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Módulo de Biofarmácia - Curso de
Especialização em Farmacologia
Clínica - FF/UFJF
Helvécio Rocha, 2014 1
BIOFARMACOTÉCNICABIOFARMACOTÉCNICABIOFARMACOTÉCNICABIOFARMACOTÉCNICA
HELVÉCIO V. A. ROCHA, HELVÉCIO V. A. ROCHA, HELVÉCIO V. A. ROCHA, HELVÉCIO V. A. ROCHA, D.SD.SD.SD.Scccc....helveciorocha@far.fiocruz.brhelveciorocha@far.fiocruz.brhelveciorocha@far.fiocruz.brhelveciorocha@far.fiocruz.br
INTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃO
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�Segurança.Segurança.Segurança.Segurança.
�Qualidade / reprodutibilidade.Qualidade / reprodutibilidade.Qualidade / reprodutibilidade.Qualidade / reprodutibilidade.
�Eficácia.Eficácia.Eficácia.Eficácia.
ATRIBUTOS DOS PRODUTOSATRIBUTOS DOS PRODUTOSATRIBUTOS DOS PRODUTOSATRIBUTOS DOS PRODUTOS
�Processabilidade.Processabilidade.Processabilidade.Processabilidade.
�Estabilidade.Estabilidade.Estabilidade.Estabilidade.
�Biodisponibilidade.Biodisponibilidade.Biodisponibilidade.Biodisponibilidade.
TRINÔMIO GERALTRINÔMIO GERALTRINÔMIO GERALTRINÔMIO GERAL
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�NovosNovosNovosNovos
�GenéricosGenéricosGenéricosGenéricos
�SimilaresSimilaresSimilaresSimilares
TIPOS DE PRODUTOS QUE SERÃO TIPOS DE PRODUTOS QUE SERÃO TIPOS DE PRODUTOS QUE SERÃO TIPOS DE PRODUTOS QUE SERÃO ABORDADOS NO CURSOABORDADOS NO CURSOABORDADOS NO CURSOABORDADOS NO CURSO
FÁRMACOS FÁRMACOS FÁRMACOS FÁRMACOS MEMEMEME----TOOTOOTOOTOO
� França (1975-1984): dos 508 novos produtos farmacêuticos lançados nesse período, 70% não ofereciam vantagens terapêuticas.
� EUA (1981-1988): dos 348 novos medicamentos, só 3% representaram contribuição importante em relação aos tratamentos já existentes.
� Canadá (1990-2003): dos 1 .147 patenteados, apenas 5,9% foram considerados realmente inovadores.
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FÁRMACOS FÁRMACOS FÁRMACOS FÁRMACOS MEMEMEME----TOOTOOTOOTOO
2003 – US$ 2 bilhões2013 – US$ 4,37 bilhões
Sildenafil Vardenafil
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Registro de medicamentos
• Etapa 1 – Atividades prévias ao registro• Notificação de lote piloto
• Etapa 2 – Submissão• Relatório de Produção: fórmula, cópia dos
dossiês de fabricação dos 3 lotes
• Relatório de Controle de Qualidade: especificações e metodologia analítica
• Estabilidade
• Relatório de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência / biodisponibilidade relativa
• Etapa 3 - Pós–registro• Atualização: apresentação do relatório de estabilidade de longa
duração dos 3 lotes de registro
• Alteração
CONSIDERAÇÕES CONSIDERAÇÕES CONSIDERAÇÕES CONSIDERAÇÕES BIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICAS
• Farmacocinética: “área de estudo que elucida o decurso da concentração do fármaco no sangue e nos tecidos” [Ansel et al., 2000].
• Biofarmácia: “estudo do modo como as propriedades físico-químicas do fármaco, a forma farmacêutica e a via de administração afetam a velocidade e o grau de absorção dos fármacos” [Ashford, 2001].
• Biofarmacotécnica: “área de estudos que abrange a relação entre as ciências física, química e biológica segundo sua aplicação aos fármacos, à sua ação e às formas farmacêuticas” [Ansel et al., 2000].
BIODISPONIBILIDADETERAPÊUTICA ADEQUADA
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PRINCÍPIOSPRINCÍPIOSPRINCÍPIOSPRINCÍPIOS
BÁSICOS DE BÁSICOS DE BÁSICOS DE BÁSICOS DE BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE
DEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADECIENTÍFICACIENTÍFICACIENTÍFICACIENTÍFICA
�Marianne Marianne Marianne Marianne AshfordAshfordAshfordAshford, 2001, 2001, 2001, 2001� ““““ ...quantidade relativa da dose administrada de um fármaco ...quantidade relativa da dose administrada de um fármaco ...quantidade relativa da dose administrada de um fármaco ...quantidade relativa da dose administrada de um fármaco
em particular que atinge a circulação sistêmica de forma em particular que atinge a circulação sistêmica de forma em particular que atinge a circulação sistêmica de forma em particular que atinge a circulação sistêmica de forma
intacta, e a velocidade com que isso aconteceintacta, e a velocidade com que isso aconteceintacta, e a velocidade com que isso aconteceintacta, e a velocidade com que isso acontece””””
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DEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEREGULATÓRIA REGULATÓRIA REGULATÓRIA REGULATÓRIA ---- INTERNACIONALINTERNACIONALINTERNACIONALINTERNACIONAL
� FDA, 2003FDA, 2003FDA, 2003FDA, 2003� ““““A velocidade e extensão com que um fármaco ou uma A velocidade e extensão com que um fármaco ou uma A velocidade e extensão com que um fármaco ou uma A velocidade e extensão com que um fármaco ou uma
entidade terapêutica é absorvida a partir de um medicamento entidade terapêutica é absorvida a partir de um medicamento entidade terapêutica é absorvida a partir de um medicamento entidade terapêutica é absorvida a partir de um medicamento
e está disponível no sítio de açãoe está disponível no sítio de açãoe está disponível no sítio de açãoe está disponível no sítio de ação””””
� EMA, 2001EMA, 2001EMA, 2001EMA, 2001� ““““A extensão e velocidade com que um fármaco ou uma A extensão e velocidade com que um fármaco ou uma A extensão e velocidade com que um fármaco ou uma A extensão e velocidade com que um fármaco ou uma
entidade terapêutica é liberada a partir de uma formulação e entidade terapêutica é liberada a partir de uma formulação e entidade terapêutica é liberada a partir de uma formulação e entidade terapêutica é liberada a partir de uma formulação e
atinge a circulação sistêmicaatinge a circulação sistêmicaatinge a circulação sistêmicaatinge a circulação sistêmica””””
� “Medida da quantidade de medicamento, contida em uma fórmula farmacêutica, que chega à circulação sistêmica e da velocidade na qual ocorre esse processo. A biodisponibilidade expressa-se em relação à administração intravenosa do princípio ativo (biodisponibilidade absoluta) ou a administração, por via oral, de um produto de referência (biodisponibilidade relativa ou comparativa).A biodisponibilidade de um medicamento não deve ser confundida com a fração biodisponível, a menos que se refira à biodisponibilidade absoluta.” (Portaria nº 3.916/MS/GM, de 30 de outubro de 1998)
� “Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.” (Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 ; Decreto nº 3.961, de 10 de outubro de 2001; Resolução - RDC nº 84, de 19 de março de 2002; Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003)
DEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEREGULATÓRIA REGULATÓRIA REGULATÓRIA REGULATÓRIA –––– ANVISAANVISAANVISAANVISA
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� AfinalAfinalAfinalAfinal , a , a , a , a definiçãodefiniçãodefiniçãodefinição de de de de biodisponibilidadebiodisponibilidadebiodisponibilidadebiodisponibilidade envolveenvolveenvolveenvolve ouououou nãonãonãonão a a a a avaliaçãoavaliaçãoavaliaçãoavaliação no local de no local de no local de no local de açãoaçãoaçãoação????
� Se Se Se Se simsimsimsim, , , , emememem quequequeque nívelnívelnívelnível estaestaestaesta questãoquestãoquestãoquestão devedevedevedeve serserserser contempladacontempladacontempladacontemplada? No ? No ? No ? No órgãoórgãoórgãoórgão? No ? No ? No ? No tecidotecidotecidotecido? Na ? Na ? Na ? Na célulacélulacélulacélula? Na ? Na ? Na ? Na organelaorganelaorganelaorganela????
� OsOsOsOs aspectosaspectosaspectosaspectos éticoséticoséticoséticos permitiriampermitiriampermitiriampermitiriam avaliaçõesavaliaçõesavaliaçõesavaliações maismaismaismais ““““ invasivasinvasivasinvasivasinvasivas”?”?”?”?
DEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEDEFINIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADE
Logo, Logo, Logo, Logo, usausausausa----se se se se comocomocomocomo padrãopadrãopadrãopadrão a a a a avaliaçãoavaliaçãoavaliaçãoavaliação emememem níveisníveisníveisníveisde de de de concentraçãoconcentraçãoconcentraçãoconcentração plasmáticaplasmáticaplasmáticaplasmática
CURVACURVACURVACURVA TÍPICATÍPICATÍPICATÍPICA DE UM DE UM DE UM DE UM PERFILPERFILPERFILPERFIL DE DE DE DE BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE ((((COMPRIMIDOCOMPRIMIDOCOMPRIMIDOCOMPRIMIDO VIA ORAL)VIA ORAL)VIA ORAL)VIA ORAL)
Ashford, M. Assessment ofbiopharmaceutical properties. InPharmaceutics – The Science ofDosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
CCCCmaxmaxmaxmax
TTTTmaxmaxmaxmax
ASCASCASCASC
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CURVACURVACURVACURVA CONC. CONC. CONC. CONC. PLASMPLASMPLASMPLASM. . . . VSVSVSVS RESPOSTARESPOSTARESPOSTARESPOSTA TERAPÊUTICATERAPÊUTICATERAPÊUTICATERAPÊUTICA
Ashford, M. Assessment of biopharmaceutical properties. InPharmaceutics – The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
Ashford, M. Assessment of biopharmaceuticalproperties. In Pharmaceutics – The Science ofDosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
QUALQUALQUALQUAL FORMULAÇÃOFORMULAÇÃOFORMULAÇÃOFORMULAÇÃO É É É É MAISMAISMAISMAISADEQUADAADEQUADAADEQUADAADEQUADA????
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AJUSTEAJUSTEAJUSTEAJUSTE DE DE DE DE FREQUÊNCIAFREQUÊNCIAFREQUÊNCIAFREQUÊNCIA DE DE DE DE ADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃO
Proudffoot & Collett. Dosage regimens. In Pharmaceutics– The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
Proudffoot & Collett. Dosage regimens. In Pharmaceutics– The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
AJUSTEAJUSTEAJUSTEAJUSTE DE DE DE DE FREQUÊNCIAFREQUÊNCIAFREQUÊNCIAFREQUÊNCIA DE DE DE DE ADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃO
ESTADO ESTACIONÁRIOESTADO ESTACIONÁRIOESTADO ESTACIONÁRIOESTADO ESTACIONÁRIO
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Proudffoot & Collett. Dosage regimens. In Pharmaceutics– The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
ESTADO ESTADO ESTADO ESTADO ESTACIONÁRIOESTACIONÁRIOESTACIONÁRIOESTACIONÁRIO
AJUSTEAJUSTEAJUSTEAJUSTE DE DOSEDE DOSEDE DOSEDE DOSE
Proudffoot & Collett. Dosage regimens. In Pharmaceutics– The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
250 mg250 mg250 mg250 mg
40 mg40 mg40 mg40 mg
100 mg100 mg100 mg100 mg
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AJUSTEAJUSTEAJUSTEAJUSTE DE DE DE DE INTERVALOINTERVALOINTERVALOINTERVALO DE DOSEDE DOSEDE DOSEDE DOSE
Proudffoot & Collett. Dosage regimens. In Pharmaceutics– The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
3 3 3 3 horashorashorashoras
12 12 12 12 horashorashorashoras
6 6 6 6 horashorashorashoras
tttt½½½½ = 6 = 6 = 6 = 6 horashorashorashoras
ADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃO FORAFORAFORAFORA DO DO DO DO INTERVALOINTERVALOINTERVALOINTERVALOREGULAR DE DOSESREGULAR DE DOSESREGULAR DE DOSESREGULAR DE DOSES
Proudffoot & Collett. Dosage regimens. In Pharmaceutics– The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
Dose = 40 mgDose = 40 mgDose = 40 mgDose = 40 mgMeiaMeiaMeiaMeia----vidavidavidavida = 4 = 4 = 4 = 4 horashorashorashoras
Se o Se o Se o Se o pacientepacientepacientepaciente nãonãonãonão esqueceresqueceresqueceresquecer a dose a dose a dose a dose matinalmatinalmatinalmatinal!!!!
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DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE ATAQUEATAQUEATAQUEATAQUE VSVSVSVS
DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE MANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃO
tttt½½½½ = 24 = 24 = 24 = 24 horashorashorashoras
500 mg500 mg500 mg500 mg250 mg250 mg250 mg250 mg
Proudffoot & Collett. Dosage regimens. In Pharmaceutics– The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
LIBERAÇÃO PROLONGADALIBERAÇÃO PROLONGADALIBERAÇÃO PROLONGADALIBERAÇÃO PROLONGADA
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BOMBASBOMBASBOMBASBOMBAS OSMÓTICASOSMÓTICASOSMÓTICASOSMÓTICAS
ShamblinShamblinShamblinShamblin , 2010, 2010, 2010, 2010
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BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA PUSHPUSHPUSHPUSH----PULLPULLPULLPULL
PUSHPUSHPUSHPUSH----PULLPULLPULLPULL OSMOTICOSMOTICOSMOTICOSMOTIC PUMPPUMPPUMPPUMP (PPOP)(PPOP)(PPOP)(PPOP)
Malaterre et al., 2009
BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA BOMBA OSMÓTICA PUSHPUSHPUSHPUSH ---- STICKSTICKSTICKSTICK
PUSHPUSHPUSHPUSH ---- STICKSTICKSTICKSTICK OSMOTICOSMOTICOSMOTICOSMOTIC PUMPPUMPPUMPPUMP (PSOP)(PSOP)(PSOP)(PSOP)
DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE ATAQUEATAQUEATAQUEATAQUE VSVSVSVS DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE MANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃO PULSÁTILPULSÁTILPULSÁTILPULSÁTIL
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Forma farmacêutica
Dose usual recomendada
(mg)
Início da ação (min)
Ação máxima (min)
Duração
Sublingual 0,3 – 0,8 2 – 5 4 – 8 10 – 30 min
Bucal 1 – 3 2 – 5 4 – 10 30 – 300 min
Oral 6,5 – 19,5 20 – 45 45 – 120 2 – 6 h
Pomada (2%) 0,5 – 2 15 – 60 30 – 120 3 – 8 h
Transdérmico 5 – 10 30 – 60 60 – 180 Até 24 h
Abrams – The American Journal of Medicine jun (1983) 88
DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE ATAQUEATAQUEATAQUEATAQUE VSVSVSVS DOSE DE DOSE DE DOSE DE DOSE DE MANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOMANUTENÇÃOALTERAÇÃOALTERAÇÃOALTERAÇÃOALTERAÇÃO DE DE DE DE FORMASFORMASFORMASFORMAS FARMACÊUTICASFARMACÊUTICASFARMACÊUTICASFARMACÊUTICAS OU VIAS DE OU VIAS DE OU VIAS DE OU VIAS DE
ADMINISTRAÇÃO ADMINISTRAÇÃO ADMINISTRAÇÃO ADMINISTRAÇÃO –––– NITROGLICERINANITROGLICERINANITROGLICERINANITROGLICERINA
LIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃO COM COM COM COM PERFISPERFISPERFISPERFIS VARIADOSVARIADOSVARIADOSVARIADOS
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PEGPEGPEGPEGLAÇÃOLAÇÃOLAÇÃOLAÇÃO
� Aumenta a solubilidade.
�Diminui a quantidade de proteína para manter aeficácia terapêutica.
�Diminui a frequência de doses pela menoreliminação.
PROLONGAMENTO DE MEIAPROLONGAMENTO DE MEIAPROLONGAMENTO DE MEIAPROLONGAMENTO DE MEIA----VIDAVIDAVIDAVIDA
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ONCASPARONCASPARONCASPARONCASPAR®®®®
PEGPEGPEGPEG----ASPARAGINASEASPARAGINASEASPARAGINASEASPARAGINASE
ESTRUTURA MOLECULAR DO ESTRUTURA MOLECULAR DO ESTRUTURA MOLECULAR DO ESTRUTURA MOLECULAR DO PEGINTRONPEGINTRONPEGINTRONPEGINTRON®®®®
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CLEARANCECLEARANCECLEARANCECLEARANCE RENAL DE PEGRENAL DE PEGRENAL DE PEGRENAL DE PEG
PROTEÍNAS PROTEÍNAS PROTEÍNAS PROTEÍNAS PEGLADASPEGLADASPEGLADASPEGLADAS NO NO NO NO MERCADOMERCADOMERCADOMERCADO
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LIPOSSOMASLIPOSSOMASLIPOSSOMASLIPOSSOMAS
REPRESENTAÇÃO GRÁFICA E REPRESENTAÇÃO GRÁFICA E REPRESENTAÇÃO GRÁFICA E REPRESENTAÇÃO GRÁFICA E AUTOAUTOAUTOAUTO----ORGANIZAÇÃOORGANIZAÇÃOORGANIZAÇÃOORGANIZAÇÃO
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Jin, 2008
DOXILDOXILDOXILDOXIL� Principal objetivo: vetorização (tumores e inflamações).
� DOXIL: vetorização passiva.� Lançado em 1995.� U$ 100 milhões/ano, nos EUA.
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ADMEADMEADMEADME
�A = absorção
�D = distribuição
�M = metabolização
�E = excreção
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Waterbeemd & Testa. The why and how of drug bioavailability research. In Drug bioavailability – Estimation of solubility, permeability, absorption and bioavailability (Han van de Waterbeemd e Bernard Testa. Second edition. 2009.
FATORES BIOFARMACÊUTICOS QUE AFETAM A FATORES BIOFARMACÊUTICOS QUE AFETAM A FATORES BIOFARMACÊUTICOS QUE AFETAM A FATORES BIOFARMACÊUTICOS QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE
Características físico-químicas do fármacoSolubilidade Coeficiente de partição, pKa Taxa de dissolução
Formação de sal Pró-fármacos Tamanho de partícula
Cristalinidade, polimorfismo Fatores estereoquímicos Área e formato superficiais
Fatores farmacêuticosExcipientes Forma farmacêutica Processo de fabricação
Estabilidade do fármacoEstabilidade do produto
acabadoTaxa de dissolução
Fatores fisiológicos
PermeabilidadeTrânsito/motilidade
gastrointestinalAbsorção sítio-específica
Metabolismo pré-absortivo Metabolismo hepático Excreção biliar
Excreção renal Ligação a proteínas e tecidos Conteúdo gástrico
Anormalidade ou patologia pH gastrintestinal
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ÁREA SUPERFICIAL PARA ÁREA SUPERFICIAL PARA ÁREA SUPERFICIAL PARA ÁREA SUPERFICIAL PARA ABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃO
� Oral (TGI): 301 m2
� Pulmonar: 100 m2
� Transdérmica: 1 a 2 m2
� Retal: 0,04 m2
� Nasal: 0,015 m2
� Bucal: 0,01 m2
PASSAGEM DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE PASSAGEM DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE PASSAGEM DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE PASSAGEM DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE MEMBRANAS CELULARESMEMBRANAS CELULARESMEMBRANAS CELULARESMEMBRANAS CELULARES
� Difusão passiva.
� Transporte mediado por carreador.�Transporte ativo.
�Difusão facilitada.
�Transporte intestinal mediado por carreador.
� Transporte vesicular.
� Transporte convectivo (poroso).
� Formação do par iônico.
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� Equação de Henderson-Hasselbalch.
� Um ácido fraco é rapidamente absorvido no estômago, sendo o contrário com uma base fraca.
� pKa
� Lipofilicidade
� Fármacos ionizados:�Menor lipossolubilidade.
�Maior hidratação.
�Natureza carregada das membranas.
DIFUSÃO PASSIVADIFUSÃO PASSIVADIFUSÃO PASSIVADIFUSÃO PASSIVA
Produto+ n-octanol
água
RESUMO DOS TIPOS DE RESUMO DOS TIPOS DE RESUMO DOS TIPOS DE RESUMO DOS TIPOS DE TRANSPORTETRANSPORTETRANSPORTETRANSPORTE
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Metabolização (biotransformação)
Fármaco
Mais hidrossolúveis
Mais ionizados
Menor capacidade de
ligação às proteínas
plasmáticas
Menor capacidade de
armazenamento em tecido adiposo
Menor capacidade de penetração na
membrana celular
Menor atividade farmacológica
Biotransformação
Menor toxicidade
Mais prontamente
excretado
DesintoxicaçãoInativação
Pró-fármacoAtivação
METABOLIZAÇÃO METABOLIZAÇÃO METABOLIZAÇÃO METABOLIZAÇÃO (BIOTRANSFORMAÇÃO)
Inativação
Ativação
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CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS FÍSICOFÍSICOFÍSICOFÍSICO----QUÍMICAS QUÍMICAS QUÍMICAS QUÍMICAS VSVSVSVSBIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE
�Medicamento = Fármaco + Excipientes!!!Medicamento = Fármaco + Excipientes!!!Medicamento = Fármaco + Excipientes!!!Medicamento = Fármaco + Excipientes!!!
• Medicamento = Ativo + Inativos??????
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Chambin et al., 2004
CASO TALIDOMIDACASO TALIDOMIDACASO TALIDOMIDACASO TALIDOMIDA
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� 1990 Nigeria1990 Nigeria1990 Nigeria1990 Nigeria� Xarope contaminado com solventes (47 mortes47 mortes47 mortes47 mortes)
� 1990 1990 1990 1990 –––– 1992 India and Bangladesh1992 India and Bangladesh1992 India and Bangladesh1992 India and Bangladesh� Xarope de Paracetamol contaminado com dietilenoglicol de origem no propilenoglicol (236 236 236 236 mortesmortesmortesmortes)
� 1996 Haiti1996 Haiti1996 Haiti1996 Haiti� Glicerina contaminada com dietilenoglicol (88 mortes88 mortes88 mortes88 mortes)
� PreocupaçõesPreocupaçõesPreocupaçõesPreocupações quantoquantoquantoquanto a BSEa BSEa BSEa BSE
EXCIPIENTES PROBLEMÁTICOSEXCIPIENTES PROBLEMÁTICOSEXCIPIENTES PROBLEMÁTICOSEXCIPIENTES PROBLEMÁTICOSFATOS RECENTESFATOS RECENTESFATOS RECENTESFATOS RECENTES
ESTRUTURA CRISTALINAESTRUTURA CRISTALINAESTRUTURA CRISTALINAESTRUTURA CRISTALINA
• Os materiais sólidos podem ser classificados em cristalinos ou não-cristalinos
(amorfos) de acordo com a regularidade na qual os átomos ou moléculas se
dispõem em relação à seus vizinhos.
Representação esquemática do retículo cristalino. Representação esquemática de um sólido amorfo.
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Helvécio Rocha, 2014 30
PolimorfosSolvato Sal
Cocristal
CRISTALINAS AMORFAS
Molécula neutra
Íon reagente
Fármaco carregado
Molécula de solvente
FármacoMULTICOMPONENTES
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Especialização em Farmacologia
Clínica - FF/UFJF
Helvécio Rocha, 2014 31
O CASO O CASO O CASO O CASO NORVIRNORVIRNORVIRNORVIR®®®®
1992 – D E S C OB E R TA D A AB T-5 3 8
1996 – LAN Ç AM E N TO D AS C ÁP S U L A S M OLE S C OM P OLIM OR FO I
1998 – APAR E C IM E N TO D O P OLIM OR F O I I , < 50% S OLU B IL ID A D E
R E TIR AD A M U N D IAL D O P R OD U TO D O M E R C AD O
1998-99 – E S FOR Ç O PAR A R E FOR M U L A Ç Ã O D O P R OD U TO
1999 – R E LAN Ç A M E N TO D O P R OD U TO
Forma I
Forma II
↑ ligações H na superfície do cristal
↑ dissolução em solventes com ligações H
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Especialização em Farmacologia
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Helvécio Rocha, 2014 32
O CASO O CASO O CASO O CASO NORVIRNORVIRNORVIRNORVIR®®®®
MEBENDAZOLMEBENDAZOLMEBENDAZOLMEBENDAZOL
� AntiAntiAntiAnti ----helmíntico de amplo espectro.helmíntico de amplo espectro.helmíntico de amplo espectro.helmíntico de amplo espectro.
� Três polimor fos: A , B e C.Três polimor fos: A , B e C.Três polimor fos: A , B e C.Três polimor fos: A , B e C.
� Solubilidade: C > B > ASolubilidade: C > B > ASolubilidade: C > B > ASolubilidade: C > B > A
� Forma B: possível toxicidadeForma B: possível toxicidadeForma B: possível toxicidadeForma B: possível toxicidade
� Forma A: inativaForma A: inativaForma A: inativaForma A: inativa
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Especialização em Farmacologia
Clínica - FF/UFJF
Helvécio Rocha, 2014 33
USP 30 EPNão indica presença de polimorfismo
Indica presença de polimorfismo
Padrão: forma B Padrão: forma C
Teste de dissolução não diferencia as formas
DISCRIMINAÇÃO PELA DISSOLUÇÃODISCRIMINAÇÃO PELA DISSOLUÇÃODISCRIMINAÇÃO PELA DISSOLUÇÃODISCRIMINAÇÃO PELA DISSOLUÇÃO
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Especialização em Farmacologia
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Helvécio Rocha, 2014 34
MEBENDAZOLMEBENDAZOLMEBENDAZOLMEBENDAZOL EMEMEMEM COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS DISPONÍVEISDISPONÍVEISDISPONÍVEISDISPONÍVEISNO NO NO NO MERCADOMERCADOMERCADOMERCADO NO NO NO NO BRASILBRASILBRASILBRASIL
Padrões de difração de PXRD. De cima para baixo: experimentais dos comprimidos do MBZ, MM 1 (vinho), MM 2 Padrões de difração de PXRD. De cima para baixo: experimentais dos comprimidos do MBZ, MM 1 (vinho), MM 2 Padrões de difração de PXRD. De cima para baixo: experimentais dos comprimidos do MBZ, MM 1 (vinho), MM 2 Padrões de difração de PXRD. De cima para baixo: experimentais dos comprimidos do MBZ, MM 1 (vinho), MM 2 (amarelo), MM 3 (azul escuro), MM 4 (verde claro), MM5 (laranja), MM 6 (azul intermediário) e MM 7 (roxo), MM 8 (amarelo), MM 3 (azul escuro), MM 4 (verde claro), MM5 (laranja), MM 6 (azul intermediário) e MM 7 (roxo), MM 8 (amarelo), MM 3 (azul escuro), MM 4 (verde claro), MM5 (laranja), MM 6 (azul intermediário) e MM 7 (roxo), MM 8 (amarelo), MM 3 (azul escuro), MM 4 (verde claro), MM5 (laranja), MM 6 (azul intermediário) e MM 7 (roxo), MM 8 (verde escuro), MM 9 (rosa) e MM10 (azul claro), e simulados a partir de dados cristalográficos das formas A (verde escuro), MM 9 (rosa) e MM10 (azul claro), e simulados a partir de dados cristalográficos das formas A (verde escuro), MM 9 (rosa) e MM10 (azul claro), e simulados a partir de dados cristalográficos das formas A (verde escuro), MM 9 (rosa) e MM10 (azul claro), e simulados a partir de dados cristalográficos das formas A
(vermelho) e C (preto).(vermelho) e C (preto).(vermelho) e C (preto).(vermelho) e C (preto).
Prado, 2012
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� RanitidinaRanitidinaRanitidinaRanitidina
� TerazosinaTerazosinaTerazosinaTerazosina
�Warfarina sódicaWarfarina sódicaWarfarina sódicaWarfarina sódica
� EnalaprilEnalaprilEnalaprilEnalapril
� AmpicilinaAmpicilinaAmpicilinaAmpicilina
� CefadroxilCefadroxilCefadroxilCefadroxil
� FamotidinaFamotidinaFamotidinaFamotidina
CASOS DE BIOEQUIVALÊNCIA APROVADOS NO FDA DE CASOS DE BIOEQUIVALÊNCIA APROVADOS NO FDA DE CASOS DE BIOEQUIVALÊNCIA APROVADOS NO FDA DE CASOS DE BIOEQUIVALÊNCIA APROVADOS NO FDA DE POLIMORFOS DIFERENTESPOLIMORFOS DIFERENTESPOLIMORFOS DIFERENTESPOLIMORFOS DIFERENTES
MORFOLOGIAMORFOLOGIAMORFOLOGIAMORFOLOGIA
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TAMANHO DE PARTÍCULATAMANHO DE PARTÍCULATAMANHO DE PARTÍCULATAMANHO DE PARTÍCULA
Kwade & Schwedes, 2007
Lantz & Schwartz, 1981
EQUAÇÃO DE EQUAÇÃO DE EQUAÇÃO DE EQUAÇÃO DE NOYESNOYESNOYESNOYES----WHITNEYWHITNEYWHITNEYWHITNEY
TAMANHO DE PARTÍCULA TAMANHO DE PARTÍCULA TAMANHO DE PARTÍCULA TAMANHO DE PARTÍCULA VSVSVSVSDISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO
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Especialização em Farmacologia
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ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS LIGADOS À VIA DE LIGADOS À VIA DE LIGADOS À VIA DE LIGADOS À VIA DE ADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃOADMINISTRAÇÃO
Via Biodisponibilidade Vantagens Desvantagens
Bolo intravenosoCompleta absorção do fármacoBiodisponibilidade instantânea
Efeito imediatoMaior chance de reações adversas
Infusão intravenosa
Completa absorção do fármacoTaxa de absorção controlada pela bomba de infusão
Níveis plasmáticos mais precisamente controladosPossibilidade de injeção de grandes volumes de fluidoPossibilidade de uso de fármacos com solubilidade lipídica e/ou fármacos irritantes
Cuidado na inserção do conjunto de infusãoDano tecidual no sítio de injeção (infiltração, necrose ou abcesso estéril)
Injeção intramuscular
Rápida a partir de solução aquosaLenta quando de solução oleosa
Mais fácil de injetar que a intravenosaGrandes volumes podem ser usados quando comparado com as soluções subcutâneas
Fármacos irritantes podem causar muita dorDiferentes taxas de absorção dependendo do grupamento muscular injetado e do fluxo sanguíneo
Injeção subcutânea
Rápida de soluções aquosasLenta de formulações repositórias
Geralmente, usada na injeção de insulina
Taxa de absorção depende do fluxo sanguíneo e do volume de injeção
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO PARENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO PARENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO PARENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO PARENTERAIS
Shargel e Yu, 1999
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Via Biodisponibilidade Vantagens Desvantagens
Bucal ou sublingual
Rápida absorção de fármacos lipossolúveis
Sem efeitos de primeira passagem
Alguns fármacos podem ser deglutidos
Não indicada para a maioria dos fármacos ou fármacos de alta dosagem
Oral
Absorção pode variar
Geralmente, taxas de absorção mais lentas que as intravenosa ou intramuscular
Via mais segura e mais rápida de administração
Pode fazer uso de produtos de liberação imediata ou controlada
Alguns fármacos podem ter absorção errática, ser instáveis no TGI ou ser metabolizados pelo fígado antes da absorção sistêmica
Retal
Absorção pode variar
Absorção mais confiável a partir de enemas (soluções)
Útil quando o paciente não pode deglutir a medicação
Usada para efeitos locais e sistêmicos
Absorção pode ser errática
O supositório pode migrar para diferentes posições
Alguns pacientes sentem desconforto
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO ENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO ENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO ENTERAISVIAS DE ADMINISTRAÇÃO ENTERAIS
Shargel e Yu, 1999
Via Biodisponibilidade Vantagens Desvantagens
Transdérmica
Absorção lenta
Taxa pode variar
Absorção aumentada com revestimento oclusivo
Liberação transdérmica sistêmica (patch) é fácil de ser usada
Usada para fármacos lipossolúveis com baixa dose e baixa massa molar
Pode haver irritação por fármaco ou pelo patch
Permeabilidade da pele variável com a condição, o sítio anatômico, a idade e o sexo
Tipo de base (creme ou pomada) afeta a liberação e a absorção
Inalação
Rápida absorção
Dose total absorvida é variável
Pode ser usada para efeitos locais ou sistêmicos
Tamanho de partícula do fármaco determina localização anatômica no trato respiratório
Pode simular reflexo de tosse
Alguns fármacos podem ser deglutidos
OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃOOUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃOOUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃOOUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Shargel e Yu, 1999
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ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS BIOFARMACOTÉCNICOS LIGADOS À FORMA LIGADOS À FORMA LIGADOS À FORMA LIGADOS À FORMA FARMACÊUTICAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICA
FORMATO DE FORMATO DE FORMATO DE FORMATO DE COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS
Stracey & Tracy, 2003
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GRAVAÇÃO OU IMPRESSÃOGRAVAÇÃO OU IMPRESSÃOGRAVAÇÃO OU IMPRESSÃOGRAVAÇÃO OU IMPRESSÃO
FORMATOSFORMATOSFORMATOSFORMATOS DIFERENCIADOSDIFERENCIADOSDIFERENCIADOSDIFERENCIADOS
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CÁPSULASCÁPSULASCÁPSULASCÁPSULAS
FORMASFORMASFORMASFORMAS DIFERENCIADASDIFERENCIADASDIFERENCIADASDIFERENCIADAS
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FORMA FORMA FORMA FORMA FARMACÊUTICAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICA VSVSVSVS
BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE
ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS ASPECTOS BIOFARMACÊUTICOS BIOFARMACÊUTICOS BIOFARMACÊUTICOS BIOFARMACÊUTICOS DA VIA ORALDA VIA ORALDA VIA ORALDA VIA ORAL
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(A)(A)(A)(A)DIVERSIDADEDIVERSIDADEDIVERSIDADEDIVERSIDADE DE DE DE DE CONDIÇÕESCONDIÇÕESCONDIÇÕESCONDIÇÕES
TRÂNSITO ESOFÁGICOTRÂNSITO ESOFÁGICOTRÂNSITO ESOFÁGICOTRÂNSITO ESOFÁGICO
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TEMPOS DE TRÂNSITO TÍP
ICOS PARA VÁRIA
S
TEMPOS DE TRÂNSITO TÍP
ICOS PARA VÁRIA
S
TEMPOS DE TRÂNSITO TÍP
ICOS PARA VÁRIA
S
TEMPOS DE TRÂNSITO TÍP
ICOS PARA VÁRIA
S
FORMAS FARMACÊUTICAS
FORMAS FARMACÊUTICAS
FORMAS FARMACÊUTICAS
FORMAS FARMACÊUTICAS [WASHIN
GTON
[WASHIN
GTON
[WASHIN
GTON
[WASHIN
GTON E
T A
L.,
ET A
L.,
ET A
L.,
ET A
L., 2002]
2002]
2002]
2002]
Formulação Massa e dimensões Tempo de trânsito (seg) Postura
Comprimido redondo 100 mg, 6 mm diâmetro 13 Supino
Comprimido oval 14 mm x 9 mm, revestido 3 Ereto
Comprimido oval 14 mm x 9 mm, revestido > 300 Supino
Comprimido oval 14 mm x 9 mm > 300 Supino
Comprimido Vários tamanhos e formatos 8 Supino
Comprimidos Vários 4 Ereto
Cápsula Gelatina dura, n°2 10 Supino
Cápsula Gelatina dura, n°2 (0,59 g) 10 Supino
Cápsula Gelatina dura, n°2 (1,2 g) 80 Supino
Cápsula Gelatina dura, n°2 (0,59 g) 9 Ereto
Cápsula Gelatina dura, n°2 (1,2 g) 3 Ereto
Cápsula Gelatina dura, n°0 (1,2 g) 3 Ereto
Cápsula Gelatina dura, n°0 (1,2 g) 45 Supino
Cápsula Gelatina dura, n°0 (0,67 g) 9 Ereto
Cápsula Gelatina dura, n°0 (1,2 g) 9 Supino
Líquido 10 mL 9 Supino
ZydisTM 12 mm diâmetro, 0,25 mL 14 Supino
Suspensão 90 – 125 µm (5 mg) 9 Sentado
Suspensão 20 – 40 µm (5 mg) 7 Sentado
Comp. dissolução oral 90 – 125 µm (5 mg resina) 35 Sentado
Comp. dissolução oral 20 – 40 µm (5 mg resina) 39 Sentado
Água 1,5 mL 8 Sentado
COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS DISPERSÍVEISDISPERSÍVEISDISPERSÍVEISDISPERSÍVEIS E E E E ORODISPERSÍVEISORODISPERSÍVEISORODISPERSÍVEISORODISPERSÍVEIS
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COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) ARTESUNATOARTESUNATOARTESUNATOARTESUNATO + + + + MEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCllll
� Duas dosagens:Duas dosagens:Duas dosagens:Duas dosagens:
�25 + 55 mg25 + 55 mg25 + 55 mg25 + 55 mg
�100 + 220 mg100 + 220 mg100 + 220 mg100 + 220 mg
COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) COMBINAÇÃO DE DOSE FIXA (FDC) ARTESUNATOARTESUNATOARTESUNATOARTESUNATO + + + + MEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCMEFLOQUINA.HCllll
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Florence & Attwood, 2006
� Tamanho da forma farmacêutica
� Presença de alimentos
RETENÇÃORETENÇÃORETENÇÃORETENÇÃO GÁSTRICAGÁSTRICAGÁSTRICAGÁSTRICA
Wilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorption. . . . InInInIn PharmaceuticalPharmaceuticalPharmaceuticalPharmaceutical dissolutiondissolutiondissolutiondissolution testingtestingtestingtesting ((((EditedEditedEditedEdited bybybybyJennifer Jennifer Jennifer Jennifer DressmanDressmanDressmanDressman andandandand JohannesJohannesJohannesJohannes KrämerKrämerKrämerKrämer). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005
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Helvécio Rocha, 2014 47
RETENÇÃORETENÇÃORETENÇÃORETENÇÃO GÁSTRICAGÁSTRICAGÁSTRICAGÁSTRICA
Wilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorptionWilson & Kelly. Gastrointestinal transit and drug absorption. . . . InInInIn PharmaceuticalPharmaceuticalPharmaceuticalPharmaceutical dissolutiondissolutiondissolutiondissolution testingtestingtestingtesting ((((EditedEditedEditedEdited bybybybyJennifer Jennifer Jennifer Jennifer DressmanDressmanDressmanDressman andandandand JohannesJohannesJohannesJohannes KrämerKrämerKrämerKrämer). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005). Taylor & Francis. 2005
FormulaçãomFormulaçãomFormulaçãomFormulaçãom comcomcomcombicarbonatobicarbonatobicarbonatobicarbonato de de de de sódiosódiosódiosódio
FormulaçãomFormulaçãomFormulaçãomFormulaçãom semsemsemsembicarbonatobicarbonatobicarbonatobicarbonato de de de de sódiosódiosódiosódio
� Aumento de b iod isponib il idade de a lguns fármacosAumento de b iod isponib il idade de a lguns fármacosAumento de b iod isponib il idade de a lguns fármacosAumento de b iod isponib il idade de a lguns fármacos
� Aumento da concentração local do fármaco no es tômagoAumento da concentração local do fármaco no es tômagoAumento da concentração local do fármaco no es tômagoAumento da concentração local do fármaco no es tômago
� Elevação do tempo de contato do fármaco com sua “ janela de absorção”E levação do tempo de contato do fármaco com sua “ janela de absorção”E levação do tempo de contato do fármaco com sua “ janela de absorção”E levação do tempo de contato do fármaco com sua “ janela de absorção”
� Antivirais, antibióticos, antifúngicosAntivirais, antibióticos, antifúngicosAntivirais, antibióticos, antifúngicosAntivirais, antibióticos, antifúngicos
� Uso oral de peptídeos e proteínasUso oral de peptídeos e proteínasUso oral de peptídeos e proteínasUso oral de peptídeos e proteínas
� Fármacos com janela de absorção estreita no intestino delgado Fármacos com janela de absorção estreita no intestino delgado Fármacos com janela de absorção estreita no intestino delgado Fármacos com janela de absorção estreita no intestino delgado superior: superior: superior: superior: cimetidinacimetidinacimetidinacimetidina, , , , levodopalevodopalevodopalevodopa, , , , sotalol.HClsotalol.HClsotalol.HClsotalol.HCl, furosemida, riboflavina, , furosemida, riboflavina, , furosemida, riboflavina, , furosemida, riboflavina, clordiazepóxido.HClclordiazepóxido.HClclordiazepóxido.HClclordiazepóxido.HCl
� Tratamento de Tratamento de Tratamento de Tratamento de H. H. H. H. pyloripyloripyloripylori : maleato de : maleato de : maleato de : maleato de clorfeniraminaclorfeniraminaclorfeniraminaclorfeniramina, ácido aceto, ácido aceto, ácido aceto, ácido aceto----hidroxâmicohidroxâmicohidroxâmicohidroxâmico
� Fármacos ins táveis nos l íqu idos intes t inais ou Fármacos ins táveis nos l íqu idos intes t inais ou Fármacos ins táveis nos l íqu idos intes t inais ou Fármacos ins táveis nos l íqu idos intes t inais ou colônicoscolônicoscolônicoscolônicos (ex . : (ex . : (ex . : (ex . : ran i t idinaranit idinaranit idinaranit idina , , , , captopri l )captopri l )captopri l )captopri l )
� Fármacos pobremente solúveis nos f lu idos intes t inais : Fármacos pobremente solúveis nos f lu idos intes t inais : Fármacos pobremente solúveis nos f lu idos intes t inais : Fármacos pobremente solúveis nos f lu idos intes t inais : d iazepamdiazepamdiazepamdiazepam, , , , verapamil.HClverapamil.HClverapamil.HClverapamil.HCl , , , , c inar iz inacinar iz inacinar iz inacinar iz ina , , , , c lord iazepóxido.HClc lord iazepóxido.HClc lord iazepóxido.HClc lord iazepóxido.HCl
� ContraContraContraContra ---- indicaçõesindicaçõesindicaçõesindicações ::::
� Fármacos irritantes da mucosa gástricaFármacos irritantes da mucosa gástricaFármacos irritantes da mucosa gástricaFármacos irritantes da mucosa gástrica
� Fármacos instáveis no pH estomacalFármacos instáveis no pH estomacalFármacos instáveis no pH estomacalFármacos instáveis no pH estomacal
SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS GASTROGASTROGASTROGASTRO----RETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOS
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Helvécio Rocha, 2014 48
� Sistemas tipo Sistemas tipo Sistemas tipo Sistemas tipo plugplugplugplug
� Sistemas hidrodinamicamente balanceados
� Hidrogéis superporosos
SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS GASTROGASTROGASTROGASTRO----RETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSDISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS FLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEIS –––– NÃONÃONÃONÃO----EFERVESCENTESEFERVESCENTESEFERVESCENTESEFERVESCENTES
SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS GASTROGASTROGASTROGASTRO----RETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSDISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS FLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEIS
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Helvécio Rocha, 2014 49
SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS SISTEMAS GASTROGASTROGASTROGASTRO----RETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSRETENSIVOSDISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS DISPOSITIVOS FLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEISFLOTÁVEIS
� Tempo de trânsito é curto: 3,5 a 4,5 horas
� Elementos que prolongam o tempo
�Presença de nutrientes (valor calórico)
�Viscosidade
� Local de absorção muito comum
INTESTINOINTESTINOINTESTINOINTESTINO DELGADODELGADODELGADODELGADO
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Helvécio Rocha, 2014 50
LIBERAÇÃO RETARDADALIBERAÇÃO RETARDADALIBERAÇÃO RETARDADALIBERAÇÃO RETARDADA
LIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃOLIBERAÇÃO RETARDADARETARDADARETARDADARETARDADA
Módulo de Biofarmácia - Curso de
Especialização em Farmacologia
Clínica - FF/UFJF
Helvécio Rocha, 2014 51
CÓLONCÓLONCÓLONCÓLON
SÍTIOSSÍTIOSSÍTIOSSÍTIOS----ALVO PARA LIBERAÇÃO ALVO PARA LIBERAÇÃO ALVO PARA LIBERAÇÃO ALVO PARA LIBERAÇÃO LOCAL ORAL / LOCAL ORAL / LOCAL ORAL / LOCAL ORAL / BUCALBUCALBUCALBUCAL
Pfister & Ghosh, 2005
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Helvécio Rocha, 2014 52
VIA SUBLINGUALVIA SUBLINGUALVIA SUBLINGUALVIA SUBLINGUAL
� A mais estudada entre os sítios de liberação oral
� Mucosa sublingual relativamente permeável, permitindo uma rápida absorção e uma biodisponibilidade sistêmica aceitável
� Conveniente e acessível
� Mais permeável que a mucosa bucal, normalmente com absorção mais rápida
APLICAÇÕES CLÍNICASAPLICAÇÕES CLÍNICASAPLICAÇÕES CLÍNICASAPLICAÇÕES CLÍNICASDA LIBERAÇÃO BUCALDA LIBERAÇÃO BUCALDA LIBERAÇÃO BUCALDA LIBERAÇÃO BUCAL
� Dor de denteDor de denteDor de denteDor de dente
� Doenças periodontaisDoenças periodontaisDoenças periodontaisDoenças periodontais
� Infecções bacterianas e Infecções bacterianas e Infecções bacterianas e Infecções bacterianas e fúngicasfúngicasfúngicasfúngicas
� AftasAftasAftasAftas
� Estomatite dentalEstomatite dentalEstomatite dentalEstomatite dental
� Facilitação do movimento dos dentes com Facilitação do movimento dos dentes com Facilitação do movimento dos dentes com Facilitação do movimento dos dentes com prostaglandinasprostaglandinasprostaglandinasprostaglandinas
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COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS MUCOADESIVOSMUCOADESIVOSMUCOADESIVOSMUCOADESIVOS
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Helvécio Rocha, 2014 54
COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS MUCOADESIVOSMUCOADESIVOSMUCOADESIVOSMUCOADESIVOS
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TESTE DE TESTE DE TESTE DE TESTE DE PALATABILIDADEPALATABILIDADEPALATABILIDADEPALATABILIDADE
FORMFORMFORMFORM
EFVEFVEFVEFV
FORM+LimãoFORM+LimãoFORM+LimãoFORM+Limão
FORM+BaunilhaFORM+BaunilhaFORM+BaunilhaFORM+Baunilha
FORM+FORM+FORM+FORM+MentaMentaMentaMenta
Dados pessoais, não publicados
SISTEMA DE SISTEMA DE SISTEMA DE SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICA
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• Aciclovir
• Atenolol
• Ranitidina
• Captopril
• Paracetamol
• Propranolol
• Digoxina
• Levodopa
• Teofilina
• Salbutamol
• Carbamazepina
• Cinarizina
• Piroxicam
• Glibenclamida
• Ibuprofeno
• Nifedipina
• Ciclosporina
• Furosemida
• Ritonavir
BCS (BCS (BCS (BCS (BIOPHARMACEUTICSBIOPHARMACEUTICSBIOPHARMACEUTICSBIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATIONCLASSIFICATIONCLASSIFICATIONCLASSIFICATION SYSTEM)SYSTEM)SYSTEM)SYSTEM)
SCB (SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA)SCB (SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA)SCB (SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA)SCB (SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA)
DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO DOS DOS DOS DOS FÁRMACOSFÁRMACOSFÁRMACOSFÁRMACOS NO NO NO NO MERCADOMERCADOMERCADOMERCADO / / / / EMEMEMEM DESENVOLVIMENTODESENVOLVIMENTODESENVOLVIMENTODESENVOLVIMENTO DE DE DE DE ACORDOACORDOACORDOACORDO COM COM COM COM SUASUASUASUA
CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICA
Classe IClasse IClasse IClasse IFármacos comercializados: ~35%Fármacos comercializados: ~35%Fármacos comercializados: ~35%Fármacos comercializados: ~35%
NME:NME:NME:NME: 5%5%5%5%
Classe IIIClasse IIIClasse IIIClasse IIIFármacos comercializados: ~25%Fármacos comercializados: ~25%Fármacos comercializados: ~25%Fármacos comercializados: ~25%
NME:NME:NME:NME: 5%5%5%5%
Classe IIClasse IIClasse IIClasse IIFármacos comercializados: ~30%Fármacos comercializados: ~30%Fármacos comercializados: ~30%Fármacos comercializados: ~30%
NME:NME:NME:NME: 70%70%70%70%
Classe IVClasse IVClasse IVClasse IVFármacos comercializados: ~10%Fármacos comercializados: ~10%Fármacos comercializados: ~10%Fármacos comercializados: ~10%
NME:NME:NME:NME: 20%20%20%20%
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Helvécio Rocha, 2014 57
� Prever per fi l farmacocinético Prever per fi l farmacocinético Prever per fi l farmacocinético Prever per fi l farmacocinético in vivoin vivoin vivoin vivo a par tir de medidas de a par tir de medidas de a par tir de medidas de a par tir de medidas de solubil idade e permeabilidadesolubil idade e permeabilidadesolubil idade e permeabilidadesolubil idade e permeabilidade
� Identificação de etapas l imitantes de taxa para compostos com Identificação de etapas l imitantes de taxa para compostos com Identificação de etapas l imitantes de taxa para compostos com Identificação de etapas l imitantes de taxa para compostos com problemas problemas problemas problemas biofarmacêuticosbiofarmacêuticosbiofarmacêuticosbiofarmacêuticos
� Recomendação de uma classe de formas farmacêuticas sólidas Recomendação de uma classe de formas farmacêuticas sólidas Recomendação de uma classe de formas farmacêuticas sólidas Recomendação de uma classe de formas farmacêuticas sólidas orais de l iberação imediata para as quais a bioequivalência pode orais de l iberação imediata para as quais a bioequivalência pode orais de l iberação imediata para as quais a bioequivalência pode orais de l iberação imediata para as quais a bioequivalência pode ser acessada baseada em testes de dissolução ser acessada baseada em testes de dissolução ser acessada baseada em testes de dissolução ser acessada baseada em testes de dissolução in vitroin vitroin vitroin vitro
OBJETIVOS DO BCSOBJETIVOS DO BCSOBJETIVOS DO BCSOBJETIVOS DO BCS
Submissão desnecessária de Submissão desnecessária de Submissão desnecessária de Submissão desnecessária de pacientes a estudos clínicospacientes a estudos clínicospacientes a estudos clínicospacientes a estudos clínicos
PREDIÇÃO DE PREDIÇÃO DE PREDIÇÃO DE PREDIÇÃO DE BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE
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SOLUBILIDADESOLUBILIDADESOLUBILIDADESOLUBILIDADE
DescriçãoDescriçãoDescriçãoDescriçãoMassa aproximada de solvente Massa aproximada de solvente Massa aproximada de solvente Massa aproximada de solvente necessárianecessárianecessárianecessária para dissolver 1 g de solutopara dissolver 1 g de solutopara dissolver 1 g de solutopara dissolver 1 g de soluto
Muito solúvel < 1
Livremente solúvel Entre 1 e 10
Solúvel Entre 10 e 30
Fracamente solúvel Entre 30 e 100
Levemente solúvel Entre 100 e 1000
Muito levemente solúvel Entre 1000 e 10000
Praticamente insolúvel > 100000
DETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADE
� Solubilidade farmacopéica
CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO TERMODINÂMICATERMODINÂMICATERMODINÂMICATERMODINÂMICA
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� Solubilidade pelo BCS� Refere-se à maior dose do fármaco utilizada para administração por via oral
DETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADEDETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADE
CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICABIOFARMACÊUTICA
Faixa de pHFaixa de pHFaixa de pHFaixa de pH utilizada para determinação da utilizada para determinação da utilizada para determinação da utilizada para determinação da medidamedidamedidamedida
FDA 1,0 – 7,5
OMS 1,2 – 6,8
EMA 1,0 – 8,0
Volume limítrofeVolume limítrofeVolume limítrofeVolume limítrofe para solubilizaçãopara solubilizaçãopara solubilizaçãopara solubilização
250 mL
�
PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADENÚMERO DE ABSORÇÃONÚMERO DE ABSORÇÃONÚMERO DE ABSORÇÃONÚMERO DE ABSORÇÃO
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Lö
ben
ber
g &
Am
ido
n,
2000
Baixa biodisponibilidade
PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADE
Lip
ka &
Am
ido
n,
1999
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Ashford, M
Ashford, M
Ashford, M
Ashford, M
. . . . Assessm
ent
Assessm
ent
Assessm
ent
Assessm
ent ofof ofof
biop
harm
aceuticalbiop
harm
aceuticalbiop
harm
aceuticalbiop
harm
aceutical prop
ertiesprop
ertiesprop
ertiesprop
erties . . . . InIn InInPharm
aceuticsPharm
aceuticsPharm
aceuticsPharm
aceutics–– ––The S
cience The S
cience The S
cience The S
cience ofof ofof
Dosa
geDosa
geDosa
geDosa
geFormFormFormForm
Design (M
.E.
Design (M
.E.
Design (M
.E.
Design (M
.E. Aulton
Aulton
Aulton
Aulton ). 2
005
). 2005
). 2005
). 2005
PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADECÉLULAS CACOCÉLULAS CACOCÉLULAS CACOCÉLULAS CACO----2222
Ashford, M. Assessment of biopharmaceutical properties. In Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
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� Relação Caco-2 vs resultados in vivo
PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADECÉLULAS CACOCÉLULAS CACOCÉLULAS CACOCÉLULAS CACO----2222
Ashford, M. Assessment of biopharmaceutical properties. In Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design (M.E. Aulton). 2005
� Acic lovirAcic lovirAcic lovirAcic lovir, , , , amilor idaamilor idaamilor idaamilor ida , at ropina e captopri l : c lasse I ou I I I?, at ropina e captopri l : c lasse I ou I I I?, at ropina e captopri l : c lasse I ou I I I?, at ropina e captopri l : c lasse I ou I I I?� Furosemida, Furosemida, Furosemida, Furosemida, hidroclorot iazidahidroclorot iazidahidroclorot iazidahidroclorot iazida , , , , metotrexatometotrexatometotrexatometotrexato : c lasse I I I ou IV?: c lasse I I I ou IV?: c lasse I I I ou IV?: c lasse I I I ou IV?� MebendazolMebendazolMebendazolMebendazol : c lasse I I ou IV?: c lasse I I ou IV?: c lasse I I ou IV?: c lasse I I ou IV?� Ciprof loxaxinaCiprof loxaxinaCiprof loxaxinaCiprof loxaxina : c lasse I I , I I I ou IV?: c lasse I I , I I I ou IV?: c lasse I I , I I I ou IV?: c lasse I I , I I I ou IV?
� Alguns fármacos podem apresentar absorção >90% (altamente Alguns fármacos podem apresentar absorção >90% (altamente Alguns fármacos podem apresentar absorção >90% (altamente Alguns fármacos podem apresentar absorção >90% (altamente permeáveis) dev ido a t ranspor tadores presentes no intest ino ao invés de permeáveis) dev ido a t ranspor tadores presentes no intest ino ao invés de permeáveis) dev ido a t ranspor tadores presentes no intest ino ao invés de permeáveis) dev ido a t ranspor tadores presentes no intest ino ao invés de difusão passiva l ip íd ica ( ref let ida no Log P) . Assim, alguns fármacos c lasse difusão passiva l ip íd ica ( ref let ida no Log P) . Assim, alguns fármacos c lasse difusão passiva l ip íd ica ( ref let ida no Log P) . Assim, alguns fármacos c lasse difusão passiva l ip íd ica ( ref let ida no Log P) . Assim, alguns fármacos c lasse I I (e talvez até alguns c lasse I ) podem apresentar alterações significat ivas I I (e talvez até alguns c lasse I ) podem apresentar alterações significat ivas I I (e talvez até alguns c lasse I ) podem apresentar alterações significat ivas I I (e talvez até alguns c lasse I ) podem apresentar alterações significat ivas na biodisponibi l idade quando tais t ranspor tadores forem inib idosna biodisponibi l idade quando tais t ranspor tadores forem inib idosna biodisponibi l idade quando tais t ranspor tadores forem inib idosna biodisponibi l idade quando tais t ranspor tadores forem inib idos
� A dissolução em pH baixo não é necessar iamente um fator l imitante para a A dissolução em pH baixo não é necessar iamente um fator l imitante para a A dissolução em pH baixo não é necessar iamente um fator l imitante para a A dissolução em pH baixo não é necessar iamente um fator l imitante para a disposição de um fármaco (caso de fármacos disposição de um fármaco (caso de fármacos disposição de um fármaco (caso de fármacos disposição de um fármaco (caso de fármacos acídicosacídicosacídicosacídicos ) , fazendo com que ) , fazendo com que ) , fazendo com que ) , fazendo com que moléculas sejam classif icadas como de baixa solubi l idade dev ido a este moléculas sejam classif icadas como de baixa solubi l idade dev ido a este moléculas sejam classif icadas como de baixa solubi l idade dev ido a este moléculas sejam classif icadas como de baixa solubi l idade dev ido a este fatorfatorfatorfator� Possíveis exemplos: Possíveis exemplos: Possíveis exemplos: Possíveis exemplos: diclofenacodiclofenacodiclofenacodiclofenaco, , , , diflunisaldiflunisaldiflunisaldiflunisal , , , , f lurbiprofenoflurbiprofenoflurbiprofenoflurbiprofeno, indometacina, , indometacina, , indometacina, , indometacina, naproxenonaproxenonaproxenonaproxeno, , , , piroxicampiroxicampiroxicampiroxicam, warfarina, warfarina, warfarina, warfarina
� Se soluções são Se soluções são Se soluções são Se soluções são bioisentasbioisentasbioisentasbioisentas , por que não expandir para c lasse I I I?, por que não expandir para c lasse I I I?, por que não expandir para c lasse I I I?, por que não expandir para c lasse I I I?
DIFICULDADES COM BCSDIFICULDADES COM BCSDIFICULDADES COM BCSDIFICULDADES COM BCS
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Equivalência Equivalência Equivalência Equivalência farmacêuticafarmacêuticafarmacêuticafarmacêutica
� Art. 1º (continuação)
� XIII – Equivalentes Farmacêuticos: são medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, mesma via de administração e mesma quantidade da mesma substância ativa, isto é, mesmo sal ou éster da molécula terapêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos, desde que bem estabelecidos para a função destinada. Devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopéia Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais, normas ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa ou, na ausência desses, com outros padrões de qualidade e desempenho.
RDC Nº31 (11 DE AGOSTO DE 2010)RDC Nº31 (11 DE AGOSTO DE 2010)RDC Nº31 (11 DE AGOSTO DE 2010)RDC Nº31 (11 DE AGOSTO DE 2010)DISPÕE SOBRE A REALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA DISPÕE SOBRE A REALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA DISPÕE SOBRE A REALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA DISPÕE SOBRE A REALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVOFARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVOFARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVOFARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO
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DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO
� Fatores de correlação
PERFIL DE DISSOLUÇÃOPERFIL DE DISSOLUÇÃOPERFIL DE DISSOLUÇÃOPERFIL DE DISSOLUÇÃO
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RELEVÂNCIARELEVÂNCIARELEVÂNCIARELEVÂNCIA BIOLÓGICABIOLÓGICABIOLÓGICABIOLÓGICADOS TESTES DE DOS TESTES DE DOS TESTES DE DOS TESTES DE DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO
DesintegraçãoDesintegraçãoDesintegraçãoDesintegração
AlimentaçãoAlimentaçãoAlimentaçãoAlimentação
AbsorçãoAbsorçãoAbsorçãoAbsorção
EliminaçãoEliminaçãoEliminaçãoEliminação
AlteraçãoAlteraçãoAlteraçãoAlteração de pHde pHde pHde pH
DissoluçãoDissoluçãoDissoluçãoDissolução
TransferênciaTransferênciaTransferênciaTransferênciade de de de sólidossólidossólidossólidos
QualitativoQualitativoQualitativoQualitativo
EmEmEmEm pesquisapesquisapesquisapesquisa
EmEmEmEm pesquisapesquisapesquisapesquisa
EmEmEmEm pesquisapesquisapesquisapesquisa
SimSimSimSim
PodePodePodePode serserserser feitofeitofeitofeito
PodePodePodePode serserserser feitofeitofeitofeito
BIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃO
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� 1995: SUPAC1995: SUPAC1995: SUPAC1995: SUPAC---- IRIRIRIR� 1995: BCS (1995: BCS (1995: BCS (1995: BCS (AmidonAmidonAmidonAmidon et alet alet alet al . ). ). ). )� 2000: FDA adota o BCS2000: FDA adota o BCS2000: FDA adota o BCS2000: FDA adota o BCS� 2001: EMA adota o BCS2001: EMA adota o BCS2001: EMA adota o BCS2001: EMA adota o BCS
BIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃO
� Apenas fármacos classe IApenas fármacos classe IApenas fármacos classe IApenas fármacos classe I� Dissolução > 85% em 30 minutosDissolução > 85% em 30 minutosDissolução > 85% em 30 minutosDissolução > 85% em 30 minutos� Compostos altamente solúveis na faixa de pH de 1 a 7,5Compostos altamente solúveis na faixa de pH de 1 a 7,5Compostos altamente solúveis na faixa de pH de 1 a 7,5Compostos altamente solúveis na faixa de pH de 1 a 7,5
� Formulação com rápida velocidade de dissoluçãoFormulação com rápida velocidade de dissoluçãoFormulação com rápida velocidade de dissoluçãoFormulação com rápida velocidade de dissolução� Alto índice terapêuticoAlto índice terapêuticoAlto índice terapêuticoAlto índice terapêutico� Não ser absorvido na cavidade oralNão ser absorvido na cavidade oralNão ser absorvido na cavidade oralNão ser absorvido na cavidade oral� Não ser próNão ser próNão ser próNão ser pró ---- fármacofármacofármacofármaco� Excipientes não afetem a taxa ou a extensão de absorçãoExcipientes não afetem a taxa ou a extensão de absorçãoExcipientes não afetem a taxa ou a extensão de absorçãoExcipientes não afetem a taxa ou a extensão de absorção
� Dissolução teste Dissolução teste Dissolução teste Dissolução teste vsvsvsvs referência em três meios de dissoluçãoreferência em três meios de dissoluçãoreferência em três meios de dissoluçãoreferência em três meios de dissolução� ffff 2222 > 50> 50> 50> 50
ParâmetroParâmetroParâmetroParâmetro FDA (2000)FDA (2000)FDA (2000)FDA (2000) EMA (2001)EMA (2001)EMA (2001)EMA (2001) WHO (2005)WHO (2005)WHO (2005)WHO (2005)SolubilidadeSolubilidadeSolubilidadeSolubilidade(maior dose)(maior dose)(maior dose)(maior dose)
pH 1 – 7,5 pH 1 – 6,8 pH 1,2 – 6,8
PermeabilidadePermeabilidadePermeabilidadePermeabilidade- ≥90% em
humanos- Descreve técnicas
Qualitativa - ≥85% em humanos
Proporção de Proporção de Proporção de Proporção de dosesdosesdosesdoses
Farmacocinética linear
Farmacocinética linear
Farmacocinética linear
DissoluçãoDissoluçãoDissoluçãoDissolução
- ≥85% em 30 min- pH: 1; 4,5; 6,8- 50 rpm (pá)- 100 rpm (cesto)
- ≥85% em 30 min- pH: 1; 4,5; 6,8- Equipamento não
especificado
- ≥85% em 30 min- pH: 1; 4,5; 6,8- 75 rpm (pá)- 100 rpm (cesto)
BIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃOBIOISENÇÃOCOMPARAÇÃO FDA COMPARAÇÃO FDA COMPARAÇÃO FDA COMPARAÇÃO FDA vsvsvsvs EMA EMA EMA EMA vsvsvsvs OMSOMSOMSOMS
Extensão de Extensão de Extensão de Extensão de bioisençãobioisençãobioisençãobioisenção para classes II e IIIpara classes II e IIIpara classes II e IIIpara classes II e III
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BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE RELATIVARELATIVARELATIVARELATIVA
BIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA
BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE ABSOLUTAABSOLUTAABSOLUTAABSOLUTA
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� Quando fármacos não podem ser administrados por via intravenosa
� Formulação teste x referência
� Referência:
� Formulação que se sabe que o fármaco é bem absorvido(ex.: solução oral)
� Preparação comercial com eficácia clínica comprovada
BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE RELATIVARELATIVARELATIVARELATIVA
SimilaresSimilaresSimilaresSimilares ((((biodbiodbiodbiod. . . . relativarelativarelativarelativa))))GenéricosGenéricosGenéricosGenéricos ((((bioequivalênciabioequivalênciabioequivalênciabioequivalência))))
AA INOVADOR - relação entre eficácia, segurança ebiodisponibilidade
BB GENÉRICO x INOVADOR - bioequivalência eequivalência terapêutica
Cp
ASC
Cmax
Tmax t
(CMT)
(FT)
(CME)
Cp
t
(CMT)
(CME)
AA BB
BIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA
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Ansel Ansel Ansel Ansel et a le t a le t a le t a l . , 2000. , 2000. , 2000. , 2000
GAMACINTILOGRAFIAGAMACINTILOGRAFIAGAMACINTILOGRAFIAGAMACINTILOGRAFIA
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EF BE ET+ =
EF = Equivalência FarmacêuticaBE = BioequivalênciaET = Equivalência Terapêutica
A BIOEQUIVALÊNCIA É O TESTE INDIRETO DA EFICÁCIA CLÍNICA E DA SEGURANÇA DO
MEDICAMENTO GENÉRICO
ETAPA CLÍNICA
• Administração dos medicamentos teste e referência
• Grupo homogêneo (voluntários sadios)• Coleta, processamento e armazenamento das amostras
ETAPA ANALÍTICA
• Método bioanalítico validado• Análise das amostras• Comprovação da estabilidade do fármaco na matriz biológica
ETAPA ESTATÍSTICA
• Cálculo dos parâmetros farmacocinéticos (ASC0-1 e Cmax)
• Análise Estatística
BOAS PRÁTICASCLÍNICAS
BOAS PRÁTICAS
DELABORATÓRIO
BOASPRÁTICAS DEESTÍSTICA
BIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA
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“BIO“BIO“BIO“BIO----CREEP“CREEP“CREEP“CREEP“
0
20
40
60
80
100
120
%
Generic 1 Innovator Generic 2 Generic 3 Generic 4
Relative BA
Relative BA
Interchangeable
Not Interchangeable
EFAVIRENZEFAVIRENZEFAVIRENZEFAVIRENZUMAUMAUMAUMA HISTÓRIAHISTÓRIAHISTÓRIAHISTÓRIA AINDAAINDAAINDAAINDA SENDOSENDOSENDOSENDO CONTADACONTADACONTADACONTADA
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� Fatores de cor re lação em 45 minutosFatores de cor re lação em 45 minutosFatores de cor re lação em 45 minutosFatores de cor re lação em 45 minutos� f1 = 8,11f1 = 8,11f1 = 8,11f1 = 8,11� f2 = 56,18f2 = 56,18f2 = 56,18f2 = 56,18
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA VSVSVSVSBIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA VSVSVSVSBIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIABIOEQUIVALÊNCIA
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O QUE FAZER?O QUE FAZER?O QUE FAZER?O QUE FAZER?
Lauril sulfato de sódio 2%
Lauril sulfato de sódio 0,5%
� Meios diferenciados
� Aparatos ou sistemas integrados
SISTEMASSISTEMASSISTEMASSISTEMAS BIORRELEVANTESBIORRELEVANTESBIORRELEVANTESBIORRELEVANTES
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Meio Meio Meio Meio de d isso lução para s imular as de d isso lução para s imular as de d isso lução para s imular as de d isso lução para s imular as condições gást r icas condições gást r icas condições gást r icas condições gást r icas no estado de je jumno estado de je jumno estado de je jumno estado de je jum
Meio de dissolução para simular as condições Meio de dissolução para simular as condições Meio de dissolução para simular as condições Meio de dissolução para simular as condições no intestino no intestino no intestino no intestino delgadodelgadodelgadodelgado no estado de jejumno estado de jejumno estado de jejumno estado de jejum
KH2PO4 0,029 M
NaOH qsp pH 6,8
Taurocolato de sódio 5 mM
Lecitina 1,5 mM
KCl 0,22 M
Água destilada qsp 1000 mL
Osmolaridade = 280-310 mOsm
Capacidade tamponante = 10 ± 2 mEq/L/pH
HCl 0,01 – 0,05 N
Laurilsulfato de sódio 2,5 g
Cloreto de sódio 2 g
Água destilada qsp 1000 mL
Dressman et al., Pharm. Res. 15 (1998) 11-22.
REPRODUTIBILIDADEREPRODUTIBILIDADEREPRODUTIBILIDADEREPRODUTIBILIDADE DE DE DE DE PERFILPERFILPERFILPERFIL DE DE DE DE DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO DE DE DE DE MEDICAMENTOMEDICAMENTOMEDICAMENTOMEDICAMENTO REFERÊNCIAREFERÊNCIAREFERÊNCIAREFERÊNCIA
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ESTABILIDADEESTABILIDADEESTABILIDADEESTABILIDADE DE DE DE DE DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO
PREDIÇÃOPREDIÇÃOPREDIÇÃOPREDIÇÃO
IN SILICOIN SILICOIN SILICOIN SILICO
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� Valores gerais para predição de absorção� MM < 500 g/mol (Lipinski et al., 1997)� log P < 5 (Lipinski et al., 1997)� Doadores de ligações de H < 5 (Lipinski et al., 1997)� Receptores de ligações de H < 10 (Lipinski et al., 1997)� Número de ligações rotacionais < 10 (Veber et al., 2002; Blake et al., 2003; Wenlock et al., 2003)
� log SpH6,5 > 10 mg/L (Lobell et al., 2006)� TPSA < 140 Å2 (Palm et al., 1997; Clark, 1999)
� Anéis aromáticos < 4 (Ritchie & Macdonald, 2009)
PERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEPERMEABILIDADEMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOS IN IN IN IN SILICOSILICOSILICOSILICO
• Clark, D.E., 1999. Journal of Pharmaceutical Sciences 88, 807–814.• Blake, J.F., 2003. BioTechniques (Suppl.), 16–20.• Lipinski, C.A., Lombardo, F., Dominy, B.W., Feeney, P.J., 1997. Advanced Drug Delivery Reviews 23, 3–25.• Lobell, M., Hendrix, M., Hinzen, B., Keldenich, J., Meier, H., Schmeck, C., Schohe-Loop, R., Wunberg, T., Hillisch, A., 2006. ChemMedChem 1,
1229–1236.• Palm, K., Stenberg, P., Luthman, K., Artursson, P., 1997. Pharmaceutical Research 14, 568–571.• Ritchie, T.J., Macdonald, S.J., 2009. Drug Discovery Today 14, 1011–1020.• Veber, D.F., Johnson, S.R., Cheng, H.Y., Smith, B.R., Ward, K.W., Kopple, K.D., 2002. Journal of Medicinal Chemistry 45, 2615–2623.• Wenlock, M.C., Austin, R.P., Barton, P., Davis, A.M., Leeson, P.D., 2003. Journal of Medicinal Chemistry 46, 1250–1256.
� Gastroplus
BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOS IN IN IN IN SILICOSILICOSILICOSILICO
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INOVAÇÕES INOVAÇÕES INOVAÇÕES INOVAÇÕES FARMACOTÉCNICAS FARMACOTÉCNICAS FARMACOTÉCNICAS FARMACOTÉCNICAS PARA SOLUÇÃO DE PARA SOLUÇÃO DE PARA SOLUÇÃO DE PARA SOLUÇÃO DE DIFICULDADES DIFICULDADES DIFICULDADES DIFICULDADES BIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICASBIOFARMACÊUTICAS
• Tricor® (Abbott) – Fenofibrato
– Hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia
– Advantage: it can be administered in fasting
– Approved by FDA in 2004
NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
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• Rapamune (Wyeth) – Sirolimus� Prophylaxis of organ rejection in adult patients receiving a renal
transplant slight moderate immunologic risk to.
� First U.S. approval of a product based on NanoCrystal technology, in August 2000, as an oral solid formulation.
NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
� Emend® (MSD) – Aprepitant� A member of a new class of medicines known as antagonists
of neurokinin 1 receptor (NK1).
� Used with other medicines to prevent and control nausea and vomiting caused by cancer chemotherapy.
� Approved by the FDA in 2003; In this case, a true NCE.
NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
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� Megace® (Par Pharmaceuticals) – Megestrol acetate
� Aprooved by the FDA in 2005
NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE NANOTECNOLOGIA EM SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOSLIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
NANOCRISTAISNANOCRISTAISNANOCRISTAISNANOCRISTAIS
Gao et al. Pharm Res (2013) 30:307–324
Módulo de Biofarmácia - Curso de
Especialização em Farmacologia
Clínica - FF/UFJF
Helvécio Rocha, 2014 81
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Especialização em Farmacologia
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Helvécio Rocha, 2014 82
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