreundii vorhandenen vorhandenen ampCampC,, EnterobacterEnterobacter sppspp.. imi-1, imi-1, etcetc SerratiaSerratia sppspp..
II. II. Plasmid-lokalisiertePlasmid-lokalisierte div. div. SpeciesSpecies:: ampCampC, imi-2, imi-2 K. K. pneumoniaepneumoniae
S.S. entericaenterica
III.III. blabla-Mutationen-Mutationen bei TEM , SHV, CTX-Mbei TEM , SHV, CTX-M
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
ampCampC IntegraseIntegraseISISISIRLIRL
IRLIRL
IRLIRL
IRRIRR
IRRIRR
IRRIRR
GATGTTAGGGAGCAGconsensus
GATGTTAGGGAGCAGconsensus
ampCampC
I SI SI S
ISISIS ampCampC ISISIS
III SSSampCampC
TransposonTransposon
konjugatives
Plasmid
konjugatives
Plasmid
TransposonTransposon
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Spektrum der Resistenz gegen ß-Lactam-Antibiotika durch die Plasmid-
kodierten Carbapenemase IMI-2
Spektrum der Resistenz gegen ß-Lactam-Antibiotika durch die Plasmid-
kodierten Carbapenemase IMI-2
128 128 mcgmcg/ml/ml0.06 0.06 mcgmcg/ml/mlImipenemImipenem, , Meropenem
1 1 mcgmcg/ml/ml0.06 0.06 mcgmcg/ml/mlCefotaximCefotaxim, , Ceftazidim
32 32 mcgmcg/ml/ml4 4 mcgmcg/ml/mlTicarcillinTicarcillin mit mit ClavulansäureClavulansäure
256mcg/ml256mcg/ml4 4 mcgmcg/ml/mlTicarcillinTicarcillin
512 512 mcgmcg/ml/ml4 4 mcgmcg/ml/mlAmoxicillinAmoxicillin mit mit ClavulansäureClavulansäure
512 512 mcgmcg/ml/ml4 4 mcgmcg/ml/mlAmoxicillinAmoxicillin
E. coliE. coli DH10 DH10mit pIMI-2mit pIMI-2
E. coliE. coli DH10 DH10AntibiotikaAntibiotika
Piperacilin mit Tazobactam, Cephalotin, Aztreonam,
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
ESBL Stämme schränken dieTherapiemöglichkeiten empfindlich ein,Cefotaxim oder Ceftazidim isttherapeutisch unwirksam
ESBL Stämme schränken dieTherapiemöglichkeiten empfindlich ein,Cefotaxim oder Ceftazidim isttherapeutisch unwirksam
Das Problem:Das Problem:
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Einsatz• seit den 60er Jahren als Reserve-Antibiotikum oral
und intravenös verwendet• seit 1975 als Avoparcin in der landwirtschaftlichen
Tierproduktion
Resistenz• seit 1986 Vancomycin-Resistenzplasmide bei
E. faecium• 1996: experimentelle Übertragung auf Staph. aureus• 2003: Vancomycin-Resistenzplasmide bei
Staph. aureus (USA)
Einsatz• seit den 60er Jahren als Reserve-Antibiotikum oral
und intravenös verwendet• seit 1975 als Avoparcin in der landwirtschaftlichen
Tierproduktion
Resistenz• seit 1986 Vancomycin-Resistenzplasmide bei
E. faecium• 1996: experimentelle Übertragung auf Staph. aureus• 2003: Vancomycin-Resistenzplasmide bei
Staph. aureus (USA)
Vancomycin(Glykopeptid)-ResistenzVancomycin(Glykopeptid)-Resistenz
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Vancomycin ist ein Reserve-Antibiotikumgegen Staph. aureus Infektionen, resistenteStämme , womöglich MRSA, bedeuten dasEnde der antibiotischen Behandelbarkeit.
Vancomycin ist ein Reserve-Antibiotikumgegen Staph. aureus Infektionen, resistenteStämme , womöglich MRSA, bedeuten dasEnde der antibiotischen Behandelbarkeit.
Das Problem:Das Problem:
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
Neuere Antibiotika-Klassen:Oxazolidone (Linezolid),
Glycylcycline
Heute: Ende der Fahnenstange:(aber ganz neue Strategien)
Neuere Antibiotika-Klassen:Oxazolidone (Linezolid),
Glycylcycline
Heute: Ende der Fahnenstange:(aber ganz neue Strategien)
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
(3) Was kann gegen die Resistenz-entwicklung getan werden?(3) Was kann gegen die Resistenz-entwicklung getan werden?
• Wissenschaftl. begründeteVerordnungsweise
• Neue Antibiotika auf den Markt
• Alternative Therapiestrategien(Probiotika, Phagentherapie)
• Wissenschaftl. begründeteVerordnungsweise
• Neue Antibiotika auf den Markt
• Alternative Therapiestrategien(Probiotika, Phagentherapie)
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
• Schmal-Spektrum vs Breitband
• Dosierung beachten
• Europaweites Surveillance undMonitoring
• Schmal-Spektrum vs Breitband
• Dosierung beachten
• Europaweites Surveillance undMonitoring
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
7. Ausbildung und Kenntnisse
8. Trennung der Einsatzgebiete
9. Abschaffung des grauen Marktes
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
10. Verbot der paraklinischen Anwendunginsb. der Wachstumsförderer
11. Antibiotika-Politik (Reserve-Antibiotika, „see-saw“-Strategien)
12. Forschung (genetische Grundlagen derAusbreitung und der Vielfalt derResistenzfunktionen)
10. Verbot der paraklinischen Anwendunginsb. der Wachstumsförderer
11. Antibiotika-Politik (Reserve-Antibiotika, „see-saw“-Strategien)
12. Forschung (genetische Grundlagen derAusbreitung und der Vielfalt derResistenzfunktionen)
Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe
SchlußfolgerungenSchlußfolgerungen
� Durchführung einer wissenschaftlichbegründeten Verordnungsweise in derHumanmedizin
� kontinuierliche Resistenzbestimmungbesonders beim therapeutischen Einsatz
� interdisziplinäres Herangehen bei Lösungen
� Beachtung der Nebeneffekte(z. B. Umweltkeime)
�� Durchführung einer wissenschaftlichDurchführung einer wissenschaftlichbegründeten Verordnungsweise in derbegründeten Verordnungsweise in derHumanmedizinHumanmedizin
�� kontinuierliche Resistenzbestimmungkontinuierliche Resistenzbestimmungbesonders beim therapeutischen Einsatzbesonders beim therapeutischen Einsatz
�� interdisziplinäres Herangehen bei Lösungeninterdisziplinäres Herangehen bei Lösungen
�� Beachtung der NebeneffekteBeachtung der Nebeneffekte(z. B. Umweltkeime)(z. B. Umweltkeime)
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