Sait en;

Ege niversitesi Tp Fakltesi Tbbi Patoloji AD

AMLODOZ ZERNE GNCELLEME

Amiloidozun tan ve

tiplendirmesinde gncel gelimeler

Amiloidozlar

En az farkl 31 amiloid nc proteinin ekstraselller

birikimi ile karakterize (Amyloid, 2014) sistemik veya lokalize, tans histopatolojik deerlendirmeye dayal nadir

hastalklardr.

Amiloid protein zellikleri (birliktelik olduu hastalklar) tutulum organ, ilikili olarak klinik bulgular, patolojik tansal zellikleri belirler.

Amiloidozlarda blgesel farkl zellikler dikkati

ekmektedir.

38 yanda erkek hasta

lk ikayetleri 1 sene nce ayaklarda ar. huzursuz bacak sendromu tans alm.

Tedaviden fayda grmemi.

ayn ikayetlerle bavurduu yerde, alt ekstremitede mikst polinropati saptanm.

Tedavi Antidepressan ve B vitamini, arlar gemi. bacaklarda yaylan ve st ekstremitelerde balayan

uyuma ve kilo kayb ikayetleri balam. u anda oturduu yerden kalkmakta zorlanyormu.

drarda protein kaa saptanmas zerine hasta nefrolojiye ynlendirilmi

Anti AA Anti ATTR

Anti Kappa Anti Lambda

Bbrek biyopsi rapor zeti

TANI: AMLODOZ , SSTEMK, AA d

Biyopsi zellii: Kortikal

Glomerl saylar: Toplam: 26, Global skleroz: 0

Glomerler Bulgular: Glomerllerin yaklak %60'nda segmental, mezangial ve vaskuler kutupta Kongo

Red pozitif amiloid birikimi saptanmtr.

nterstisyel Bulgular: Olaan grnmdedir.

Tbler Bulgular: Tbl epitelinde vakuoler dejenerasyon

Vaskler Bulgular: Olaan bulgular

Konuma ierii

Klinik

Amiloidozlu hasta

Amiloidozlarn zellikleri

Amiloid proteinler

Patolojik Tan

Sorunlar

Amiloidoz

Hastalklar

Genel

Gastroenteroloji

zel Nefroloji Hematoloji Kardiyoloji Nroloji Romatoloji mmunoloji

Patoloji

Genel Patoloji Ciltalt ya doku

Amiloid Patoloji Nefropatoloji Hematopatoloji

Amiloidozda Klinik Bulgular

Bbrek Nefrotik sendrom Proteinri, bbrek yetmezlii Asemptomatik

Kalp hastal Kardiyomyopati Aritmi

Hematolojik bozukluklar Gastrointestinal sistem Nrolojik bulgular skelet sistemi hastal Pulmoner hastalk Deri bulgular

Eklemler ve bacaklarda ime iddetli yorgunluk Zayflk, anlaml kilo kayb Nefes darl El ve ayaklarda uyuma karncalanma Diare konstipasyon abuk doyma Makroglossi, yutma gl Deri deiiklikleri kalnlama veya yaralar Gzlerin etrafnda purpura

HedefOrgan/or

ganlar

Kalp

Bbrek

Sinir sistemi

Renal AmiloidozKlinik ortaya k

Amiloid birikim yeri Glomerler birikimler

ar proteinri ve nefrotik sendrom

nterstisyel birikimler Vaskler dominant birikimler

Proteinri ile amiloid birikimi korele deil Renal fonksiyon amiloid birikimi ile korele

Evreleme ve skorlama nemli

2:11 19

55 yanda, Kadn

Ate ykseklii, bulant kusma tm vcutta kant, ila

aldktan sonra ekstremitelerde olusan kantl eritemli

dkntler

2001 ylnda dizlerde ve ayaklarda ilik, gszlk, ellerde

ve ayaklarda uyuukluk yaknmalar ile yatrlm

bu ikayetleri nedeniyle 3-4 yl steroid kullanm Kzarklk, dkntler, ate olmas zerine hastaya klorokin

tb baslanm

EMG de primer kas lifi tutuluu

7-8 yldr eklem yaknmalar olan hastaBiopsiler

Deri- periodik ate sendromu- amiloidoz

Rektum- amiloidoz tans iin biopsi

Deri- rtikeryal vasklit

Kemik ilii- lenfoma

Mide

Bbrek

BbrekKongo red (+), AA (+), Afib (-)Lambda (-), Kappa (-), ATTR (-)Lizozim (-), B2mikroglob (Yok),

TANIAmiloidoz , BbrekAA

Kemik iliiKongo red (+), AA (+), Afib (+)Lambda (+), Kappa (+), ATTR (+)Lizozim (+), B2mikroglob (yok)

Tan AmiloidozProtein ?

Amiloidoz /Amiloidozlar

Amiloid proteinz materyal hcreler arasnda birikim

hcrelerde atrofi ve hcre lm

toksik etkiye sahip

Temel zellikler1. Rutin hematoksilen eozin incelemede homojen eozinofilik,

Kongo krmzs (KK) ile boyanr ve polarizasyon verir2. EM 7-10 mikron apnda gelii gzel fibrillerden oluur. 3. X n kristallografisinde Beta katlantl tabakallama

gsterir.

AMLODOZAmiloid proteinler

Bilinen 31 farkl proteinin dokularda hcre d birikimi ile

ortaya kan LOKALZE / SSTEMK hastalklar grubu

Birikimler bir ok dokuda saptanr Lokalize amiloidoz

Kutanz amiloidoz Vezikloseminalis amiloidozu Nroendokrin tmrler Tmoral amiloid birikimler

Sistemik Amiloidoz Kalp Kalp nakli? Bbrekler - Dializ ve transplantasyon Karacier - Karacier ve bbrek transplantasyonu

Kullanm nerilmeyen terminoloji

Primer amiloidoz (idiopatik amiloidoz) Herediter amiloidoz Plazma hcre diskrazileri (AL-AH) Multipl Myelom sekonder amiloidoz

Sekonder amiloidoz (Reaktif amiloidoz) Serum amiloid A - AA

Tmrl olgu - Alect2

Terminoloji

AA, AL, Alect2Herediter amiloidozlar, AFib, ATTR, ,,,,,,,,,

Amiloidozu simgeleyen "A" ile balar. Sonra biriken proteini simgeleyen harf/harfler gelir.

serum amiloid A (SAA) ile oluan amiloidoz "AA" immnoglobulin hafif zinciri (light- L) birikimine bal ise, AL Fibrinojen ilikili herediter amiloidoz ise AFib.

Herediter formlar; Spesifik mutasyonlar da isimlendirmeye dahil edilebilir. ATTRV122I doal transtiretinin en sk mutant formudur

122. pozisyondaki valin, izolsin ile yer deitirmitir.

Amiloid Birikimlerinin ierii

nc amiloid protein

AA, AL kappa - lambda, AH, ATTR, ASem

Serum amiloid P komponent

Apolipoprotein E

Glikozaminler

Sistemik amiloidozlar

AL 1971

AA 1972

ALECT2 2008

ATTR 1981

ACys 1986

AApoI 1988

AGel 1990

AFib 1993

ALys 1993

AApoII 2001

Amiloid proteinler - sistemik

Yksek dansiteli apolipoproteinler

mmungloblin gen ailesi (Ig)

Transport protein

Phtlama proteini

Enzim

AA amiloidoznflamatuar artritler, Neoplastik hastalklar Herediter otoinflamatuar hastalklar

Roamtoid artrit Castleman hastal Ailevi Akdeniz Atei (FMF)

Ankilozan spondilit Hodgkin lenfoma Periodik sendrom TNF reseptr birliktelikli (TRAPS)

Adult Still hastal Waldenstrom makrogloblinemi Muckle-Wells sendrom

Jvenil idiopatik artrit Hairy cell lsemi NOMID/CINCA sendrom

Psriyatik artrit Hepatik adenom Hyper-IgD sendrom

Gut Renal hcreli karsinom

Adneokarsinom Akcier Sistemik vasklitler

nflamatuar barsak hastalklar Adenokarsinom Barsaklar Behcets hastal

Crohn hastal mesotelyoma Polyarteritis nodosa

Kolitis lseroza Dev hcreli arterit

Kronik enfeksiyonlar Takayasu arteriti

immun yetmezlikler

herediter veya edinilmi Broniektazi KOAH Polymyalgia rheumatica

Common variable immunodeficiency Osteomyelit

Hipogammogloblinemi Tberkloz Kronik enfeksiyonlara zemin hazrlayan durumlar

X-linked agammogloblinemi Kronik piyelonefrit Kistik fibrozis

Siklik neropeni Lepra Epidermolizis blloza

HIV/AIDS Whipple hastal Injected-drug use

Kronik kutanz lser Jejuno-ileal bypass

Dierleri Hepatit B (?) Parapleji

Obesite (?)

Sarkoidoz SAPHO sendromu Schniztler sendromu

Fibriller SAA (akut faz reaktan paras, artan KC retimi)

Kurum

Yl

Say

Hutten

2009

94

Hacettepe

2012

168

Erciyes

2013

76

Ege

2014

86

Etioloji yok - tanmlanamad 38 32 28 21

Romatolojik hastalklara 46 45 46 50

FMF/RA/SPA/Dier 7/19/6/13 29/6/2/8 37/8/0/1 34/6/8/3

Kronik enfeksiyonlar 16 23 20 23

Broniektazi/ Tberkloz/

Dier1/2/12 5/11/7 7/4/9 13/5/5

Malignite 6 6

AA amiloidozetioloji

AL Amiloidoz

Multipl myelom (%20) Kast nefropati > amiloidoz > HZDH

Multipl myelom olmayan olgular drar/kanda monoklonal pik

Kemik iliinde biyopsisi plazma veya plazmolenfositik hcre proliferasyonu

MGUS veya plazma hzre diskrazisi

Waldenstrms makroglobulinemi veya non-Hodgkin lenfoma.

2:12 34

ALECT2

Nefrotik sendromlu olgu, tanmlama 2008

Amerikada %2,5; 6 veya 7 dekatta

Bbrekte Yava ilerleyen bbrek hastal ve hipertansiyon

Karacierde nemli bir amiloidoz,

LECT2 karacierde sentezleniyor. Ntrofiller iin kemotaktik faktr,

fizyolojik rolde var hcre bymesi ve hasardan sonra tamir

MAYO Karacier serisi, 2014 AL %62, ALECT2 %25, AA %4

Karacierde insidental globular birikim

Herediter amiloidozProtein Mutasyon Klinik zellik Corafi blgeler

ApoAI Gly26Arg Periferal nropati, nefropati, peptik lser hastal Iowa (ABD)

Gly26Arg Nefropati, karacier yetmezlii rlanda, ABD

Leu60Arg Nefropati ngiltere

Trp50Arg Nefropati ngiltere

del6071 insVal/Thr karacier yetmezlii spanya

del7072 Nefropati Gney Afrika

Leu90Pro Kardiyomyopati, dermatopati, larinks Fransa

Arg173Pro Kardiyomyopati, dermatopati, larinks ABD

Leu174Ser Kardiyomyopati, talya

Leu178His Kardiyomyopati, dermatopati, larinks Fransa

ApoAII Stop78Gly Nefropati ABD

Stop78Ser Nefropati ABD

ABriPP Stop267 Arg Demans ngiltere

ACys Leu68Gln Serebral hemoraji zlanda

AFib Arg554Leu Nefropati Amerika (Afrika ve rland)a, Fransa,

Glu526Val Nefropati Amerika (ngiltere, rlanda)

Stop548Ile (4904delG) Nefropati AmerikaStop548Ile (4897delT) Nefropati Fransa

AGel Asp187Asn Kranial nropati, dermatopati, distrofi Finlanda, Japonya, Hollanda, ABD

Asp187Tyr Kranial nropati, dermatopati, distrofi ekoslavakya, Danimarka

Alys Ile56Thr Nefropati, dermal petei, gastrointestinal kanama ngiltere

Phe57Ile Nefropati Kanada

Trp64Arg Nefropati, sicca sendromu, GS kanama Fransa

Trp64Arg GS kanama talya

Asp67His Nefropati, hepatik ve gastrointestinal kanama ngiltere

ATTR 100den fazla Periferik nropati, kardiyomyopati, nefropati, Yaygn, Portekiz

Klinik semptom

AA AL ATTR Alect2Bbrek % 100 % 30-50 (%70) herediter Evet

Kalp % 5 % 50 (%60) Wild-herediter

bilinmiyor

Karacier asemptomatik semptomatik herediter evet

Periferal nropati % 35 evet Bilinmiyor

Kemik ilii asemptomatik Myelom, MGUS

Amiloidoz tans patolojik incelemeye dayanr.

Doku rnei Nonninvaziv nvaziv giriim

zel yntemler Kongo krmzs

Tan sonras - alt tipler mmunhistokimyasal incelemeler leri incelemeler

Amiloidozda Tan

Patolojik inceleme * doku ile konulur

Tarama amal - Noninvaziv Derialt ya biopsi aspirasyon

Minr Tkrk bezi Rektum

Organ disfonksiyonuna ynelik tansal biopsi - nvaziv Bbrek Kalp Karacier Deri Mide, Duedenum Kemik ilii Ba doku Ameliyat materyalleri

Tan nereden nasl koyuluyor

3 Merkez Karlatrma

Ege . Mayo Klinik 19 Mays Olgu says 449 S 4095 S_L 316 S?

% % %

Bbrek 51 13 49

GS 22 12 26

Kemik ilii 11 11 11

Kalp 1 29 0

Ege 2000-2012 aras serisi

Amiloidozda TanEge 2014

Tan nereden nasl koyuluyor

Bbrek biyopsi ile tan olgularn yaklak

yars

Gastrointestinal sistem (GS) %26

(rektum, mide, Kc)

Kemik ilii %15

Kalp biyopsileri %2den az

Amiloidozda Tan

Tan Kongo krmzs

Permanganatl Kongo red

Kristal Viyole Tioflavin T ve S Metakromatik boyalar Rutin boyalar

PAS, Masson Trikrom, Jones silver

Kongo krmzs

Putchler

metodu

Polarizasyon

Kesit kalnl

Ultraviyole k

KARACER

KARACER

KALP

Polarizasyon

Ultraviyole k

mmunflresanyntemler

Amiloidozda Tan

Dijital glendirilmi polarizasyon

Ege amiloid deneyimi -

Hematoksilen eozin

Kongo krmzs

Toluidin mavisi

Digitally reinforced Hematoxylin-eosinepolarization in diagnosis of renal amyloidosis

Gmboyama

Amiloidoz kukulu hasta tansn koyamadk

Klinik- patolojik korelasyon gereklimi ?

Gerekli

Patolog deneyimi

Klinik kuku derecesi

Amiloid laboratuvar deneyimi Kongo krmzs Alternatif yntemler

Amiloidoz tans koyduk

Klinik- patolojik korelasyon

Alt tiplendirme

Tedaviler farkl doru tipleme gerekli

AA

AL

ALECT2

Herediter amiloidozlar ATTR, AFib, AGel, AApoI, AApoII,

AMLODOZLAR Raporlama- Alttipler

Birok Patoloji laboratuvar rutin biokimyasalklasifikasyon panel olarak yapmyor??

Permanganatl Kongo red

mmunhistokimyasal

2:12 55

AMLODOZLAR Raporlama- Alttipler

Birok Patoloji laboratuvar rutin biokimyasalklasifikasyon yapmyor?? Permanganatl Kongo red

mmunhistokimyasal panel AA amiloid iin immunhistokimya (gvenilir- ?) Kappa ve lambda iin immunperoksidaz inceleme sorunlu prealbumin, Fibrinojen, lizozim,

ALECT2 immunperoksidaz inceleme tartmal

beta 2 mikrogloblin

2:12 56

BbrekKongo red (+), AA (+), Afib (-)Lambda (-), Kappa (-), ATTR (-)Lizozim (-), B2mikroglob (Yok),

TANIAmiloidoz , BbrekAA

AMLODOZLAR Raporlama- Alttipler

Birok Patoloji laboratuvar rutin biokimyasalklasifikasyon panel yapmyor??

Permanganatl Kongo red

mmunhistokimyasal inceleme sorunlu Laboratuvara zel doku boyanma zelliklerini bilmek gerekli

Klinikopatolojik korelasyon gerekli

2:12 58

C4d

Renal Amiloidoz

nsidans almalar arasnda deiken Amerika ve Avrupa veriler %2den az Trkiye verileri

Erikinlerde yaklak %10 Pediatrik ya grubu ? herediter ate sendromlar

Amiloid protein zellikleri farkl Amerika AL, ALECT2, AA, herediter Avrupa AL, AA, Herediter, ALECT2? Trkiye AA (?), nonAA (AL, ?), dier ?

Trkiyede Renal Amiloidoz

nsidans kurumlar arasnda deiken

Erikin olgularda ortalama 2012 ylnda %10 4.6, aralk 3-19 olarak

ocuklarda yaklak %2 (1990 ncesi %12 )

Amiloid protein zellikleri farkl Trkiye - anti AA tm merkezlerde boyanyor mmunflresan kapppa ve lambda yaplabiliyor, immunperoksidaz kappa ve lambda da olas nonAA grup (AL, ATTR, Afib, Aliz, ALECT2 ?)

Amiloidozda Tan

Ege 2014

nsidans

Tm ilk tan biyopsilerde

AA % 46, AL %26,

kalan olgularda gvenilir tiplendirme yok

Bbrek ve alt GS biyopsilerinde AA sk

%60 ve 56,

kemik ilii biyopsisi ile tan AL sk

%88, Myelom, plazma hcre diskrazisi

Tm hastalar

(n=122)

AA

(n=86)

AL

(n=19)

Tiplendirilemeyen

(n=17)p

Tan ya (yl) 51.0 15.8 47.8 15.9 60.5 10.1 56.7 15.2 0.001a

Kadn 54 (% 44.3) 35 (% 40.7) 11 (% 57.9) 8 (% 47.1) ns

Kreatinin (mg/dl) 1.53

(0.85 - 3.42)

1.52

(0.81-2.60)

1.27

(0.78-2.47)

3.83

(1.15-5.86)0.031b

Albumin (mg/dl) 2.4

(1.8-3.2)

2.3

(1.8-3.2)

2.5

(2.2-3.5)

2.5

(2.1-3.2)ns

Proteinri (gm/gn) 6.0

(4.0-10.3)

6.0

(3.9-10.9)

5.8

(2.6-8.5)

7.0

(4.3-10.5)ns

Nefrotik proteinri 92 (84.4) 67 (85.9) 13 (72.2) 12 (92.3) nsVeriler n (%), ortalama standart deviasyon, median (interquartile range) olarak deerlendirilmitir.

AA, AA amiloidoz; AL,AL amiloidoz; Tiplendirilemeyen, Tiplendirilemeyen amiloidoz; ns, nonsignificant, RAPS, Renal amiloidoz prognostik skora AA vs AL p=0.004 bAA vs Tiplendirilemeyen p=0.011, AL vs Tiplendirilemeyen p=0.035c AA vs AL p=0.039, AA vs Tiplendirelemeyen p=0.022, AL vs Tiplendirelemeyen p=0.001

Renal amiloidoz2005-2012 bbrek biyopsisi tanl

Ege .

Renal Amiloid birikimler

Damarlar

Vaskler yaplar glomerler yumak

Damar duvar

Stroma

nterstisyum

Renal AmiloidozPatern

Glomerler nterstisyel

VasklerMikst birikimler

2:12 66

Renal AmiloidozKlasifikasyon

Lupusklasifikasyonu

I-VI

Birikim seyriErken tan

Tansal biyopsiOrgan kayb

2:12 67

Renal AmiloidozEVRE

RAPS skoru

2:12 68

AA nonAA AL Amiloid ? Total

Oran1990-2006

90%(259+7)

10%(29)

295

Hasta ya 1990-2006

3617 5211 3717

Oran2005-2012

70% 16% 14%

Hasta ya2005-2012

48 16 61 10 57 15 51 16

Renal amiloidoz

hastalar ileri yata - yalanyor

Histopatolojik klasifikasyon ve skor (grade)

karlatrmas 1990-2006

Renal amiloid prognostik skoru (RAPS)

Kklasifikasyon 1 2 3 Yetersiz Toplam

I 24 9 - - 33 (10%),

II 14 35 1 - 50 (16%)

III 3 58 2 - 63 (21%)

IV - 53 64 - 117 (38%)

V - 7 4 - 11 (4%)

VI - - 23 - 23 (8%)

Yetersiz - - - 9 9 (3%)

Toplam 41

(13%)

162

(53%)

94

(31%)

9

(3%)

306

Histopatolojik klasifikasyon ve skor (grade)

karlatrmas

Renal amiloid prognostik skoru (RAPS)

1 2 3 Yetersiz

1990-2008

%13 %53 %31 %3

2005-2012 %12 %46 %42

TANI GECKYOR

AMLODOZLAR Raporlama- Alttipler

Rutin amiloid alt tiplendirme ve klasifikasyon genelde yaplmyor - yaplamyor?? Bbrek IF de

rutin hafif zincir - kappa ve lambda kullanm

mmunhistokimya

Alt tiplendirme gerekli ama sorunlu zor, AL amiloidoz olan 350 olgunun 34 sonradan

herediter amiloidoz olarak deerlendirilmi.(Lachman, New Engl J Med 2002)

2:12 72

Renal Amiloid alttipleriLarsen(ABD)

Hutten(Avrupa)

en (2005)

Hacettepe(2009)

Erciyes(2013)

Ege(2014)

Olgu says 285 233 288 196 (178) 55 122

Amiloidnsidans %

1,3 ? 7 12,4 7 10

AL 86 53,4 2 16

AA 7 40,3 91 94 85 70

NonAA 9 15

ALect2 2,5 ??

ATTR 1,4 0,9 ??

AH 0,3

Afib 1,7 1 olgu ??

AApoI 0,4 1 olgu 1 olgu 0

Tiplenemeyen 2,5 3,4 2 14

Trkiyede Renal Amiloidalttipler

en (2005)

Ege(2008)

Hacettepe(2009)

Samsun(2012)

Erciyes(2013)

Ege(2014)

Olgu says 288 55 196 (178) 105 89 122

Amiloidnsidans %

7 7 12 ? 10

AL 2 16

AA 91 71 94 90 85 70

AA d 10 26 10 15

Tiplenemeyen 4 2 14

Aralk 1990-2006 1981-2006 2005-2012

kinci gr; konsultasyon

20 olgu amiloidoz olgusu

2. kez degerlendirilmi

AA tanl, yaklak %50 olgu AA d

lk tan say 2. gr say Aklama

AA 13 olgu

AA 7 olgu

AA d 6 olgu 1 olgu renal tx

AA d 1 AA d 1 olgu myelom

Amiloid yorumsuz 4 olgu AL 2 olgu myelom

AA d 2 olgu

Dier tanlar 2 olgu AA 1 olgu MGN, Kalp tx

tiplendirilmedi 1 olgu Kongo sorunu

Amiloidoz,amiloid birikimi olan rapor

Amiloidoz tans Patoloji

Amiloid protein birikim paterni Lokalize, Sistemik

Amiloid tiplendirmesi AA, klinik verilerle korele edelim AL,

HK sorunlu, mmunflresan Genetik , Biokimya

Tanl hastalarn multidisipliner takibi Nefroloji, Bbrek organ nakli Kardiyoloji Hematoloji Romatoloji, gastroenteroloji, immunoloji, nroloji,

AApo

AFib

Sait en;

Ege niversitesi Tp Fakltesi Tbbi Patoloji AD

Teekkrler