als grund für klinik-einweisungen · kardiale herg-kalium-kanäle als ... methylphenidat,...
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Ursachen für arzneimittelbezogene
Probleme:
• 50-60% Dosierungsfehler
60% davon wegen Niereninsuffizienz
15-25% Kontraindikationen missachtet
15-20% Arzneimittelinteraktionen
70% davon dosisabhängige Interakt.
<10% Übersehen bekannter Allergien
Demographische Entwicklung
Multimorbidität
+
Therapeutische Möglichkeiten
Leitlinien
Ursachen
Polypharmazie
Hypothetischer geriatrischer Patient: 79 J., Diabetes mellitus Typ II, Hypertonie,
COPD, Osteoporose (jeweils mäßiger Schweregrad)
Nach Anwendung der aktuellen Leitlinien der AWMF)
12 Medikamente
19 Einzeldosen
9 Mögliche Interaktionen
8 Einnahmeinweise
2 Relative Kontraindikationen
Fallbeispiel
Freisetzung
Resorption
Verteilung Metabolisierung
Elimination
Wirkung
Pharmako-
kinetische
Interaktionen
Pharmako-
dynamische
Interaktionen
Arzneimittelinteraktionen
Resorption
Verteilung
Metabolisierung/Transport
Exkretion
LADME-System
Synergismus
Antagonismus
- Interindividuelle Unterschiede (z.B. Alter)
- Intraindividuelle Unterschiede (z.B. Krankheit)
- Genetische Varianten (Polymorphismen)
„Ein Arzneimittel wirkt bei zwei Patienten nie gleich“
Patient
Dr. J. Brüggmann Seite 9
Agenda
Blutungs- und Embolierisken
Wirkungsabschwächungen/-Verstärkungen
QTc-Zeit Verlängerungen
Anticholinerge NW
Antibiosen – eingeschränkte Wirkung
Elektrolytverschiebungen
Blutungs- und Embolierisiken
NOAK
Phenprocoumon
Thrombozytenaggregationshemmer
SSRI
Perioperative Gabe
Resorption
Dabigatran:
HPMC- Kaps. nicht öffnen, BV um 75% erhöht
Nicht in die Sonde (Weinsäurepellets)
Rivaroxaban:
Einnahme mit der Nahrung (AUC + 39%)
Ceiling-Effekt bei 50 mg (schlechte Resorption)
Apixaban/Edoxaban:
Unabhängig von der Nahrung
Cave: Motilitätssteigerung
Ziel:
- gleicher Zeitpunkt
- hohe Compliance
!!!
Schematische Darstellung der
Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve und
der gerinnungshemmende Wirkung
Phenprocoumon
nach 72-96 h
Schnelle Wirkung nach 30 min,
Maximum nach 2 h
Blutungssrisko 6 h - (8h) nach
Einnahme hoch!
Nach 24 h nur noch eine geringe
Wirkung
Das PK Profil ist wichtig für die antithrombotische Wirkung und
des Blutungsrisikos.
modifizerit n. Eriksson BI et al Ann Rev Med 2011
Blutungsrisiken unter NOAKs
ASS </= 100 mg oder Blutungsrisiko erhöht, gleich wie
Clopidogrel 75 mg ok = mit VKA oder NMH
Naproxen, NSAR ok = Blutungsrisiko erhöht, gleich wie
mit VKA oder NMH
Duale Plättchenhemmung Stopp = Blutungsrisiko deutlich erhöht, gleich
ASS + Clopidogrel wie mit VKA oder NMH
ASS + Prasugrel
ASS + Ticagrelor
Keine geprüften Hinweise auf eine Dosisreduktion!
Blutungsrisiken unter SSRI
SSRI und SNRI können die Serotonin-Konzentration der Thrombozyten
verringern und damit deren Funktion beeinträchtigen - Ekchymosen
Blutungsrisko steigt bei Komedikation mit:
Antikoagulantien
ASS + Clopidogrel, Ticagrelor
NSA
Cave:
Gefahr von Hirnblutungen, Magenblutungen
Dr. J. Brüggmann Seite 20
Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen
Wirkungsverstärkungen - Inhibition
Wirkungsabschwächungen – Induktion
CYP-Enzyme
P-Glykoprotein-Transporter
Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am
wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und
CYP 2C9
CYP 2D6
30%
CYP 1A2
2% CYP 2C9
10%
andere
3%
CYP 3A4
55%
nur in der Leber
auch im Dünndarm
Wirkungsverstärkung
Metabolisierung - Enzyminhibition
Makrolid-Antibiotika, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,
(nicht Azithromycin)
Azole: Itraconazol, Fluconazol (CYP2C9)
Ca-Antagonisten: Verapamil, Diltiazem
hemmen den oxidativen Metabolismus über CYP3A4 von • Fentanyl Atemdepression
• Eplerenon Hyperkaliämie
• CSE-Hemmer Lovastatin, Simvasatin, Atorvasatin. Die erhöhten Plasmakonzentrationen der CSE-Hemmer können
zu Myopathien/Nierenversagen führen.
Wirkungsverstärkung
Metabolisierung - Enzyminhibition
SSRI: Paroxetin, Fluoxetin, Duloxetin, Sertralin
(nicht Citalopram)
hemmen den oxidativen Metabolismus über CYP2D6 von • Metoprolol
• Nebivolol
(nicht Bisoprolol)
Wirkungsabschwächung
Metabolisierung - Enzyminduktion
Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut
chronisches Rauchen (Benzpyrene) CYP1A2,
chronische Alkoholzufuhr
induzieren die oxidativen Leberenzyme CYP3A4
und beschleunigen den Abbau von:
VKA, NOAK, Ciclosporin, Digitoxin,
Doxycyclin, Azol-Antimykotika,
hormonale Kontrazeptiva, Sulfonylharnstoffen
Die Wirkung dieser Susbtanzen wird verringert !!!
Aktivatoren Substrate Effekt
Johanniskrautextrakt L-Thyroxin Dexamethason
Rifampicin Indinavir u.a.
Lovastatin, Artovastatin Cyclosporin
Simvastatin Dabigatran Inhibitoren:
Makrolidantibiotika Digoxin
Moxifloxacin Indinavir u.a.
Azolantimykotika Carvedilol
Grapefruitsaft Dabigatran
Dronedaron
Plasmakonzentration
Aktivierung und Hemmung von
intestinalen P- Glykoprotein
Dr. J. Brüggmann Seite 30
Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen
QTc-Zeit Verlängerungen
Torsade-de-pointes Arrhythmien
Kardiale HERG-Kalium-Kanäle als Bindungspartner für Pharmaka
Weibliches Geschlecht
>65 J
Hypokaliämie
KHK, HI
Interaktion 2 und mehr
Hohe Plasmakonz.
QT-Zeit Verlängerung: Risiken
Frequenz-Korrektur
QTc-Zeit > 500 ms
Pharmaka, die eine Verlängerung der QT-Zeit bewirken können
Indikation Wirkstoffe (Beispiele)
Herz-Kreislauf-
Medikamente
Adrenalin, Dobutamin, Dopamin, Ephedrin, Indapamid, Isradipin, Midodrin, Noradrenalin
Antiarrhythmika
Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Sotalol
ZNS-
Pharmaka
Amitriptylin, Chloralhydrat, Citalopram, Chlorpromazin, Clomipramin, Doxepin, Felbamat,
Fluoxetin, Flupentixol, Galantamin, Haloperidol, Imipramin, Levomepromazin, Lithium,
Methadon, Methylphenidat, Nortriptylin, Olanzapin, Paroxetin, Quetiapin, Risperidon,
Sertindol, Sertralin, Thioridazin, Tizanidin, Trimipramin, Venlafaxin, Citalopram
Magen-Darm-
Mittel
Cisaprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Octreotid, Ondansetron, Sibutramin
Asthmamittel Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin
Antibiotika Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin,
Ofloxacin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol
Virustatika Amantadin, Foscarnet
antiparasitäre
Mittel
Chinidin, Chloroquin, Mefloquin, Pentamidin
Antimykotika Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol
andere
Wirkstoffe
Alfuzosin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Tacrolimus, Tamoxifen, Vardenafil
www.qtdrugs.org,
Cave:
Kombination von ≥ 2 AM
Dr. J. Brüggmann Seite 33
Anticholinerge NW als Grund für Klinik-Einweisungen
Periphere NW: Arrhythmien, Harnverhalt, Ileus
Akkomodationsstörungen, Glaukom
Zentrale NW: Senkung der Krampfschwelle
anticholinerges Delir
Dr. J. Brüggmann Seite 34
Anticholinerge Wirkungen
Synergistischen Arzneimittelinteraktion
Pharmakodynamische Interaktion durch additive Effekte:
bei Kombination:
Amitriptylin, Olanzapin
Clozapin, Doxepin,
Clomipramin, Promethazin
Biperiden, Trihexphenidyl,
Darifenacin, Fesoterodin, Oxybutinin, Tolterodin,
Solifenacin, Trospiumchlorid
Dimenhydrinat, Scopolamin
Serotonin-Syndrom
Störung Beispiele
mentale Ebene Ängstlichkeit, Agitiertheit bis zum Delir, Ruhelosigkeit, Verwirrung,
Desorientiertheit
autonome Störungen starkes Schwitzen, Tachykardie, Hyperthermie, Hypertonie,
Erbrechen, Durchfall
neuromuskuläre
Hyperaktivität
Tremor, Muskelrigidität, Myoklonus, Hyperreflexie
Foto: Fotolia/Minerva Studio
Welche Arzneistoffe sind beteiligt:
Arzneistoffe mit „serotonerger“ Wirkung:
Wirkung auf Serotonin Arzneistoffe (Beispiele)
verstärkte Bildung Tryptophan
verstärkte Freisetzung Amphetamine, Cocain, Ecstasy, Levodopa, Mirtazapin,
Methadon, Valproinsäure
Hemmung der
Wiederaufnahme aus
dem synaptischen
Spalt
SSRI, SNRI, Trizyklika, Johanniskraut, Methadon,
Pethidin, Fentanyl, Tramadol, Cocain, Ecstasy,
Dextromethorphan, Ondansetron, Granisetron,
Abbau-Hemmung Tranylcypromin, Moclobemid, Selegilin, Rasagilin,
Linezolid
direkte Agonisten Buspiron, Ergotalkaloide, Fentanyl, LSD,
Triptane kompetetiver Synergismus
erhöhte Empfindlichkeit
postsynaptischer
Serotoninrezeptoren
Lithium
Dr. J. Brüggmann Seite 37
Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen
Antibiosen –Wirkungseinschränkung
Eingeschränkte Resorption
Bioverfügbarkeit
Wirkung
Dr. J. Brüggmann Seite 41
Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen
Elektrolytverschiebungen (Diabetiker)
Hypokaliämie
Hyponatriämie
Angioödem, Hyperkaliämie
Valsartan+Sacubitril (Neprilysin-Antagonist)
ACE-Hemmer: Angioödem Entresto erst nach 36 h Absetzen
Angiotensin-1-Rezeptorantagonsiten
Aliskiren + Diabetes mellitus oder +NI Hyperkaliämie, Hypotonie
Kalium-Sparer (Eplerenon): Hyperkaliämie
Statine: AUC erhöht bis zum 2fachen
Sildenafil: Hypotonie
Dr. J. Brüggmann Seite 46
Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen
Hyponatriämie (Diabetiker)
Verminderte ADH-Sekretion
Verwirrtheit, Schwindel, Krampfanfälle…….
SSRI/SNRI
+ ACE-Hemmer, AT-1-Blocker,
Carbamazepin, Diuretika
Dr. J. Brüggmann Seite 47
Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen
Applikation und Nahrung
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Resorption - Beispiel (3)
Captopril, Bisphosphonate (Alendronat, Risedronat)
Levothyroxin, L-Dopa, Rifampicin, Isoniazid
weisen bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr signifikant
niedrigere Resorptionsquoten auf und sollen
30 Minuten bis 1 Stunde vor den Mahlzeiten
eingenommen werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika
bilden infolge ihres basischen Stickstoffatoms mit
Gerbstoffen vom Polyphenoltyp in Schwarztee Komplexe,
diese werden:
• schlecht resorbiert
und können zu
• signifikant erniedrigten Plasmakonzentrationen führen.
Resorption - Beispiel (3)
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Resorption - Beispiel (4)
Albendazol, Cefuroximaxetil, Ciclosporin, Griseofulvin
weisen bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr eine signifikant
höhere Resorption auf und sollen
während oder direkt nach der Mahlzeit
eingenommen werden.