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AGENTI TERAPEUTICI EZIOTROPI
Origine
Naturale
Sintetica
da microrganismi: Antibiotici
da pianteAlcaloidi
Terpenoidi
Altri
Antisettici (uso locale/topico) - selettivi
Chemioterapici (uso sistemico) + selettiviSemisintetica
Caratteristiche farmacocinetiche
Topici (uso esterno: cute e mucose)
Intestinali (uso orale: non assorbiti)
Urinari (uso orale o parenterale: raggiungono
concentrazioni attive solo nell’urina)
Sistemici (uso orale o parenterale: raggiungono
concentrazioni attive al sito di azione)
sele
ttività
AGENTI TERAPEUTICI EZIOTROPI
Tum
ori
Elm
inti
Prot
ozoi
Mic
eti
Mic
obat
teri
Bat
teri
Vir
us
Sele
ttiv
ità
di
chem
io/a
ntibio
tici
Patogeni
MICRORGANISMI PATOGENIP
RO
TIS
TI
SCHIZOMICETI
EU
CA
RIO
TI
ELMINTI
(vermi)
PROTOZOI
MICETI
LocalizzazioniMalattia
Intest.e sistem.
Sistemiche
Sistemiche
Intest. e sistem.
Localiz. , sistem.
Sistemiche
Sistemiche
Varie
PR
OC
AR
IOT
I
VIRUS Sistemiche
Nematodi
Cestodi
Trematodi
Plasmodi
Tripanosomi
Amebe
(Funghi)
Spirochete
Micobatteri
Eubatteri
Virus DNA
Virus RNA
Elmintiasi
Malaria
Malattia del sonno
Dissent. amebica
Micosi
Sifilide
TBC, lebbra
Infez. batteriche
Infezioni
virali
Spirochete
Micobatteri
Gram +
Gram -
Eubatteri
Sifilide
TBCLebbra
Infez. stafilococcichePolmoniteScarlattina, Malat. reum.DifteriteCarbonchioTetano, cangrena, botul.
Gonorrea, Meningite b.ColeraColitiDiarree, cistitiTifo, paratifoDissenteriaPesteF. maltesePertosseSetticemie, Meningite
Treponema
M. tuberculosisM. leprae
Micrococcus (Stafilococco)Diplococcus (Pneumococco)StreptococcusCorynebacteriumBacillus (B.anthracis)Clostridium
Neisseria VibrioEscherichiaProteusSalmonellaShigellaPasteurellaBrucellaHaemophylusPseudomonas
MalattieClassi Generi (e sp.)
SCHIZOMICETI PATOGENI
Differenze cellulari fondamentali tra eucarioti e procarioti
Nucleo
Cromosomi
Apparato mitotico
Membranacitoplasmatica
Parete cellulare
Ribosomi
Sistemi respiratori
Altri organulicitoplasmatici
Press. osm. cell.
Eucarioti
Nucleo vero e proprio limitato dauna membrana
Diversi cromosomi costituiti daDNA e proteine (in preval. istoni)
Presenza di centrioli e fuso
Presenza di steroli
Assente negli animali. In vegetali, efunghi, se presente, è composta inprevalenza da polisaccaridi semplici
80S, ad esclusione di quelli deimitocondri e dei cloroplasti (70S)
Localizzati in organuli specializzati:i mitocondri
Presenti (ad es. i cloroplasti)
Simile a quella dell’ambiente
Procarioti
Assenza di membrana nucleare
Cromosoma unico, costituito daDNA
Assenza di app. mitotico; il suoruolo è assolto dalla mem. plasm.
Assenza di steroli
Tipica struttura complessa conpresenza di peptidoglicani eamminoacidi “atipici”
Unicamente 70S
Localizzati sulla memb. plasm.:assenti i mitocondri
Assenti
Sup. a quella dell’ambiente
Citoplasma
Ribosoma
Nucleoide
Membrana plasmatica
Capsula
Peptidoglicano
Membrana esterna
RISPOSTE E MECCANISMI IMMUNITARIR
isp
ost
a im
mu
nit
aria
Cellulo-mediata(CM)
AnticorpaleUmorale(AU)
Difesa contro le infezioni da
Difesa contro i tumori
Immunizzazione
Ipersensibilità(reaz. allergiche)
Tolleranza (self-non self)
Rigetto di trapianti (non self)
Malattie autoimmuni (-> self)
Protozoi AUMiceti CMMicobatteri CMBatteri AUVirus CM
Attiva (vaccini)Passiva
ad antigeni estraneia farmaci o tossici
HVGRGVHD
RESISTENZA BATTERICA
Non geneticaInattività metabolica
Perdita della struttura bersaglio
GeneticaCROMOSOMICA
PLASMIDICA
Meccanismi di trasferimento
Trasduzione (virale)
Trasformazione (DNA ricombinante)
Coniugazione (pili sessuali)
ORIGINE:
RESISTENZA BATTERICA
1.Produzione di enzimi inattivanti
2.Modifiche di permeabilità
3.Alterazione del recettore o dell’enzima
bersaglio
4.Attivazione di vie metaboliche alternative
(by-pass)
5.Sovraproduzione (over-expression)
dell’enzima o recettore bersaglio
6.Multi-drug resistance (efflux pumps)
CAUSE (meccanismi):
Inattivazione degli antibiotici: Risposte Enzimatiche
Reazione Tipologia Antibiotici sensibili
Idrolisi b-lattami-Macrolidi
Aminoglicosidi
Cloramfenicolo
Streptogramina A
Trasferimento
di gruppiAcile
Fosforile
tiolo
Nucleotidile
ADP-ribosileglicosile
Altro Redox
Liasi
Aminoglicosidi
Macrolidi
Rifamicina
Peptidici
Fosfomicina
Aminoglicosidi
Lincosamina
Rifamicina
Macrolidi
Rifamicina
Tetracicline
Rifamicine
Streptogramina A
Streptogramina B
•6000 batteri resistenti agli antibiotici
(progetto “Patologie Gravi e
Farmacoresistenza” ISS;
• 1/4 batteri responsabili di polmoniti,
endocarditi,ascessi, infez. Chirurgiche
sono resistenti ad uno o più antib.
•Resistenza penicilline ~80% (osp.
90%);
•1/3 enterobacter (sepsi osp.) è
resitente a cefalosporine e
fluorochinolonici;
•Stenotrophomonas, Acinobacter
resistenti a pencilline,
fluorochinolonici, imipenem >90%.
STORIA DELLA SCOPERTA DEI FARMACI ETIOTROPI
Antic
1860
1870
1880
1890
1900
1905
1910
1915
1920
1925
1930
1935
1940
1945
1950
1955
1960
1965
1970
Anti-
elmintici
Droghe varie
Pelletierina
Tart. emet.
CCl4-C2Cl4
Stibofene
Esilresorcina
Dietilcarbam.
Piperazina
Lucantone
Ditiazanina
Befenio
Tetramisolo
Anti-
protozoi
China
Chinina
Bleu metil.
Arsenicali
Emetina
Suramina
Idrossichin.
Pamachina
Mep., cloroch.
Diammidine
Glicobiarsolo
Proguanil
Pirimetamina
Fenantridina
Anti-
micotici
Viol. genz.
Ac. grassi
Griseofulv.
Nistatina
Amfoteric.
Anti-
settici
Fenolo
HgCl2
Metenam.
Proflavina
Merbrom.
Cloro e d.
Esaclorof.
Quatern.
Antibatt.
chemiot.
Hg
Au
Solfanilam.
Arsfenam.
Bi
SOlfamidici
Dapsone
Nitrofurani
PAS-TB1
INI
Pirazinamide
Ac. nalidix.
Etambutolo
Antibatt.
Antibiot.
Antag. batt.
Antibiosi
Penicillina
Tirotricina
Streptom.
CAF-CTC
Eritr. Tetrac.
Pen. semisint.
Lincomicina
Rifamicine
Anti-
virus
Metisazone
Interferone
Idossuridina
Amantadina
Anti-
cancro
Azotiprite
Orm. sess.
8-Azaguanina
Aminopterina
Mercaptop.
Alcal. vinca
1877 Concetto di inibizione batterica (Pasteur)
1889 Sinbiosi e antibiosi (Uuillemin)
1889 Piocianasi (Bouchard)
1896 Ac. micofenolico (Gosio)
1900~ Chemioterapia (Ehrlich)
1910 Salvarsan = arsfenamina (Ehrlich)
1929 Scoperta penicillina (Fleming)
1935 Prontosil -> sulfamidici (Domagk)
1940 Antimetaboliti (Woods-Fildes)
1942 Concetto di antibiotico (Waksman)
1943 Isolamento penicillina (Chain)
Le tappe più importanti della terapia antinfettiva
1877
PasteurScoperta delle prime
colonie batteriche
1904
ElrichNascita della
chemioterapia
1928
FlemingScoperta della
penicillina
1935 Prontosil: primo agente antibatterico
1940 Isolamento della penicillina
1944 Streptomicina
1945 Bacitracina, Cloramfenicolo
1948Tetracicline
1952 Eritromicina
1955 Cicloserina, Cefalosporina C
1962 Acido nalidissico
1987 Ciprofloxacina ……………
……….
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE
DEGLI ANTIBIOTICI
• Microorganismo produttore
• Origine biogenetica( da AA, Glicidi, Unità ac e prop.)
• Struttura chimica
• Spettro antimicrobico
• Uso terapeutico
• Meccanismo di azione
CLASSIFICAZIONE
A da aminoacidi
B da glicidi
A + B
Biogenesi gruppi antibiotici
•Cicloserina
•CAF e analoghi
•Penicilline
•Cefalosporine, ……
•Bacitracina, Tirotricina,
Polimixina ecc.
•Lincomicina
•DALBH (vanco, teicopl.)
•Streptomicine
•Kanamicina, Gentamicina
•Neomicina, Paromomicina
Da 1 a.a.
Da 2-3 a.a.: b-
lattamici
Da molti a.a.:
polipeptidici
Amminoeterosidi di
amminociclitoli:
amminooligosaccaridici
CLASSIFICAZIONE
B
+
C
Cda unità acetiche
e propioniche
Biogenesi gruppi antibiotici
•Eritromicina
•Oleandomicina
•Altri macrolidi
•Macrolidi polienici
•Novobiocina
•Daunomicina, Adriamicina
•Tetracicline
Macrolidi
Cumarine
Antracicline
Amminoeterosidi di :
•Rifamicine
•Griseofulvina
Naftacenici
Ansamicine
Spiranici
Spettro antimicrobico dei principali antibiotici
Cicloserina + + (+)
Cloramfenicolo + + +
Penicilline + + (-) +
Cefalosporine + +
Bacitracine +
Polimixine +
Lincomicina + +
Streptomicina + +
Kanamicina/Gentamicina + + (+)
Neomicina/Paromomicina + + +
Eritromicina + (+) +
Macrolidi polienici + +
Novobiocina +
Rifamicine + + + (+)*
Tetracicline + + + + + +
Griseofulvina + * Attive su DNA-virus
Siti bersaglio degli antimicrobici
Modello semplificato della parete cellulare batterica (cell wall)
Gram +
(Stafilococcus aureus)
Gram -
(Proteus vulgaris)
Acido teicoico
(polifosfogliceroribitolo)
Peptidoglicano
Membrana plasmatica
Strato lipoproteico e
lipopolisaccaridico
Peptidoglicano
Membrana plasmatica
esterno esterno
citoplasma citoplasma
ACIDO TEICOICO
Polifosfogliceroribitolo
P
O
O
OOC C CH
ORH
H
H
H
n
Unità di
fosfoglicerolo
P
O
O
OOC C CH
O
C
H
H
H
H
O
C
H H
O
R2
R3
R4
Unità di
fosforibitolo
R = COCH(CH3)NH2 (Ala)
R = NAG
O
OH
OH
NHAc
CH2OH
R2, R3, R4 = H o, almeno uno
uguale ad R
n
ACIDO TEICOICOPolifosfogliceroribitolo
P
O
O
OOC C CH
ORH
H
H
H
n
Unità di fosfoglicerolo
P
O
O
OOC C CH
O
C
H
H
H
H
O
C
H H
O
R2
R3
R4
Unità di fosoforibitolo
R = COCH(CH3)NH2 (Ala)
R = NAG
R2, R3, R4 = H ,
almeno uno uguale ad R
n
Acido
colanico
Parete cellulare dell’ Escherichia Coli (gram-)
Parete batterica
Stadio Processo Sito Inibitori
1 Sintesi deiprecursori
Citoplasma FosfomicinaNovobiocinaCicloserina
2 Sintesi etrasporto delpeptidoglicanolineare
Membranacellulare Bacitracina
Vancomicina
3 Formazione deilegamitrasversali delpeptidoglicano
Parete cellulareesterna
PenicillinaCefalosporina
BIOSINTESI DELLA PARETE
CELLULARE (e INIBITORI della)
COSTITUENTI DEL PEPTIDOGLICANO
Altre denominazioni: glicopeptide, mucopeptide, mureina
O
CH2OH
NHCOCH3
OH
OHOH
O
CH2OH
NHCOCH3
OH
OHO
CH
H3C
HOOC
N-acetil-D-glucosamina
(NAG)
Acido N-acetilmuramico
(NAMA)
COOH
NH2H
HH
HH
NH2H
COOH
(D)
(L)
Altri aminoacidi naturali (L) o loro enantiomeri (D)
Acido a,e-diamminopimelico (config. meso):
D-DAP-L o DL-DAP o m-DAP (2R,6S)
O
CH2OH
OH
NH
HO
COCH3
O
O
CH2OH
NH
O
COCH3
O
COOH
HCCH3
Peptidoglycandisaccharide
NAGNAM
amino acid side chain attached here
( gram +; *Staphylococcus)(gram-; E. coli)
NH2CHHOOC
(CH2)3
HOOC NH2CH
NH2CHH
(CH2)3
HOOC NH2CH
acido
diaminopimelico lisina
Disaccaride del
Peptidoglicano: NAG-NAMA
O
Legame 1,4-beta glucosidico
BIOSINTESI DEI PRECURSORI
Piruvil transferasi
UDP-NAMA
(N-ACETIL-D-GLUCOSAMMINA)
3
(Phosphoenolpyruvate)
BIOSINTESI DEI PRECURSORI II
DAP-Peptidoglicani Lisin-Peptidoglicani
FORMAZIONE DEL PEPTIDOGLICANO LINEARE
Peptidoglican sintetasi
P
Lys
FORMAZIONE DEI LEGAMI TRASVERSALI DEL PEPTIDOGLICANO
PEPTIDOGLICANO (MUCOPEPTIDE, MUREINA)
Polimero glicopeptidico
-NAMA-NAG - polimero glicopeptidico
Polimero glicopeptidico - NAMA-NAG
Polimero glicopeptidico
CITOPLASM
• Fosfomicina ( Acidi fosfonici)
• Novobiocina
• Cicloserina
• Bacitracina
• Penicilline
• Cefalosporine
• Altri antibiotici b-lattamici
• Dalbaeptidi (AB Glicopeptidici)
INIBITORI DELLA SINTESI DELLA
PARETE CELLULARE
(inibitori della biosintesi del peptidoglicano)
A. Biogenesi da amminoacidi(da un solo amminoacido)
O
OH
HH2N
OH
CH2
COOH
NH2H
CH
CH2OH
NH
H
HO
COCHCl2
L-Serina
D-Cicloserina
L-Fenilalanina D-(treo)-Cloramfenicolo
(CAF)
O
NH
OH
H2N
4-Amino-isoxazolidin-3-one
CICLOSERINA
• Prodotta da Streptomyces lavendulae, garyphalus, orchidaceus)
• Meccanismo di azione: inibisce la Ala racemasi e la D-Ala-DAla sintetasi
•Attiva su alcuni Gram +, diversi Gram- e su micobatteri (mdr-tTbc, xdrTb)
•Tossicità: convulsioni, Jap: aumento della tendenza al suicidio (?)
Blumberg, P. M., and Strominger, J. L. (1974) Bacteriol Reu. 38
Vitamina B6Alanina racemasi
(PLP dipendente)
Lys39, Tyr265
+H+Addiz.-stereospec
transaminazione
racemizzazione
decarbossilazione
L-AA
P-piridossale (forma aldimminica cofattore enzimatico)
Base di Schiff(interemedio, aldimminico)
Intermedio chinoideP-piridossammina
Intermedio chinoide
P-piridossale (forma aldimminica cofattore enzimatico rigenerato)
D-AA
carbanione Intermedio chinoide
Base di Schiff(interemedio, aldimminico)
Intermedio chinoide
P-piridossale (forma aldimminica cofattore enzimatico rigenerato)
vitamina B6
C. Geoffrey F. Stamper et al. Biochemistry 1998, 37, 10438-10445
Timothy D. Fenn et al. Biochemistry 2003, 42, 5775-5783
+H2O
FOSFOMICINAAcido(-)-cis-1,2-epossi-propil-1-fosfonico
O
CH3
H H
PO
OH
OH
• Prodotto dalla fermentazione di Streptomyces fradiae
• Biogenesi glicidica (da Piruvato)
• Analogo strutturale di Ac. Lattico e Ac. Piruvico
• Meccanismo di azione : inibisce la piruvato-UDP-NAG tranferasi ( reattività alchilante
del ciclo epossido: formazione di un legame covalente con un gruppo SH dell’ enzima)
• Spettro antibatterico ampio (battericida), molto attivo verso Prot., Pseudom. Salmon.
• Config. assoluta 1R, 2S
• Altamente polare: utilizza il sistema di trasporto dell’ L-a-glicerofosfato per attraversare
la membrana cellulare
Sale disodico (i.m.), Sale di calcio (os).
Sale di trometamina (os, > assorbimento)
Trometamina: NH2-C(CH2OH)3
Monuril; Fosfocin
O
CH3
H H
PO
OH
OH
Analogie strutturali tra fosofomicina e
fosfoenol-piruvato (PEP)
Biochemistry 2001, 40, 1550-1559
Eur. J. Biochem. 271, 2682–2690 (2004) FEBS 2004
MurAUDP-NAMA
riduz
Acidi fosfonici
H2N
HN P
CH3
O CH3
O
OH
OH*
S
R
*
Metab.
ALAFOSFALINA
Acido S-alanil-R-1-aminoetilfosfonico
Ampio spettro, in particolare vs. Gram -
N
OH
P
O
OHOH
O Acido 3-(N-formil-N-idrossiamino)propilfosfonico
FOSMIDOMICINA (Sale sodico; ampio spettro, in
particolare vs. Gram -;Malaria)
Lancet 2002; 360: 1941–42
( Inibitori della Ala racemasi e DAla-DAla sintetasi)
Biochemistry 1998, 37, 10438-10445
DIAPOSITIVE ADDIZIONALI
C. Geoffrey F. Stamper et al. Biochemistry 1998, 37, 10438-10445
1-Deoxy-d-Xylulose 5-Phosphate Reductoisomerase (IspC) from Mycobacterium tuberculosis: towards Understanding
Mycobacterial Resistance to Fosmidomycin J Bacteriol. 2005 December; 187(24): 8395–8402
Regione
periplasmaticaPeptidoglicano
transpeptidasi
3° stadio
transglicosilasi
1° stadio
2° stadio Regione
citoplasmatica
lipide I lipide II
MurA UDP-N-acetylglucosamine 1-carboxyvinyltransferase
MurB UDP-N-acetylmuramate dehydrogenase
MurC UDP-N-acetylmuramate—L-alanine ligase
MurD UDP-N-acetylmuramoyl-L-alanine—D-glutamate ligase
EC 6.3.2.13 UDP-N-acetylmuramoyl-L-alanyl-D-glutamate—2,6-diaminopimelate ligase
MurE UDP-N-acetylmuramoyl-L-alanyl-D-glutamate—L-lysine ligase
MurF UDP-N-acetylmuramoyl-tripeptide—D-alanyl-D-alanine ligase
P O
OONAG
NAMA
DAP= O
O OH
HO(R)(S)
NH2 NH2
O
OH
(R)
NH2
H2NLys=
Nucleotide pentapeptidico
EC 5.1.1.1
alanina racemasi;
(L-alanina racemasi)
Classe Isomerasi
Racemasi e epimerasi
Agiscono su AA e deriv.
Substrato L-alanina Prodotto D-alanina
Cofattore Piridossale fosfate
Inibitore 3-Fluoro-D-alanina
Metabolismo della D-Alanina
Alanina –Aspartato
Glicolisi
Selenoaminoacidi
Cianoaminoacidi
D-Arginina–D-Ornitina
Peptidoglicano
D-Alanil-D-alanina
Piruvato
D-Alanina
L-Alanina
Peptidoglycan Biosynthesis (Part 2)
MurY phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase
MurG undecaprenyldiphospho-muramoylpentapeptide b-N-acetylglucosaminyltransferase
Biosintesi del Peptidoglicano (Parte 2)
Lipide I
Lipide IIGram +
Peptidoglycan Biosynthesis (Part 3)
EC 2.4.1.129 peptidoglycan glycosyltransferase
EC 3.6.1.27 undecaprenyl-diphosphatase
Biosintesi del Peptidoglicano (Parte 3)
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