2. homeostaza je a) održavanje ravnotežnog stanja unutrašnje

2. Homeostaza je

a) održavanje ravnotežnog stanja unutrašnje sredine organizma

b) održavanje dinamičke stabilnosti unutrašnje sredine organizma

3. Aktivnost endokrinih žlezda uglavnom je regulisana

a) negativnom povratnom spregom

b) pozitivnom spregom

c) recipročnom inhibicijom

4. Hormoni steroidne strukture se

a) čuvaju u vezikulama

b) izlučuju neposredno nakon sinteze

5. Aktivnost cAMP se prekida delovanjem

a) protein kinaze

b) fosfodiesteraze

c) aromataze

1. Endokrine žlezde svoje produkte sekretuju u

a) unutrašnju sredinu organizma

b) spoljašnju sredinu organizma

UVOD U ENDOKRINOLOGIJU

Šta čini endokrini sistem i koja je njegova uloga?

Klod Bernar (Claude Bernard, 1813 – 1878)

“milieu intérieur”

ὅμοιος (hómoios = slično)+

στάσις (stásis = održavanje, zastoj)

Volter Bredford Kenon (Walter Bradford Cannon, 1871 - 1945)

“homeostaza”

Koordinacija i integracija ćelijske aktivnosti u celom organizmu.

Fiziološke funkcije i komponente endokrinog sistema

Integrisana mreža organa različitog embrionalnog porekla koji

oslobađaju hormone čija hemijska struktura varira od derivata AK i

holesterola do malih proteina, a koji deluju kako na susedne tako i na

udaljene ciljne ćelije.

NEUROENDOKRINI ili NEUROENDOKRINOIMUNI sistem

ENDOKRINE ŽLEZDE

• nisu međusobno anatomski povezane

• hormoni/neurotransmiteri

HORMONI

CILJNI ORGAN

1. AKTIVACIJA ILI MODIFIKACIJA NEKOG FAKTORA IZ KRVI

2. UKLANJANJE NEKE INHIBITORNE MATERIJE IZ KRVI

3. OSLOBAĐANJE NEKE MATERIJE IZ TESTISA U KRV

STIMULUS

ENDOKRINE ĆELIJE

kapilar

arteriola Vezivno tkivo

Nervno vlakno

Glatki mišić

LUMEN CREVA

Grčki: όρμή(hormḗ = pokrenuti, probuditi)

Hirurško odstranjivanje pankreasa kod pasa dovodi do povećanja nivoa

šećera u krvi, slično kao kod ljudi obolelih od diabetes mellitus.

• imenovao INSULIN

• otkrio ADRENALIN (zajedno sa Oliverom (George Oliver, 1841 - 1915))

• prvi upotrebio reč “endokrini” kako bi opisao sekret žlezda bez izvodnih

kanala

Odredio AK sekvencu insulina – Nobelova nagrada za hemiju 1958.

Istraživanje strukture DNK – Nobelova nagrada za hemiju 1980.

Nobelova nagrada za hemiju 1955. – izolacija, opisivanje i sinteza oksitocina

Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu 1977.

• otkriće i karakterizacija hormona hipotalamusa

• razvoj RIA metode

Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu 1971. – otkriće cAMP i adenil

ciklaze

Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu 1986. – otkriće faktora rasta

Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu 1982. - otkriće prostaglandina i

sličnih fiziološki aktivnih supstanci

Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu 1994. – otkriće proteina G i

njegove uloge u ćelijskoj signalizaciji

Endokrinologija se snažno razvija uglavnom zahvaljujući interesima

medicine

Otkriću hormona prethodio je duži period proučavanja i upoznavanja

njihovih fizioloških efekata

Otkriće novih hormona dovodilo je vrlo često do preterivanja u

tumačenju njihove uloge u organizmu

Korišćenjem savremenih metoda i novih tehničkih dostignuća

postignut je napredak u poznavanju unutarćelijskih mehanizama što je

dovelo do nove orijentacije u endokrinologiji

(UPOREDNA) ENDOKRINOLOGIJA

građa endokrine žlezde

biosinteza hormona

hemija hormona

magacioniranje hormona

sekrecija hormona (mehanizmi same sekrecije, kao i faktori i

mehanizmi koji regulišu sekreciju)

transport hormona

molekulski mehanizmi delovanja hormona u fiziološkim i

patofiziološkim uslovima

regulacija balansa vode i elektrolita, zapremine krvi i pritiska

regulacija ravnoteže kalcijuma i fosfata u vanćelijskoj tečnosti

regulacija energetske ravnoteže

regulacija hemodinamskih i metaboličkih promena u stresu

regulacija reprodukcije, razvoja, rasta i starenja

OSNOVNI PRINCIPI FUNKCIONISANJA

ENDOKRINOG SISTEMA

Podela i mehanizmi delovanja hormona

Proteini/peptidi (4-40 min)

Sterodi (4-170 min)

Derivati aminokiselina (2-3 min/tiroidni hormoni: 0.75-6.7 dana)

Eikozanoidi (derivati masnih kiselina)

Feromoni

Hormoni Peptid/protein SteroidDerivati

amino/masnih kiselina

Hormoni hipotalamusaTRH, CRH, AVP, GnRH,

GHRH, GHIH, PRF, Dopamin

Hormoni adenohipofize (prednji režanj)

TSH, ACTH, LH, FSH, GH, PRL, MSH

Hormoni neurohipofize (zadnji režanj)

Oksitocin, Vazopresin

Hormoni tiroidne žlezde

Tiroksin (T4), Trijodtironin (T3)

Hormoni pankreasaInsulin, Glukagon,

Somatostatin, Pankreasni polipeptid

Hormoni koji regulišu homeostazu kalcijuma

Parathormon,Kalcitonin,

Parathormonu sličan peptid (PTHrp)

1,25-dihidroksi vitamin D

Hormoni kore nadbubrega

Kortizol, Aldosteron, Dihidroepiandrosteron

Ženski polni hormoni

Inhibin, Humani horionski

gonadotropin, Humani horionski

somatotropin

Estradiol, Progesteron

Hormoni koji regulišu homeostazu natrijuma i zapreminu plazme

Atrijski natriuretički

hormon, Argininski vazopresin,

Renin/angiotenzin

Aldosteron

Kardiovaskularni hormoni

Atrijski natriuretički peptid,

Endotelini, Eritropoetin, Bradikinini

Azot oksid

Hormoni pinealne žlezdeMelatonin, Serotonin

Faktori rasta i citokini

Insulinu sličan faktor rasta (IGFs), Epidermalni faktor

rasta (EGF), Interleukini (Ils), Tumor nekrozis faktori (TNF)

Eikozanoidi

Prostaglandini, Tromboksani, Prostacilini, Leukotrieni,

Lipoksini

Proteini/peptidni hormoni

3 (TRH) - 200 (FSH, LH, TSH) AK

glikoproteini

enz

im

enz

im

sekrecija

PROOPIOMELANOKORTIN

Steroidni hormoni

Hormoni kore nadbubrega – glukokortikoidi, mineralokortikoidi

Hormoni reproduktivnog sistema – estrogeni, progestini, androgeni

Vitamin D

Ciklopentanoperhidrofenantrensko jezgro

Derivati aminokiselina

Srž nadbubrega i simpatički nervi – kateholamini (adrenalin, noradrenalin, dopamin)

Tiroidna žlezda – tiroksin, trijodtironin

Eikozanoidi (derivati arahidonske kiseline)

Feromoni

Bombikol

Civeton

prostaglandini

prostaciklini

tromboksani

leukotrijeni

Tipovi delovanja/signalizacije hormona

Neuroendokrino

delovanje

Noradrenalin, histamin

Opioidi, enkefalini,

Sekretin u ćelijama epididimisa

Noradrenalin, eikozanoidi

Polni steroidi

Regulacija oslobađanja hormona

Pulsno oslobađanje, koje oscilira tokom dana pod uticajem hormonskih, neuronskih, nutritivnih i ambijentalnih faktora.

Cirkhoralno

Ultradijalno

Cirkadijalno

Diurnalno

Cirklunarno

Cirkanualno

Neuronska kontrola

Ključna komponenta regulacije oslobađanja, kako na nivou CNS (hipotalamus), tako i na nivou periferije (oslobađanje hormona pankreasa ili srži nadbubrežnih žlezda)

Hormonska kontrola

“vertikalna regulacija”

Kontrola putem krajnjeg proizvoda/jona

“horizontalna regulacija”

Oslobađanje insulina pod uticajem je nutrijenata (glukozai aminokiseline), hormona (somatostatin) i nervnog sistema(simpatička i parasimpatička stimulacija).

EO-1 EO-2

ANGIOTENZINOGEN

ANGIOTENZIN EŽ

EFEKTORNA ĆELIJA

RENIN

Transport hormona

U slobodnoj formi

Vezani za proteine plazme

Amini, peptidi, proteini

Steroidi, tiroidni hormoni

Stopa metaboličkog čišćenja

(“metabolički klirens”)

MCR =𝑚𝐿 𝑝𝑙𝑎𝑧𝑚𝑎

𝑚𝑖𝑛

Kako ćelija prepoznaje hormon?

OSNOVNA ULOGA RECEPTORA

DA OBEZBEDI KONTAKT HORMONA SA ODGOVARAJUĆOM ĆELIJOM

DA PRENESE SIGNAL U ĆELIJU I OMOGUĆI ĆELIJSKI ODGOVOR

DA ZAŠTITI ĆELIJU OD DELOVANJA VELIKOG BROJA GLASNIKA U ISTOM TRENUTKU

VELIKI MOLEKULI, OBIČNO GLIKOPROTEINI

RECEPTORI OBEZBEĐUJU PRENOŠENJE INFORMACIJA NA UNUTARĆELIJSKE KASKADNE

PROCESE

POJAČAVANJE INICIJALNOG STIMULUSA

SUMIRANJE VIŠE RAZLIČITIH STIMULUSA

FINALNI FIZIOLOŠKI ODGOVOR ĆELIJE

(genomski i negenomski efekti)

ZAJEDNIČKE KARAKTERISTIKE SVIH RECEPTORA

[H]+[R] ↔ [HR]

[H][R]

[HR]=

K2

K1

K1

K2

= Kd

[H];[R];Kd = intenzitet biološkog odgovora

Ravnotežna konstanta disocijacije = mera afiniteta receptora za hormon

Hormon Receptor

JONSKE VEZE

HIDROFOBNE VEZE

10-7 – 10-9 M

HETEROLOGA

HOMOLOGA

Hormonski receptori

Membranski Unutarćelijski

jonotropni receptori

receptori koji regulišu aktivnost unutarćelijskih proteina

receptori spregnuti sa proteinom G

receptori sa enzimskom aktivnošću

citoplazmatični

jedarni

Jonotropni receptori

R R

HH

H

H

H

Ca2+ (Na+, K+)

Ca2+

Serotonin

Receptori spregnuti sa proteinom GKolera

Pertusis

PKA – tkivno specifična –aktivira određene enzime prenoseći im fosfatnu grupu

JETRA – glikogenoliza

MASNO TKIVO - lipoliza

ADRENALIN; NORADRENALIN (β-adrenalinski receptori)

PROSTAGLANDINI (PGE2 receptori)

VAZOPRESIN (V2 receptori)

ACTH

LH

FSH

TSH itd.

10-3 M

10-7 M

Receptori sa enzimskom aktivnošću

Intrinzička kinazna aktivnost:

insulin, faktori rasta

Asocirani sa kinazama (Janus/SRC):

hormon rasta, prolaktin

Brza aktivacija proteina citoplazme i ćelijski odgovor

Guanil-ciklazna aktivnost (ANP, BNP)

Ser/Thr kinazna aktivnost (AMH)

Tyr kinazna aktivnost (insulin, IGF-1)

Fosforilacija CREB(cAMP response element-binding protein)

Adenil-ciklaza

PKA

Receptor sa enzimskom aktivnošću

PLC

Ca2+

Kalmodulin

Receptor spregnut sa proteinom G

ADRENALIN ADRENALIN

PLJUVAČNA ŽLEZDA SISARA JETRA SISARA

SEKRECIJA AMILAZE

SEKRECIJA SALIVE

GLIKOGENOLIZA

TRANSKRIPCIONI FAKTORI

Unutarćelijski receptori

Receptori za tiroidne hormone

Receptori za steroidne hormone

Ispitivanje aktivnosti endokrinih žlezda

Poremećaji endokrinog sistema posledica su promene u sekreciji hormona ili odgovoru ciljnih ćelija.

Smanjen broj receptora

Smanjena koncentracija enzima koje aktivira dati hormon

Povećana koncentracija nekompetitivnog inhibitora

Smanjen broj ciljnih ćelija

Smanjen afinitet receptora za hormon

Povećana stopa razgradnje hormona

Povećana količina antagonističkih ili kompetitivnih hormona

Radioimunoesej (RIA) / ELISA

Interpretacija rezultata

Koncentraciju hormona treba procenjivati zajedno sa odgovarajućim regulatornim faktorima (insulin sa glukozom, T3 sa TSH,...)

Urinarna ekskrecija hormona ili njegovih metabolita tokom 24h bolji je pokazatelj stanja od jednokratnog merenja količine hormona u plazmi

Ciljni hormon treba porediti sa odgovarajućim tropnim hormonom:

Količina hormona hipofize

Količina ciljnog hormona

Niska Normalna Visoka

VisokaPoremećaj ciljne endokrine žlezde

Autonomna sekrecija hormona hipofize ili

poremećen mehanizam negativne povratne sprege

Normalna Normalni opseg

Niska Poremećaj hipofizeAutonomna sekrecija iz ciljne endokrine žlezde

Test stimulacije (procena stanja ciljne žlezde) – ACTH:kortizol; glukoza:insulin

Test inhibicije (procena funkcionalnosti negativne povratne sprege) –deksametazon:ACTH(kortizol)