alternatives au traitement

Alternatives au traitementhormonal substitutif

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Résumé. – Le traitement hormonal substitutif reste le traitement de référence de la carence œstrogéniquepostménopausique. Néanmoins, il est souhaitable, en raison de possibles réticences, contre-indications oueffets secondaires de ce type de traitement, de pouvoir disposer d’alternatives thérapeutiques. Les différentesclasses de produits disponibles sont passées en revue et leurs effets discutés. Même si les effets de certaines deces molécules sont inconstants sur les signes climatériques, elles dégagent pour certaines d’entre elles denouvelles perspectives de prise en charge de la ménopause du fait d’actions sélectives sur certains organes, letissu mammaire en particulier.© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : ménopause, SERM, raloxifène, tibolone, phyto-œstrogènes, THS.

Introduction

La ménopause s’accompagne d’une symptomatologie qui peut êtrecorrigée par l’administration d’un traitement hormonal substitutif(THS) ayant des objectifs tant thérapeutiques que préventifs, enparticulier sur le plan osseux et cardiovasculaire, ce dernier aspectétant fondamental puisque le risque coronarien est la principalecause de mortalité de la femme après 65 ans.

Les risques et bénéfices à long terme du THS de la ménopause sontl’objet, depuis quelques années, d’une controverse tant pour l’os,puisque les fractures du col du fémur n’apparaissent souvent queplusieurs années après l’arrêt du traitement, que pour le cœur carun certain nombre d’études ont mis en évidence l’absence d’efficacitéen prévention secondaire dans la maladie coronarienne de ce mêmetraitement. Enfin, le risque relatif de cancer du sein sous traitementsemble augmenter et est fonction de la durée de celui-ci.

Le traitement doit être apprécié au niveau individuel en faisantintervenir les facteurs de risque personnels, avec la possibilité des’orienter aujourd’hui vers des alternatives au THS classique quesont les selective estrogen receptor modulators (SERM), les stéroïdesd’action sélective (SAS) et, à un moindre degré, les phyto-œstrogènes. On peut espérer de ces traitements une meilleuresélectivité d’action sur les tissus cibles avec une moindre fréquencedes effets secondaires, en particulier utérin et mammaire, tropsouvent responsables d’un arrêt prématuré du traitement classiquealors qu’un traitement prolongé est cependant nécessaire pourescompter un effet préventif sur le plan des accidentscardiovasculaires et des fractures ostéoporotiques.

Olivier Graesslin : Praticien hospitalier.Caroline Martin-Morille : Interne des Hôpitaux.Jean-Paul Bory : Praticien hospitalier.Christian Quereux : Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service.Service de gynécologie-obstétrique, centre hospitalier régional universitaire, hôpital Maison Blanche, 45, rueCognacq-Jay, 51092 Reims cedex, France.

« Selective estrogen receptormodulator »

INTRODUCTION

Les SERM, modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes(RE), sont des molécules de synthèse ayant des effets œstrogéniquesvariables selon le tissu cible.Les œstrogènes interviennent dans le développement et la régulationde tissus gynécologiques mais aussi d’autres tissus avec une actionbiologique au niveau des cellules cibles qui est en rapport avec leurliaison à des protéines nucléaires réceptrices, les RE. Ces récepteurssont des régulateurs transcriptionnels qui peuvent moduler laproduction de facteurs intervenant dans la prolifération et ladifférenciation cellulaire et leur participation dans la cancérogenèse(en particulier pour certains tissus cibles comme le sein et l’utérus)est bien démontrée [25]. Les premières molécules antiœstrogéniquesont vu le jour après la découverte du premier RE, RE a (1973). Letamoxifène, SERM de première génération, est devenu le traitementantihormonal de référence pour les traitements adjuvants descancers du sein, mais la mise en évidence d’effets agonistesdélétères, au niveau de l’utérus en particulier, a incité à rechercherdes molécules possédant les avantages du tamoxifène sans sesinconvénients. Le SERM idéal [45] devrait donc avoir une activitéœstrogénique pure sur les tissus cibles que sont l’os, le cœur et lecerveau, tout en étant fortement antagoniste sur le sein etl’endomètre.

RÉCEPTEURS AUX ŒSTROGÈNES

Depuis 1996, on connaît un deuxième RE appelé RE b. Les gènesdes RE sont situés sur deux chromosomes différents : le chromosome6 pour RE a et le chromosome 14 pour RE b [13, 37]. Ces récepteursont une répartition non uniforme dans les différents tissus cibles(tableau I) et ont une affinité variable pour les ligands permettantd’expliquer l’action différentielle des SERM sur les tissus cibles auxœstrogènes. L’activité de ces récepteurs peut être modulée par de

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Graesslin O, Martin-Morille C, Bory JP et Quereux C. Alternatives au traitement hormonal substitutif. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tousdroits réservés), Gynécologie, 38-A-30, 2002, 8 p.

nombreux intervenants. L’action induite peut être œstrogénique(agoniste), antiœstrogénique (antagoniste), agoniste partielle ouspécifique [25, 37].

CLASSIFICATION DES SERM

Ce groupe est constitué par des molécules stéroïdiennes et d’autresnon stéroïdiennes. Les SERM dont il est question ici font partie desmolécules non stéroïdiennes qui sont dérivées, soit dutriphényléthylène, soit des benzothiophènes (tableau II) [9, 37].Les SERM de première génération sont des triphényléthylènes,dérivés du diéthylstilbestrol (DES) et développés à l’origine pourleur activité contraceptive. Le tamoxifène est le premier représentantde ce groupe. Les SERM de deuxième génération sont nés parmodification de la structure du tamoxifène (fig 1), leur chef de fileest le raloxifène.

EFFETS DES SERM SUR LES TISSUS CIBLES

¶ Effets osseux

L’ostéoporose est une affection généralisée du squelette dontl’expression clinique (la fracture) survient à un âge avancé, ce qui apour corollaire la nécessité qu’un traitement préventif soitsuffisamment prolongé pour être réellement efficace [47]. La mesurede la densitométrie osseuse (DMO) à la ménopause permettraitd’identifier les femmes les plus à risques de développer des fracturesplus tard et la démonstration d’une relation épidémiologique entreDMO élevée et cancer du sein d’une part et DMO basse et risque depathologie cardiovasculaire d’autre part fait de cet examen un outilprécieux dans la discussion d’un THS prolongé après la ménopause.On sait depuis longtemps que le tamoxifène a un effet agoniste surl’os, comme l’ont montré des études histomorphométriques [9], avecdiminution du remodelage osseux. Ces données sont corroboréespar l’analyse de l’évolution des marqueurs biochimiques.Cependant, pour les études cliniques ayant porté sur le tamoxifène,l’augmentation de la DMO ne s’accompagne pas, chez les femmesménopausées, d’une réduction significative du nombre de fracturesmais les études manquent de puissance statistique. La fréquence deseffets secondaires avec 50 % de bouffées de chaleur, les risquesmajorés d’accident thromboembolique et de cancer de l’endomètrene permettent pas de l’envisager en traitement préventif del’ostéoporose.

L’effet osseux du raloxifène, principal SERM de 2e génération, a étéétudié par Delmas [12] dans une étude prospective contrôléerandomisée contre placebo incluant 601 femmes ménopausées.L’augmentation de la DMO a été significative au niveau desdifférents sites (rachidien : + 2,4 %, fémoral : + 2,4 % et corps entier :+ 2 %) alors qu’elle a diminué dans le groupe placebo malgrél’adjonction de calcium (500 mg/j dans les deux groupes). Cet effetest lié à la réduction du remodelage osseux avec un taux demarqueurs de la résorption et de la formation rejoignant les valeursdes femmes non ménopausées (diminution de l’ostéocalcine de 35 %en moyenne, du C-télopeptide, du collagène de type I et desphosphatases alcalines osseuses).L’efficacité du raloxifène pour réduire les fractures ostéoporotiquesa été mesurée dans l’étude Multiple Outcome of Raloxifene(MORE) [17] conduite sur une durée de 3 ans, randomisée,multicentrique, menée en double aveugle ; 7 705 femmes d’âgemoyen de 67 ans et répondant aux critères de l’Organisationmondiale de la santé (OMS) de l’ostéoporose ont été incluses. Ellesont reçu pour 2 572 d’entre elles 120 mg de raloxifène, 60 mg deraloxifène pour 2 557 d’entre elles et 2 576 ont reçu du placebo ;500 mg de calcium et 400 unités de vitamine D étaientsystématiquement associés chaque jour. Ces patientes ménopauséesavec une ostéoporose définie par un T score inférieur à -2,5déviations standards (DS) ont vu l’incidence des nouvelles fracturesvertébrales, définies par morphométrie, diminuer de moitié dans legroupe traité par raloxifène par rapport au groupe placebo qu’ellesaient eu ou non des fractures vertébrales préalables (diminution de50 % du risque de première fracture et de 30 % du risque denouvelle fracture). Pour les groupes de raloxifène toutes dosesconfondues, le risque relatif est de 0,4 (IC à 95 % : 0,3 à 0,7).L’augmentation de la DMO à 36 mois était augmentée de 2,1 % auniveau du col fémoral, de 2,6 % au niveau du rachis lombaire pourle groupe raloxifène 60 mg et de 2,4 % au niveau fémoral et 2,7 % auniveau du rachis lombaire dans le groupe raloxifène 120 mg parcomparaison au groupe placebo. La diminution des fracturesvertébrales ne s’est pas accompagnée d’une différencestatistiquement significative au niveau des fractures non vertébrales,col du fémur en particulier, avec un risque relatif de 0,9 (intervallede confiance [IC] à 95 % : 0,8 à 1,1). Parmi les 12 catégories defractures non vertébrales, seule la réduction du risque de fracturede la cheville a été statistiquement significative. Les marqueurs dela résorption osseuse ont diminué de façon significative dans lesgroupes raloxifène 60 et 120 mg par rapport au placebo. L’étude sepoursuit sur une quatrième année afin d’évaluer les effets d’untraitement par raloxifène sur les fractures non vertébrales, lescourbes d’incidence cumulée des fractures non vertébrales

Tableau I. – Répartition des récepteurs aux œstrogènes alpha et bêtadans l’organisme.

a b

Système nerveux central Oui Oui

Os Oui Oui

Vaisseaux Non Oui

Poumons Non Oui

Sein Oui Non

Foie Oui Non

Utérus Oui Non

Tableau II. – Classification des « Selective Estrogen Receptor Modulator » (SERM).

SERM 1 (1re génération) Triphényléthylènes clomifène Clomidt, Pergotimettamoxifène Tamofènet, Nolvadext

SERM 2 (2e génération) Triphényléthylènes droloxifène

idoxifènetorémifène Farestont

Benzopyranes EM 800ormeloxifène

Benzothiophènes raloxifène EvistatNaphtalènes nafoxidène

trioxifène

NO N

HO

HO

O

S

O

1 Structure biochimique du tamoxifène (A) et du raloxifène (B).

*A *B

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2

commençant à diverger après environ 2 ans sans atteindre le seuilde la significativité. Il existe une discordance entre l’ampleur del’effet densitométrique et celle de l’effet antifracturaire qui s’expliqueprobablement par la réduction du remodelage diminuant les risquesd’amincissement et de rupture de travées osseux [5].Le raloxifène, en termes d’effets sur la DMO, paraît néanmoinsmoins efficace sur tout type d’os que les biphosphonates de 3e

génération (alendronate, résidronate…) mais permet cependantd’obtenir une réduction des fractures vertébrales d’ampleursensiblement identique sans avoir d’action préventive biendémontrée sur les fractures non vertébrales. L’effet osseux des autresSERM dérivés du tamoxifène est moins bien évalué mais estsimilaire ou inférieur à celui du tamoxifène [6].

¶ Effets sur le sein

Le problème de l’augmentation du risque relatif du cancer du seinau cours du THS œstroprogestatif de la ménopause estincomplètement résolu mais un certain nombre d’études tendent àmontrer une augmentation d’environ 30 % de ces risques relatifs (RR= 1,3), essentiellement après plus de 10 ans d’utilisation(Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer) [8].L’intérêt du tamoxifène n’est plus à démontrer dans le traitementadjuvant des cancers du sein de femmes ménopausées avec REpositifs.Il est utilisé aussi par certains pour le traitement préventif descancers du sein chez les femmes à haut risque (approuvé par la Foodand Drug Administration aux États-Unis dans cette indication) [21].La recherche de molécules à fort potentiel antiœstrogénique ayantun meilleur index thérapeutique que le tamoxifène et sans sesprincipaux effets secondaires s’oriente dans trois directions :

– les analogues du tamoxifène n’ont pas de réels avantages :droloxifène, idoxifène et torémifène ont une efficacité mammairesensiblement équivalente à celle du tamoxifène mais semblent enrevanche ne pas avoir d’effet génotoxique [13] ;

– le raloxifène, qui a une affinité pour les RE identique à celle del’œstradiol, inhibe in vitro le développement de la cancérogenèsemammaire induite par la nitrosométhylurée (NMU) chez la rate [49].L’effet principal des antiœstrogènes sur le tissu mammaire normalet cancéreux est de s’opposer à la croissance des lignées cellulaires,par un effet d’antagonisme à l’action de l’œstradiol [22] ;

– l’ICI 182790 (Faslodext) (in [13]), commercialisé en Europe,considéré comme un antiœstrogène, est dépourvu d’effets agonisteset semble permettre d’obtenir de bonnes réponses thérapeutiquesdans les formes de cancer du sein résistantes au tamoxifène [13, 22].Le raloxifène est le mieux étudié de tous ces produits. Il est bientoléré sur le plan mammaire (absence de mastodynie) [10, 49] et l’étudedes densités mammographiques a montré que la densité mammaireétait plus élevée après 2 ans de traitement chez les femmes sousœstrogénothérapie que chez celles sous raloxifène ou sous placebo(in [23]). L’étude MORE [10] rapporte une diminution de 76 % durisque de cancer du sein (RR = 0,24 ; IC à 95 % : 0,13 à 0,44) pour legroupe raloxifène contre le groupe placebo. Lorsqu’il s’agit destumeurs mammaires avec des récepteurs positifs aux œstrogènes, lerisque relatif est de 0,1 (IC à 0,95 % = 0,04 à 0,24). Le risque relatifpour les cancers du sein avec des récepteurs négatifs aux œstrogènesn’est pas diminué (RR = 0,88 ; IC à 95 % : 0,26 à 3). Il existecependant une controverse quant à l’explication de ces résultats. Uncertain nombre de questions se pose : l’effet est-il seulementsuspensif ? Y-a-t-il seulement un effet sur les tumeurshormonodépendantes qui sont de meilleur pronostic ? Lestransformations génotypiques de tumeur récepteur positive entumeur récepteur négative sont-elles possibles avec un traitementprolongé par antiœstrogènes (en prenant l’exemple des résistancesdécrites au tamoxifène dans les tumeurs du sein) ? Il faut, en toutcas, prouver l’action bénéfique de ce traitement sur la réduction dela mortalité par cancer du sein [21, 22].Toutefois, le succès à ce jour du raloxifène aux États-Unis vientautant de son action sur l’os que de son action préventive sur le

sein. Est-elle identique ou différente de celle du tamoxifène ? L’étudeStudy Tamoxifene and Raloxifene (STAR) (in [42]) doit analyser chezles femmes à risque important de cancer du sein l’effet préventif dedoses de 20 mg de tamoxifène versus 60 mg de raloxifène, et porterasur 22 000 patientes américaines et canadiennes. Elle a démarré enaoût 1999.

¶ Effets métaboliques et cardiovasculaires

Le raloxifène, dans les études MORE [17, 49] et selon Delmas [12], amontré une réduction de 6 % en moyenne du cholestérol total et de10 % en moyenne du low density lipoprotein (LDL) cholestérol. Il n’ya pas d’augmentation significative du high density lipoprotein (HDL)cholestérol alors que celui-ci est augmenté de près de 10 % dans lesTHS classiques (ce qui explique en partie l’effet cardioprotecteurbénéfique des œstrogènes) [9].L’étude RUTH (in [42]) qui est une étude prospective randomisée,contrôlée, internationale, ayant pour objectif la prévention primaireet secondaire des maladies cardiovasculaires chez les femmesménopausées à risque, est en cours, et portera sur une populationde 10 000 femmes ménopausées prenant un traitement par raloxifène60 mg ou un traitement par placebo. Les résultats de cette étudedevraient apporter de précieux renseignements sur les bénéficescardiovasculaires de ce SERM.

¶ Risque thromboembolique

Les risques de thrombophlébite veineuse profonde et emboliepulmonaire sont majorés par le traitement par raloxifène (RR = 3,1 ;IC à 95 % = 1,5 à 6,2), risque équivalent à celui du THS [9, 10, 17].

¶ Effets sur le système nerveux central

La cartographie cérébrale des RE a et b a été établie. Le cerveausemble particulièrement riche en récepteurs b et le raloxifène, quipasse la barrière hématoméningée, est un agoniste b dominant. Leseffets du raloxifène sur le système nerveux central ne sont pasunivoques mais les premiers résultats de l’étude MORE ne sont pasen faveur d’une amélioration significative des scores cognitifs après3 ans de traitement [39]. Il faut néanmoins attendre le résultat d’autresétudes pour permettre de savoir si les SERM peuvent prévenir,comme semblent l’effectuer les œstrogènes, le risque d’apparitiond’une maladie d’Alzheimer [18, 49].

¶ Autres effets et tolérance des SERM

Le raloxifène ne stimule pas la muqueuse utérine, ce qui estobjectivé aussi bien par la rareté des métrorragies que par l’analyseéchographique endovaginale de l’épaisseur de l’endomètre ou parhystéroscopie ou biopsie de l’endomètre. On note la présence deliquide endométrial chez 6 à 12 % des femmes ménopausées maisceci ne semble pas avoir de relation avec le développement d’unepathologie particulière. Les études comparatives [9, 10, 12] montrentl’absence d’action délétère au niveau endométrial.Bouffées de chaleur : dans les études randomisées, le raloxifèneaugmente légèrement l’incidence des bouffées vasomotrices avecune incidence de plus de 9 % mais les bouffées vasomotrices sont laplupart du temps peu sévères [10, 12].Il n’y a pas d’effet secondaire démontré sur l’appareil génito-urinaire [9] et il n’y a pas d’effet adverse sur la peau.On note une augmentation de l’incidence des crampes des membresinférieurs, de l’ordre de 5 %, dont l’origine reste inexpliquée [12].

EN PRATIQUE

Le raloxifène (Evistat, 1 comprimé à 60 mg/j) est donc un produitbien toléré permettant ainsi une bonne observance. Sa cibleprincipale est osseuse. Il n’a cependant aucune action sur les signesclimatériques et sur les bouffées de chaleur en particulier. Il estcontre-indiqué (mentions légales) en cas d’épisode actuel oud’antécédents thromboemboliques, d’insuffisance hépatique, de

Gynécologie Alternatives au traitement hormonal substitutif 38-A-30

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cholestase ou d’insuffisance rénale sévère, de saignement génitalinexpliqué, et ne doit pas être utilisé chez une patiente ayant dessignes ou symptômes de cancer du sein ou de l’endomètre.Néanmoins, les potentialités de cette molécule, importantes sur leplan mammaire, laissent entrevoir un intérêt particulier de cetraitement chez les femmes ménopausées atteintes d’une néoplasiemammaire [39].Une 3e génération de SERM est en cours de développement. L’EM652 et sa prodrogue, l’EM 800 [35], sont les antiœstrogènes les pluspuissants connus à l’heure actuelle [13]. Ils inhibent puissammentl’activité sur les RE a et b, inhibent les fonctions AF1 et AF2 desrécepteurs. Les essais précliniques tendent à montrer qu’il s’agitd’un produit actif oralement, antiœstrogène au niveau de la glandemammaire et de l’endomètre alors qu’il prévient la perte osseuse etdiminue le taux de cholestérol et triglycérides.Ces nouveaux SERM ouvrent la voie d’une médecinemultifonctionnelle.

Tibolone (ou stéroïde d’actionsélective)

INTRODUCTION

La tibolone est l’unique représentant d’un concept nouveau : lesSAS. Analogue synthétique des stéroïdes utilisé dans le traitementde la ménopause, cette molécule est originale car elle interagit, tantavec les RE qu’avec ceux à la progestérone et aux androgènes. Sonaction est sélective sur les tissus cibles et selon l’équipementenzymatique de ces tissus cibles, la substance mère va se métaboliseren composés qui auront des actions différentes dans ces mêmestissus.

PHARMACOLOGIE

La tibolone est un stéroïde de la famille des dérivés 19nortestostérone ayant une similitude avec la noréthistérone et lenoréthinodrel. Administrée par voie orale, elle est rapidement etpresque totalement absorbée et circule sous forme liéeessentiellement à l’albumine [30].Son métabolisme est principalement hépatique avec une excrétionmajoritaire dans les fecès. Elle est métabolisée en trois substances,les dérivés 3a et 3b hydroxytibolone qui circulent sous formesulfatée inactive et l’isomère D4 tibolone. La tibolone lie faiblementles RE et les récepteurs aux androgènes. Le D4 isomère lie de façonimportante le récepteur de la progestérone et celui des androgèneset les dérivés 3a et 3b hydroxytibolone ont une certaine affinité pourles RE [38]. La tibolone, précurseur hormonal, a, par ses différentsmétabolites (issus de la modulation enzymatique sélective au niveautissulaire), un effet global de type œstrogénique dans un grandnombre de tissus cibles sauf au niveau du sein et de l’endomètre oùl’effet progestatif du D4 isomère prédomine. Son mécanisme d’actioncorrespond partiellement à celui des SERM et pour une autre partieà des effets agonistes pour plusieurs récepteurs stéroïdiens. Latibolone exerce un effet androgénique faible au niveau hépatique etœstrogénique sur la majorité des tissus œstrogénosensibles àl’exception de ceux équipés en enzymes produisant le D4 isomèrecomme l’endomètre et probablement le sein. Les faibles taux detibolone et de D4 isomère circulants exercent un effet androgéniquefaible au niveau cérébral et musculaire [30, 38].

EFFETS CLINIQUES

¶ Effets osseux

L’efficacité de la tibolone dans la prévention de la perte osseuse aété démontrée [50] . Le niveau de gain osseux mesuré parabsorptiométrie biphotonique est comparable à celui observé sousœstroprogestatifs et l’effet est observé aussi bien au niveau vertébralqu’au niveau du col fémoral.

L’étude des marqueurs du remodelage osseux témoigne d’unralentissement de la résorption mesuré par les cross-laps et par desmesures biopsiques et biochimiques. Cette action de la tibolone surl’os est principalement liée à ses métabolites œstrogéniques [38]. Leremodelage osseux diminue de 50 % environ avec un effetprolongé [15]. Il n’existe cependant pas de données disponibles sur lerisque fracturaire expliquant l’absence d’autorisation de mise sur lemarché (AMM) de cette molécule en France dans l’indication deprévention et de traitement de l’ostéoporose des femmes enpostménopause.

¶ Actions sur le tissu mammaire

Le traitement par la tibolone ne s’accompagne ni de mastodynies, nid’augmentation de la densité mammographique [52]. Dans lesmodèles de carcinogenèse animale, il a été montré [31] quel’administration à titre thérapeutique de la tibolone est aussi efficaceque le tamoxifène dans la diminution de la taille des tumeurs. Onobserve également une augmentation de l’apoptose et surtout uneactivité antisulfatase inhibant la conversion d’estrone sulfate enœstradiol, transformation fondamentale dans le processus hormonalde cancérogenèse mammaire [22]. On manque cependant de recul surl’utilisation clinique de la tibolone et de son impact sur le planmammaire même si l’étude de Tzingounis (in [23]), étuderétrospective cas-témoin, montre l’absence de cancer du sein déceléchez les sujets sous tibolone comparé au groupe témoin. Lesdonnées pharmacologiques expérimentales de ce produit permettenta priori d’entrevoir un potentiel anticarcinogène sur le sein.

¶ Effets cardiovasculaires

Au niveau circulant, l’effet de la tibolone est celui d’un androgènefaible.Sur le plan lipidique, la tibolone semble abaisser la cholestérolémietotale et le LDL cholestérol et entraîne une baisse des triglycérides,de la lipoprotéine A mais également du taux d’HDL circulant, ce quipourrait être considéré comme défavorable. Il a cependant étédémontré que le turnover des HDL impliquant l’hépatique lipase estimportant et il semblerait que l’efflux cellulaire de cholestérol soitmaintenu malgré la baisse du HDL cholestérol [30].La tension artérielle n’est pas modifiée et le travail cardiaque sembleamélioré de façon significative par rapport au THS classique ce quiest peut-être lié à l’effet androgénique de la tibolone [30]. Chez lespatientes coronariennes, la tibolone améliore l’épreuve d’effort toutcomme l’œstrogénothérapie [ 3 6 ] . Enfin, sur le plan de lavasomotricité, il semblerait qu’il y ait une augmentation du fluxcapillaire de 20 à 30 %.

¶ Tibolone et thrombose veineuse

On observe un petit effet procoagulant, une baisse du fibrinogène etdu facteur VII. Les taux de plasminogène et d’antithrombineaugmentent et l’activité fibrinolytique est elle aussi légèrementaugmentée. Le tissue plasminogen activator (t-PA) et le plasminogenactivator inhibitor 1 (PAI 1) chutent de près de 30 %. Ce profil estplutôt bénéfique sur le plan de la fibrinolyse sans effet majeur sur lacoagulation [56].Aucune augmentation du risque thromboembolique veineux ni desrisques de thrombose artérielle n’a été publiée sous tibolone et il estprobable que cela soit en rapport avec l’augmentation de l’activitéfibrinolytique sans modification de la coagulation de ce produit[30, 53].

¶ Effets sur les signes climatériques

À l’inverse des SERM, la tibolone est efficace sur les bouffées dechaleur, efficacité validée sur des essais randomisés en comparaisonà des traitements par placebo, ou des THS classiques [15]. La tiboloneagit également de façon favorable sur d’autres symptômes tels lessueurs, les vertiges, les palpitations, les céphalées, les troubles de laconcentration.


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Les troubles de l’humeur sont également améliorés [20]. Sur le plansexuel, alors que l’on connaît l’impact modeste du THS sur la libidoet la sexualité, la tibolone par son effet androgénique exerce uneaction favorable en augmentant ou en améliorant la libido encomparaison avec les traitements par placebo ou parœstrogènes/œstroprogestatifs. La sécheresse vaginale, ladyspareunie se sont améliorées de façon significative et la cytologievaginale montre une maturation de l’épithélium vaginal [41].

¶ Autres effets

Endomètre

Au niveau endométrial, la tibolone et ses métabolites n’exercent pasd’effet œstrogénique comme le confirme l’adjonction d’unprogestatif lors d’un traitement par la tibolone qui n’entraîne pasd’hémorragie de privation [41].Toutefois, la fréquence des spottings et des saignements est d’environ12 %, cette fréquence étant d’environ le double de celle destémoins [26]. Ces saignements, dont la pathogénie reste malexpliquée, sont moins fréquents que ceux observés lors detraitements œstroprogestatifs combinés continus. Si le traitement partibolone est initié une fois la ménopause confirmée (1 an après lesderniers saignements spontanés), l’incidence des saignements estfaible et ceux-ci surviennent essentiellement lors des 6 premiers moisde traitement. L’échographie et les biopsies d’endomètre montrentun endomètre atrophique sans prolifération ni transformationsécrétoire [30].

Tibolone et fibromes

Lorsqu’il existe des myomes, il n’y a pas de modification du volumedes fibromes et il existe moins d’épisodes de saignements dans legroupe traité par tibolone que chez les patientes traitées par THS[11, 24].

TOLÉRANCE GÉNÉRALE DE LA TIBOLONE

Egarter [15] étudiant la tolérance de cette molécule ne rapporte quedes effets à type de jambes lourdes pouvant être attribués àl’hypersensibilité individuelle de certaines patientes à l’effetprogestatif de la tibolone, et note l’existence d’acné ou de perte decheveux chez les patientes particulièrement sensibles à l’effetandrogénique de cette molécule. Les effets digestifs sont peufréquents. Le métabolisme glucidique n’est pas altéré par la tibolonechez les femmes non diabétiques. Il n’y a pas de variation trèssignificative du poids sous traitement [15, 30].

EN PRATIQUE

Ce produit, commercialisé sous le nom de Livialt, est utilisé à ladose de 1 comprimé à 2,5 mg/j. Son indication principale est la priseen charge des troubles du climatère. Les contre-indications de ceproduit (mentions légales) concernent en particulier les thrombosesveineuses ou artérielles, les cardiopathies emboligènes, leshémorragies génitales non diagnostiquées, les troubles hépatiquessévères, et les tumeurs malignes hormonodépendantes (sein etendomètre) connues ou suspectées. Cependant, les données actuelles(fondamentales, cliniques ou radiologiques) laissent entrevoird’intéressantes perspectives chez les patientes ménopausées ayantprésenté un cancer du sein [48].

Phyto-œstrogènes

INTRODUCTION

Les phyto-œstrogènes dérivés de nutriments d’origine végétale sontdoués d’activité agoniste ou antagoniste des œstrogènes. L’attentions’est focalisée sur ces substances depuis quelques années, leurprésence à un taux significatif étant observée dans l’alimentation depopulation en particulier asiatique où le soja est un composéessentiel de l’alimentation et où il y a une incidence plus faible decancer du sein et de la prostate ou des maladies cardiovasculaires.De nombreuses publications tentent de préciser la place de cesmolécules en alternative au THS classique mais aussi en préventionde certains cancers. Toutefois, si de nombreuses données sontdisponibles pour les études in vitro, il y a aujourd’hui beaucoupmoins de données sur le plan de la validité clinique de cesmolécules.

ORIGINE ALIMENTAIRE

On distingue, au sein des ces phyto-œstrogènes, les isoflavones, leslignanes, et les coumestanes (tableau III) [14, 32, 43].Les isoflavones sont présentes dans les légumineuses : graines desoja, lentilles et pois. Ce sont les graines de soja qui sont les plusriches en isoflavones. Les trois isoflavones principales sont lagénistéine, la daidzéine et la glycitérine.Les lignanes proviennent principalement des graines de lin, du sonet du seigle.Le coumestrol se trouve dans les luzernes, les pousses de soja etpourrait être produit par le soja mal stocké.

MÉTABOLISME ET MÉCANISMES D’ACTION

Les isoflavones glycosylées sont inactives mais l’hydrolyse par laflore intestinale va les transformer en produits actifs, génistéine etdaidzéine. Cette dernière est métabolisée principalement enequol [14]. Pour les lignanes, l’activation est obtenue aussi aprèshydrolyse et donne des composés actifs, l’entérodiol etl’entérolactone. Tous les métabolites actifs franchissent la barrièreintestinale et passent dans la circulation sanguine. Ils sont ensuiteexcrétés essentiellement dans les urines. L’absorption desisoflavones est cependant variable au niveau intestinal. Latransformation dépend de l’équipement enzymatique des bactériesintestinales dépendant lui-même de la présence éventuelled’antibiotiques ou d’affections du tube digestif.Les isoflavones avec leur structure diphénolique présentent dessimilitudes structurales avec le 17b-œstradiol, le tamoxifène et mêmele raloxifène. Néanmoins, l’activité œstrogénique des isoflavones estfaible, 100 à 1 000 fois inférieure à celle de l’œstradiol environ (in [23]).Ces composés auraient une affinité spécifique pour le récepteur b,variable selon les produits [33]. Les isoflavones inhibent l’aromatase,la 5a-réductase et la 17-hydroxydéshydrogénase, diminuant de cefait la synthèse des œstrogènes et des androgènes et cela est unehypothèse soulevée pour expliquer la diminution des cancershormonodépendants des populations asiatiques. Les travaux menésin vitro sur les mécanismes oncoprotecteurs des phyto-œstrogènesmontrent que cela passe par un effet antitumoral d’inhibition de laphosphorylation de la tyrosine, par l’inhibition de l’angiogenèse, par

Tableau III. – Phyto-œstrogènes.

Composés majeurs Sources principales

Isoflavones Génistéine Soja, lentilles, pois chiches, thé, trèfle...DaidzéineEquol

Lignanes Entérodiol Graines de lin, céréales, fruits et légumesEntérolactone

Coumestanes Coumestrol Pousses de soja


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la provocation des phénomènes d’apoptose [14]. Mais ces effets nesont peut-être obtenus que pour des doses ou des concentrationsnettement supérieures à ce que l’on peut mettre en évidence dans lesérum de sujet asiatique absorbant beaucoup de soja.L’affinité de la génistéine et de la daidzéine pour les RE est 20 à 100fois plus faible que celle de l’œstradiol selon les systèmes étudiés.

EFFETS CLINIQUES

¶ Effets osseux des phyto-œstrogènes

En Asie, l’incidence des fractures ostéoporotiques est basse.Chez la rate ovariectomisée, la farine de soja préviendraitsignificativement la perte osseuse [4].Une étude randomisée comparant au terme de 2 ans l’ipriflavone,dérivé synthétique de l’isoflavone, à une dose réduite d’œstrogènesconjugués équins sur une série de 80 femmes ménopausées conclutà la prévention de la perte de la densité osseuse de l’ipriflavone parfreinage de la résorption [19].Dans une étude randomisée portant sur le contenu minéral osseux,un effet bénéfique des protéines de soja versus caséine chez lesfemmes ménopausées est rapporté [16] alors qu’une autre étuderandomisée portant sur 66 femmes avec des régimes variables enprotéine de soja ayant des contenus différents en isoflavones montreque seul le groupe avec dose élevée d’isoflavone (90 mg) augmentede manière significative sa densité osseuse lombaire [46].Si ces dérivés stabilisent le plus souvent la perte osseuse et freinentles marqueurs de la résorption, le résultat reste souvent modéré etinférieur à ceux obtenus par les œstrogènes. Une étudemulticentrique européenne est en cours et devrait permettre dedéterminer si l’ipriflavone peut diminuer l’incidence des fracturesvertébrales.

¶ Phyto-œstrogènes et sein

Les études épidémiologiques et les essais cliniques ont tendance àmontrer que l’alimentation riche en soja et donc en phyto-œstrogènes protège du cancer du sein. Les populations asiatiquestransplantées en Occident voient la fréquence du cancer du seinaugmenter avec une occidentalisation de l’alimentation.D’autres facteurs peuvent cependant interférer avec l’augmentationde ce taux et la confusion des facteurs rend délicate l’interprétationuniciste des différentes études réalisées.Les études in vitro menées sur les cellules MCF7 avec la génistéinemontrent qu’à doses pharmacologiques, elle inhibe la proliférationcellulaire par inhibition de la tyrosine kinase et de l’acidedésoxyribonucléique (ADN) topo-isomérase, alors qu’àconcentrations plus basses, elle stimule la croissance cellulaire et soneffet est inhibé par le tamoxifène [23, 34]. Ces travaux sont corroboréspar ceux de Wang [54], travaillant sur les mêmes lignées cellulairesMCF7 possédant des RE.Il semblerait par ailleurs que les autres flavonoïdes exercent deseffets agonistes et antagonistes variables et qu’il est, dans cesconditions, difficile d’extrapoler l’action in vitro des différents phyto-œstrogènes. La génistéine ralentirait la croissance tumorale etl’angiogenèse et provoquerait l’apoptose [14], corrélée parl’augmentation de l’activité p53. On ignore cependant les réellesconcentrations de phyto-œstrogènes existant dans l’espèce humaine,en particulier au niveau des tissus cibles.Les études in vivo chez l’animal montrent une augmentation dutemps de latence et une diminution de l’incidence du nombre decancer par l’administration de génistéine avant induction d’uncarcinome de la mamelle par le DMBA (diméthylbenzanthracène) chezles rates nouveau-nées ou prépubertaires [14]. On diminue parailleurs le potentiel tumorigène des cellules MCF7 par de fortesconcentrations de génistéine avant implantation de ces cellules à dessouris nude. Chez la femme, McMichael-Philips (in [23]) montrequ’une supplémentation par 45 mg d’isoflavone pendant 15 joursaugmente le taux de prolifération cellulaire et Hargreaves [27] observe

avec la même dose d’isoflavone une augmentation de la protéinep52, œstrogénodépendante, au niveau du liquide mamelonnaireobtenu par aspiration. Il existe donc d’importantes contradictionsentre l’expérimentation animale et les constatations faites dansl’espèce humaine.Les études épidémiologiques, quant à elles, montrent que l’excrétionurinaire d’isoflavones ou de lignanes est corrélée à l’incidence ducancer du sein. Pour Ingram [29], les résultats sont très significatifsquel que soit le statut ménopausique des patientes. Pour le quartilele plus haut, l’equol diminue le risque de cancer du sein de 80 %(odds-ratio [OR] = 0,2 ; IC à 95 % = 0,10 - 0,69), et la daidzéine de65 % (OR = 0,36 ; IC à 95 % = 0,15 - 0,86). Pour Zheng [57], ladiminution du risque est de 85 % pour les femmes dont l’excrétionurinaire d’isoflavones totales se trouve dans le tertile le plus haut.Murkies [43] retrouve des résultats similaires avec excrétion basse degénistéine chez les femmes présentant un cancer du sein.Il faut toutefois se garder d’un enthousiasme excessif, car des biaissont possibles et ces résultats sont d’interprétation délicate tant ilest difficile de se faire une opinion exacte sur le régime suivi et lesquantités de phyto-œstrogènes absorbées. Par ailleurs, lesconcentrations inhibitrices de génistéine sont bien supérieures auxconcentrations plasmatiques apportées par une consommationmodérée de soja, et la concentration de la génistéine au niveau destissus cibles est probablement réduite par les protéines porteuses.Enfin, la grande variabilité individuelle du métabolisme du phyto-œstrogène rend ces études d’interprétation encore plus complexe etil est difficile de prédire quel peut être l’effet in vivo desphyto-œstrogènes.Les phyto-œstrogènes doivent donc être considérés commed’authentiques œstrogènes faibles et non pas comme desmodulateurs sélectifs du récepteur des œstrogènes qui se fixent surles RE et exercent des effets agonistes ou antagonistes selon le tissuconsidéré. Les patientes traitées par tamoxifène en traitementadjuvant d’un cancer du sein utilisant des phyto-œstrogènes doiventêtre informées des bénéfices et des inconnues de cette associationdu fait des authentiques effets œstrogéniques faibles desphyto-œstrogènes [51].

¶ Phyto-œstrogènes et troubles climatériques

Les patientes asiatiques présentent moins de bouffées de chaleur lorsde l’installation de la ménopause. Même s’il existe de multiplesfacteurs qui interviennent, le rôle bénéfique des phyto-œstrogènes apu être mis en évidence par l’étude d’Albertazzi [1] qui a montré surune étude randomisée portant sur 104 femmes prenantquotidiennement 76 mg d’isoflavone que ces phyto-œstrogènespermettaient la réduction des bouffées de chaleur modérées ousévères de 45 %. Cette étude confirme celle de Wilcox [55]. Au niveaudes autres troubles du climatère, on ne note cependant pas d’effetsignificatif sur l’insomnie, les sécheresses vaginales (pas d’effetfavorable sur la cytologie vaginale) [55].

¶ Effets métaboliques et cardiovasculaires

Il a également été noté sur le plan épidémiologique une incidenceplus faible de maladies cardiovasculaires en Asie et les phyto-œstrogènes pourraient jouer un rôle à ce niveau bien quel’alimentation orientale soit également moins riche, en acides grasinsaturés par exemple.Chez l’animal soumis à un régime avec protéines de soja riches ounon en isoflavone [3, 28], il existe dans le groupe avec isoflavone unebaisse significative de 30 à 40 % des LDL et very low densitylipoprotein (VLDL) cholestérol ainsi qu’une augmentation de 50 %des HDL cholestérol, phénomène également constaté sur les ratesovariectomisées.Chez l’homme, les essais cliniques menés par Carroll [7] montrentl’effet hypocholestérolémiant du soja et la méta-analysed’Anderson [2] qui regroupe 38 études contrôlées montre uneréduction de 9,3 % du cholestérol total, de 12,9 % des LDLcholestérol et de 10,5 % des triglycérides. L’augmentation du HDL


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cholestérol n’est cependant pas significative. À ces effets bénéfiquessur les lipidogrammes, s’ajoutent des actions directes sur lesvaisseaux du fait d’une diminution de l’oxydation du LDLcholestérol, par diminution ou inhibition de l’angiogenèse,l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et l’inhibition de laprolifération des cellules endothéliales. Les isoflavones freinent ledéveloppement de l’athérosclérose du singe soumis à un régimeathérogène et chez la femme, Nestel [44] montre par échographie uneaugmentation significative de l’élasticité artérielle chez les patientessoumises à un régime riche en isoflavone.

EN PRATIQUE

De très nombreuses spécialités, classées dans la famille desalicaments, sont présentes sur le marché, à différents dosages et nonremboursés. Leur indication principale est le traitement des seulesbouffées de chaleur. La difficulté dans leur utilisation est la mauvaiseconnaissance de la dose à utiliser et l’absence de travaux de fond.

Conclusion

Le conseil à donner aux femmes en matière de THS de la ménopause esten pleine évolution. Le THS classique n’est pas « mort » car il est leseul à avoir une action sur l’ensemble des signes climatériques et aucunautre produit ne cumule ces effets bénéfiques en annulant tous lesrisques ou problèmes liés au THS.Les signes climatériques sont bien corrigés par le THS et la tibolonealors que les phyto-œstrogènes n’améliorent qu’une fois sur deux lesbouffées de chaleur, et les SERM n’ont aucun effet bénéfique sur cessymptômes.Le problème de l’ostéoporose et de la prévention des fractures semblepouvoir être résolu par les œstrogènes, le raloxifène et la tibolone.Cependant, les études portant sur les risques fracturaires ne sontdisponibles que pour les œstrogènes et les SERM, alors qu’elles sontindisponibles pour la tibolone. L’efficacité des phyto-œstrogènes dans cedomaine est moindre. Le traitement doit cependant être poursuivisuffisamment longtemps pour éviter ou prévenir la fracture du col dufémur dont le risque se situe à des âges de plus de 75 ans.

L’essor ou le développement des SERM, SAS et à un moindre degrépour les phyto-œstrogènes est lié en partie à l’impact mammairefavorable de ces produits qui dégagent une perspective passionnanteque n’a pas le THS dans la réduction et la prévention du cancermammaire.Sur le plan cardiovasculaire, les œstrogènes semblent avoir un impactfavorable en prévention primaire mais les résultats en préventionsecondaire sont controversés. Les données parcellaires concernant lesSERM, les phyto-œstrogènes et la tibolone ne permettent pas d’établirencore des conclusions définitives.Le risque de thrombose veineuse est bien documenté et partagé par leTHS et les SERM à un niveau équivalent.Il convient donc de s’orienter vers un traitement sur mesure de laménopause en adaptant la prescription aux facteurs de risquespersonnels des patientes. Plusieurs stratégies sont envisageables.Chez les patientes qui n’ont pas de contre-indication au THS, sonadministration pendant les premières années de la ménopause permetde corriger de façon significative les troubles du climatère et d’apporterun bénéfice sur le plan osseux et cardiovasculaire. Dans ce mêmecréneau, la tibolone, à condition de ne pas commencer le traitement troptôt (du fait des métrorragies), est une excellente alternative, enparticulier pour les patientes se plaignant de mastodynies ou ayant unproblème mammaire familial et chez les patientes ne souhaitant plus derègles. Si la femme, après information sur les risques des traitementsprolongés souhaite l’arrêt du THS, le relais peut être envisagé après 8 à10 ans par les SERM ou les SAS, en particulier s’il existe un risqueosseux démontré par ostéodensitométrie.S’il existe d’emblée une réticence ou une contre-indication au THSclassique, ces produits peuvent être administrés (en respectantégalement leurs contre-indications) après un délai de 1 à 2 ans deménopause avérée.D’autres stratégies pourront être envisagées lorsque les études en coursauront démontré, en particulier pour les SERM, un effet préventif surle cancer du sein pour l’ensemble des patientes ménopausées. Il est entout cas nécessaire de disposer d’un traitement bien toléré (ce qui est lecas de ces alternatives au THS) et de le prendre le plus longtempspossible. Ces produits ne sont pas opposés mais leur séquenced’utilisation et leurs indications respectives doivent encore être affinées.

Références ➤


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alternatives au traitement

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