Κληρονομικός Καρκίνος του Στομάχου - Δημήτρης Π....

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ

Χειρουργική Αντιμετώπιση Πασχόντων και Υγειών με Μετάλλαξη

ΔΗΜΗΤΡΗΣ Π. ΚΟΡΚΟΛΗΣ

ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ

ΔΙΔΑΚΤΩΡ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

Γ. Α. Ν. Α. «ΑΓΙΟΣ ΣΑΒΒΑΣ»

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

GC 4η συχνότερη μορφή καρκίνου παγκοσμίως

2η αιτία θανάτου από καρκίνο

Η.Π.Α. : 21500 νέα κρούσματα - 10880 θάνατοι/ έτος (NIH 2011)

2030 : 10η αιτία θανάτου συνολικά

Εντερικού Τύπου GC (Intestinal type):

Συχνότερος – κάπνισμα – δίαιτα – Helicobacter Pylori

Διαχύτου Τύπου GC (Diffuse type):

Σπανιότερος – Signet ring cells

Οικογενής Διάχυτος Καρκίνος Στομάχου (HDGC): 1 – 3%

Mathers CD. PLoS Med 2006

Vasen HF. Gastroenterology 1996

Οικογενής Καρκίνος του Στομάχου

Κριτήρια Γενετικού Ελέγχου

1. Ένα ή περισσότερα βεβαιωμένα περιστατικά DGC σε συγγενείς 1ου/2ου βαθμού, με

τουλάχιστον ένα διαγνωσμένο πριν την ηλικία των 50, ή

2. Τρία ή περισσότερα βεβαιωμένα περιστατικά DGC σε συγγενείς 1ου/2ου βαθμού,

ανεξαρτήτως ηλικίας

International Gastric Cancer Linkage Consortium

Caldas C. J Med Genet 1999

4. Ατομικό αναμνηστικό DGC και LBC χωρίς γνωστό οικογενειακό ιστορικό

5. Οικογένεια με 3 ή περισσότερα περιστατικά GC, οιασδήποτε ηλικίας, με

τουλάχιστον ένα διαχύτου τύπου

6. Οικογένεια με ένα ή περισσότερα περιστατικά DGC και signet ring colon cancer

Fitgerald RC. British Columbia Cancer Agency J Med Genet 2010

HDGC

• Μετάλλαξη στο Ογκοκατασταλτικό γονίδιο E-Cadherin (CDH1 16q22.1)

• 25% - 50% των οικογενειών με οικογενή DGC

• Αυτοσωματικός κυρίαρχος τύπος κληρονομικότητας

• 70% - 80% διεισδυτικότητα (penetrance of CDH1 gene)

• Poorly Differentiated Diffuse Gastric Cancer

• Πρώιμη μεταστατική συμπεριφορά <40έτη - επιβίωση <20%

• Γυναίκες CDH1 + : ↑↑↑ κίνδυνο εμφάνισης LBC >60%

Barber M. J Pathol 2008

Oliveira C. Gastroenterology 2009

Kaurah P. JAMA 2007

HDGC

CDH1 mutation 16q22 E-Cadherin molecule

HDGC

1. Ηλικία εμφάνισης HDGC: 38 έτη (16 – 82)

2. Ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου αυξάνει με την ηλικία

• 20 ετών: <1%

• 30 ετών: 4%

• 50 ετών: 21% άνδρες 46% γυναίκες

• 80 ετών: 54% 75%

• Συνολικά: 40-67% άνδρες 63-83% γυναίκες

Yamamoto E. Digestion 2011

Da Cunha CB. Lab Invest 2010

Matsukuma KE. Hum Pathol 2010

ΓΕΝΕΑΛΟΓΙΚΟ ΔΕΝΤΡΟ HDGC

Pope John XXIII (1881 – 1963)

Giovanni Corso. Bio Med Research International 2012

ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ HDGC

International Gastric Cancer Linkage Consortium. J Med Genet 2010

CDH1 ΚΑΙ ILBC

• CDH1 + Χωρίς οικογενές ιστορικό HDGC

• CDH1 + Με οικογενές ιστορικό διηθητικού λοβιακού CA μαστού

• CDH1 + : Υποομάδα με διαφορετική φαινοτυπική έκφραση

• CDH1 +: ΔΕΝ απαιτείται προφυλακτική ολική γαστρεκτομή

«….Germline CDH1 mutation can be cosegregated with ILBC in the absence of

DGC. Present data do not support recommendation of prophylactic gastrectomy in

CDH1 germline mutation carriers with ILBC…»

Cancer 2011.©2011 American Cancer Society

ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΣΤΟΜΑΧΟΥ

• CDH1 + Προφυλακτική Ολική Γαστρεκτομή ανεξαρτήτως ενδοσκόπησης

• CDH1 + Προεγχειρητική Baseline ενδοσκόπηση με χαρτογράφηση των πιθανών microscopic signet ring foci

• CDH1 + αναβολή γαστρεκτομής

προτίμηση

ηλικία

φυσική κατάσταση

ψυχολογική κατάσταση

άρνηση

• CDH1 - Ενδοσκόπηση στα πλαίσια ερευνητικού πρωτοκόλλου

Syriano GYS. Clin Cancer Res 2005

Ενδοσκόπηση ανά έτος

Minimum 30 βιοψίες

Άντρο, μεταβατική ζώνη, σώμα,

θόλος, καρδιακή μοίρα

Προφυλακτική Ολική Γαστρεκτομή

• Γιατί???

• CDH1 +

• Ασυμπτωματικός

• Αρνητική ενδοσκόπηση

Μικροσκοπικές υποβλεννογόνιες εστίες signet ring cells >80%

Διάσπαρτες εστίες Τ1 διηθητικού καρκινώματος

Από καρδία έως άντρο

Υπερκείμενος υγιής βλεννογόνος

Εστίες ≤ 1mm

T1 N0 M0

Ίαση 5ετής επιβίωση >90%

Norton JA. Ann Surg 2007Lewis FR. Surgery 2001

Προφυλακτική Ολική Γαστρεκτομή

• Πότε???

• Λανθάνουσα περίοδος όπου το signet ring cell HDGC δεν διηθεί και δεν μεθίσταται

• ↑↑↑ Τ1Ν0Μ0 μετά προφυλακτική γαστρεκτομή

• Σύσταση για πρώτη ενδοσκόπηση στα 16 έτη

• Σύσταση για ολική γαστρεκτομή στα 20 έτη όταν CDH1 +

• Συμπτωματικός CDH1 + ασθενής <40 ετών → 90% μεταστατική νόσος

• Κατανόηση συμπεριφοράς signet ring cell → Ιδανικό timing γαστρεκτομής

Dunbar K. Curr Opin Gastroenterol 2008

Brennan MF. Br J Surg 2004

Προφυλακτική Γαστρεκτομή

“…familial gastric cancer is a new disease for which prophylactic surgery

must be considered. The morbidity of this operation is much higher than that for

other genetic diseases, but the alternative is a mortality risk of more than 80% at a

young age…”

Norton JA. Ann Surg 2007

Προφυλακτική Ολική Γαστρεκτομή

Σοβαρές Επιπτώσεις Multidisciplinary Counseling

• Μεταβολικές 1. Γαστρεντερολόγος

• Βιολογικές 2. Χειρουργός Πεπτικού

• Ψυχολογικές 3. Γενετιστής

• Κοινωνικές 4. Διαιτολόγος

• Επαγγελματικές 5. Νοσηλεύτρια

• Οικογενειακές 6. Group Therapy

Koea JB. Ann Surg Oncol 2000

ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΟΛΙΚΗ ΓΑΣΤΡΕΚΤΟΜΗ

Εξειδικευμένα Χειρουργικά – Ογκολογικά Κέντρα

Περιεγχειρητική Θνητότης < 1%

Brennan MF. Br J Surg 2004

Humar B. Cancer Res 2007

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΤΕΧΝΙΚΗ

Ολική Γαστρεκτομή και

οισοφαγο – εντερική αναστόμωση

σε ελεύθερη Roux – en – Y

εντερική έλικα

Προφυλακτική Ολική Γαστρεκτομή

• Εντερο-εντερική αναστόμωση στα

50 εκ για να αποφευχθεί η

αλκαλική οισοφαγίτις

• Κεντρικό όριο εκτομής

περιλαμβάνει τμήμα κατώτερου

οισοφάγου

• Διατήρηση των

πνευμονογαστρικών νεύρων????

Προφυλακτική Ολική Γαστρεκτομή

• Δεν απαιτείται ριζική λεμφαδενεκτομή

• Signet ring cell HDGC ΔΕΝ παρουσιάζει

υποβλεννογόνιο διήθηση

• Μικρός κίνδυνος λεμφαδενικών

μεταστάσεων <5%

• Sentinel node mapping

• D1 λεμφαδενεκτομή είναι επαρκής

Peyre CG. Ann Surg 2007

Τρόποι Αποκατάστασης μετά Ολική Γαστρεκτομή

Αποκατάσταση μετά Ολική Γαστρεκτομή

Wei JU. Journal of Gastrointestinal Surgery 2008

Hunt – Lawrence J–Pouch Interposition

Sharma D. Indian J Surg 2004

Straight End – to – Side Esophagojejunal Anastomosis

Fein M. Ann Surg 2008

Λαπαροσκοπική Ολική Γαστρεκτομή

• Εξειδικευμένα Κέντρα Αναφοράς

• ↓↓↓ Περιεγχειρητική Νοσηρότης (<25%)

• ΠΡΟΣΟΧΗ στο learning curve!!!

• Νέοι και υγιείς «ασθενείς»

• Προυπόθεση τα εξίσου καλά αποτελέσματα

με την ανοικτή επέμβαση

Francis WP. JSLS 2007

Zhang X. Gastric Cancer 2008

Stapled vs Hand – Sewn Anastomosis

Anastomotic leak, stenosis, morbidity and

length of hospitalization → NS

Leak rate < 4%

Lehnert T. Br J Surg 2004

Post – Gastrectomy Syndromes

1. Υποθρεψία – Απώλεια βάρους: 10-15%

2. Δυσφαγία

3. Μετεωρισμός - Κοιλιακό άλγος

4. Dumping syndrome:

πόνος

ναυτία

εφίδρωση

διάρροια

5. Δυσανεξία στη λακτόζη

6. Δυσαπορρόφηση - Στεατόρροια

7. Αναιμία (Β12, Fe, thiamine, folate)

8. ↓Ca, ↓Vitamin D

Παθολογοανατομικά Ευρήματα

96 δημοσιευμένοι ασθενείς με HDGC και ολική γαστρεκτομή

i. 73 σε CDH1+ με αρνητική ενδοσκόπηση

ii. 23 σε CDH1+ με ενδοσκοπικό καρκίνο

iii. 64/73 (88%): πρώιμο διηθητικό CA

↑↑↑Τ1a invasive CA with pagetoid spread of signet ring cells

In situ signet ring cell carcinoma

Zamboni G. Am J Surg Pathol 1996

Carneiro F. J Clin Pathol 2008

Παθολογοανατομικά Ευρήματα

A. In situ signet ring cell carcinoma

B. Pagetoid spread of signet ring cells below the preserved epithelium

C. Focus of invasive intramucosal carcinoma T1a

D. Linitis plastica

Παθολογοανατομικά Ευρήματα

Χαρτογράφηση Παρασκευάσματος

Παθολογοανατομικά Ευρήματα

Τ1a invasive carcinoma

E-Cadherine immunoexpression

Κληρονομικός Καρκίνος Στομάχου

Χειρουργική Αντιμετώπιση

Η προφυλακτική ολική γαστρεκτομή παραμένει η θεραπεία εκλογής για CDH1+

Η βελτίωση στην ενδοσκόπηση και τις απεικονιστικές μεθόδους μπορεί να

προσφέρει μια καθυστερημένη και προγραμματισμένη δυνατότητα εκτομής

Πρώιμη διάγνωση με την ταυτοποίηση νέων βιολογικών δεικτών για CDH1-

Κατανόηση των μοριακών και γενετικών παραγόντων για:

α. ταχύτερη διάγνωση του HDGC και

β. χειρουργική αντιμετώπιση με σκοπό την ΙΑΣΗ