alkalmazási előírás – tartalomjegyzék · 2 1. a gyÓgyszer neve syncumar mite 1 mg tabletta...

OGYI/42639/2014

OGYI/42641/2014

Alkalmazási előírás – Tartalomjegyzék

1.A GYÓGYSZER NEVE ...................................................................................................................... 2

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL.................................................................................. 2

3.GYÓGYSZERFORMA........................................................................................................................ 2

4.KLINIKAI JELLEMZŐK .................................................................................................................... 2

4.1 Terápiás javallatok ................................................................................................................... 2

4.2 Adagolás és alkalmazás ........................................................................................................... 2

4.3 Ellenjavallatok ......................................................................................................................... 6

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések ...................... 7

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók .................................................................... 10

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás ................................................................................... 15

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre .......................................................................................................................... 16

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások .................................................................................. 16

4.9 Túladagolás ............................................................................................................................ 17

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ....................................................................................... 18

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ........................................................................................... 18

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok ............................................................................................ 19

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei ......................................................... 19

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK .............................................................................................. 20

6.1 Segédanyagok felsorolása ...................................................................................................... 20

6.2 Inkompatibilitások ................................................................................................................. 20

6.3 Felhasználhatósági időtartam ................................................................................................. 20

6.4 Különleges tárolási előírások ................................................................................................. 20

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ........................................................................................... 20

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk ..................................................................................... 21

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ....................................................... 21

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA .................................................................. 21

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA ............................................................................................................................................. 21

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ............................................................................... 21

Jelmagyarázat:

Új tartalom az alkalmazási előírásban.

2

1. A GYÓGYSZER NEVE

Syncumar mite 1 mg tabletta

Syncumar forte 2 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Syncumar mite 1 mg tabletta: 1 mg acenokumarol tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 48,30 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

Syncumar forte 2 mg tabletta: 2 mg acenokumarol tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 48,25 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Syncumar mite 1 mg tabletta

Fehér vagy törtfehér, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán lapos, metszett sima felületű, ferde élű,

egyik oldalán mélynyomású „SYNCU” jelöléssel ellátott tabletta.

Syncumar forte 2 mg tabletta Krém-bézs színű, esetlegesen erezett felületű, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán lapos, metszett

sima felületű, ferde élű, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású „SYNCU” jelöléssel

ellátott tabletta.

A tabletta két egyenlő részre osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) kezelésére és megelőzésére

felnőtteknél.

Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi

betegségek bármelyike előfordul:

pitvarfibrilláció,

mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio

dilatatív cardiomyopathia

biológiai és mechanikus műbillentyű-beültetés,

a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus.

Akut myocardialis infarctus másodlagos megelőzése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A K-vitamin-antagonistákkal (VKA) szembeni érzékenység betegenként eltérő és a kezelés során

ugyanannál a betegnél sem mindig állandó. Ezért a betegnek adandó adag változhat. A

véralvadásgátlás hatásosságának monitorozása a nemzetközi normalizált ráta (International

3

Normalised Ratio, INR) rendszeres ellenőrzésével történik és a Syncumar adagját megfelelően

módosítani kell. Az INR a beteg alvadásgátolt plazmájában mért protrombinidő (prothrombin time,

PT) és a normál plazmában ugyanazzal a tromboplasztinnal és ugyanazokkal az eszközökkel mért PT

értékének hányadosa, melyet a nemzetközi érzékenységi indexnek (International Sensitivity Index,

ISI) hatványára emelnek.

Amennyiben nincs mód a Syncumar alvadásgátló hatásának INR módszerrel történő mérésére, akkor

Syncumar-t – egyéb K-vitamin-antagonistákhoz hasonlóan – nem szabad alkalmazni.

A 2,0 alatti INR-érték rendszerint arra utal, hogy az antikoagulációs hatás elégtelen és

thromboembolia fokozott kockázata áll fenn.

A 4,5-t meghaladó INR-érték a vérzés fokozott kockázatát jelenti.

Az antikoagulációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a beteg INR-értékét, amelynek várt

értéke 1,0.

A Syncumar-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben kell bevenni.

A Syncumar-kezelés befejezése után rendszerint nem jelentkezik reaktív fokozott alvadékonyság, ezért

nincs szükség fokozatosan csökkenő adagolásra.

Antikoaguláció megkezdése, ha azonnali alvadásgátló hatás létrehozása szükséges

Parenterális alvadásgátlóval (például nem-frakcionált heparinnal (unfractioned heparin, UH) vagy

alacsony molekulasúlyú heparinnal (low molecular weight heparin, LMWH) vagy fondaparinux-szal)

történő együttadás:

Az acenokumarol antikoaguláns hatásának beállása nem azonnali. Ennek megfelelően, amennyiben

azonnali antikoagulációra van szükség, a kezelést UH-val vagy LMWH-val vagy fondaparinux-szal

kell megkezdeni és a Syncumar-kezelést 5 nappal a heparin-kezelés tervezett befejezése előtt kell

elkezdeni. A kétféle alvadásgátlót együtt kell adni addig, amíg az INR értéke legalább 24 óráig eléri

vagy meghaladja a 2-t (INR ≥ 2). Ezután a kezelést a Syncumar-ral kell folytatni.

Egyéb VKA-khoz hasonlóan, a Syncumar telítő adagolása nem javasolt a terápia kezdetén.

A kezelés 1. napján a Syncumar kezdő adagja 4 mg, a következő napokon 2-3 mg, amelyet az

INR-értékhez kell igazítani. Az INR-re gyakorolt hatás rendszerint 2-3 nap alatt kialakul.

Az INR meghatározását a kezelés előtt, majd a kezelés kezdetén naponta vagy másnaponta kell

elvégezni.

Antikoaguláció megkezdése, ha nem szükséges azonnali alvadásgátló hatás

Bizonyos esetekben (pl. klinikailag stabil állapotban lévő betegek pitvarfibrillációja esetén) heparin

nélkül is megkezdhető a VKA-kezelés. A Syncumar kezdő adagjának alacsonynak – 2 mg körülinek –

kell lennie és az INR változásaihoz kell igazítani.

Az antikoaguláns hatás fenntartása

A Syncumar fenntartó adagjai betegenként eltérőek. A laboratóriumi vizsgálatokhoz mindig

ugyanabban az időben kell vérmintát venni. A fenntartó adag beállításai az INR ellenőrzés eredményei

szerint történnek. Az INR értékét akkor is legalább négyhetente ellenőrizni kell, ha a beteg Syncumar

adagja már állandó. A napi átlagos fenntartó adag 2 mg körül van.

A javasolt terápiás INR tartományokat az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A javasolt terápiás INR-tartományok

Javallat Javasolt INR-tartomány

Vénás thromboembolia kezelése és megelőzése 2,0-3,0

Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan

betegeknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul:

dilatatív cardiomyopathia,

pitvarfibrilláció,

szívbillentyű-betegség,

biológiai műbillentyű-beültetés,

a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus.

2,0-3,0

Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése

mechanikus műbillentyű-beültetésnél

A tartományok a protézis

trombogenitásától és a

4

1. táblázat: A javasolt terápiás INR-tartományok

Javallat Javasolt INR-tartomány

beteg vonatkozó kockázati

tényezőitől függően 2-3 ill.

2,5-3,5 és 3,0-4,0 között

vannak.

A terápiás tartományban töltött idő (TTR - time in the therapeutic range)

A TTR az optimális tartományban lévő (általában 2,0-3,0) INR-értékek százalékban kifejezett értéke

az acenokumarollal végzett véralvadásgátlás egy meghatározott időszaka alatt.

A TTR nagymértékben függ a gyógyszeradagolás minőségétől, pontosságától és a betegellátás, a

beteggel való törődés színvonalától.

A TTR-nek 60% felett kell lennie ahhoz, hogy a tartós VKA-kezelés terápiás előnyei

megmutatkozzanak.

A tartós antikoaguláns kezelés kezdeti időszakában – míg a alvadásgátlás mértéke egyenletessé válik

és megállapítják a szükséges adagot - a TTR-értékek ennél alacsonyabbak lehetnek.

A kezelés első 3 hónapjában legalább kéthetente kell ismételni az INR laboratóriumi ellenőrzését a

TTR kiszámításához.

Később a havi egyszeri ellenőrzés megfelelően biztonságos és kielégítő lehet.

A TTR 6 hónapos időszakban mért INR-értékek figyelembe vételével számolható. Ez 7 INR mérést

jelent mind a véralvadásgátlás bevezetésekor, mind a fenntartó időszakban.

A gyógyszeradagolási hibák elkerülése

A gyógyszertévesztés elkerülése érdekében 3, 5, 7 mg napi adagok esetén – ha 1 mg

hatóanyag-tartalmú mite és 2 mg hatóanyag-tartalmú forte tablettát egyszerre rendelnek – csak 1 db

mite tabletta alkalmazását javasoljuk! (lásd 2-3. táblázatok).

2. sz. táblázat: A Syncumar mite 1 mg és Syncumar forte 2 mg tabletta adagolása

acenokumarol

napi adagja

megfelelő Syncumar

mite 1 mg mennyiség

(fehér tabletták)

VAGY

megfelelő Syncumar forte 2 mg

mennyiség (krém-bézs színű

tabletták)

1 mg 1 tabletta ½ tabletta

2 mg 2 tabletta 1 tabletta

3 mg 3 tabletta 1½ tabletta






3. sz. táblázat: A Syncumar mite 1 mg és Syncumar forte 2 mg tabletta javasolt kombinációja

acenokumarol napi

adagja

Syncumar mite 1 mg

mennyiség (fehér

tabletták)

Syncumar forte 2 mg mennyiség

(krém-bézs színű tabletták)

3 mg 1 tabletta ÉS 1 tabletta



A kezelés időtartama

A véralvadásgátló kezelés időtartama főleg a beteg klinikai kockázat-értékelésének eredményétől függ

(4. táblázat).

5

4. táblázat: A véralvadásgátló kezelés időtartama

Klinikai állapot A kezelés javasolt időtartama

Vénás thromboemboliát (VTE) (mélyvénás trombózis és tüdőembólia) követően felnőtteknél

A kórelőzményben szereplő nagyobb átmeneti kockázati

tényezők (immobilizáció, nagy műtét, nagy trauma, tartós

kórházi kezelés), amelyek lehetséges tényezői lehetnek a

VTE kialakulásának

legalább 3 hónap

A kórelőzményben szereplő kisebb átmeneti kockázati

tényezők (ösztrogén/progesztagén-kezelés, terhesség, 6 órát

meghaladó légi utazás), amelyek lehetséges tényezői

lehetnek a VTE kialakulásának

legalább 3 hónap

Rákbetegséggel összefüggő VTE

3-6 hónap vagy ameddig a rákbetegség

fennáll (a hosszabb időtartamot kell

választani)

Váratlan thrombosis (a beteg kórelőzményében nincs

egyértelmű kisebb vagy nagyobb átmeneti kockázati

tényező)

legalább 3 hónap, megfontolandó a

tartós véralvadásgátlás, ha a fennálló

vérzési kockázat ezt megengedi

A természetes prokoagulánsok (pl. V. Faktor [Leiden]) és

természetes antikoagulánsok (pl. antitrombin) és ezek

kombinációja termelésének jelentős veleszületett betegségei

vagy antifoszfolipid-antitest szindróma áll fenn

tartós

Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi

betegségek bármelyike előfordul

pitvarfibrilláció tartós

mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio tartós

biológiai és mechanikus műbillentyű-beültetés tartós

akut myocardialis infarctus után 3 hónap

akut myocardialis infarctus másodlagos prevenciója tartós

Az adagolás beállítása sebészeti beavatkozás esetén

A thrombosis és embólia ismétlődésének kockázata folyamatosan növekszik az antikoaguláció nélkül

eltelt napok számával. Amennyiben a seb állapota ellenőrizhető és a vérzés helyi beavatkozással

kontrollálható, akkor kisebb beavatkozások esetén nem szükséges a VKA-kezelést abbahagyni.

A következő szempontokat kell figyelembe venni, ha sebészeti vagy invazív beavatkozás esetén abba

kell hagyni az antikoagulációs kezelést:

• a thrombosis becsült kockázata antikoagulációs kezelés nélkül,

• a thrombosis klinikai következménye,

• mennyire csökkenti a kockázatot a LMWH vagy UH terápiás dózisaival végzett áthidaló

kezelés,

• preoperatív vagy posztoperatív áthidaló kezelés következtében jelentkező vérzés becsült

kockázata

• a vérzés klinikai következményei.

Ha a tervezett sebészeti beavatkozás következtében becsült vérzés kockázata magas, akkor az

acenokumarol-kezelést a beavatkozás előtt 5 nappal abba kell hagyni. Így valószínű, hogy minden

érintett koagulációs faktor plazmaszintje eléri a fiziológiás tartományt. Megfelelő hemosztázis esetén

az acenokumarol-kezelést a sebészeti beavatkozás után mintegy 12-24 órával újra lehet kezdeni.

Áthidaló antikoagulációs kezelésre (mint az LMWH) van szükség az acenokumarol adásának

felfüggesztése esetén akkor, ha perioperatív thromboembolia kockázata magas. A LMWH-t terápiás

6

dózisban rendszerint áthidaló kezelésre, a sebészeti beavatkozás előtt körülbelül 3 nappal elkezdve

alkalmazzák. Az utolsó preoperatív adagot mintegy 24 órával a beavatkozás előtt adják és az

acenokumarol-kezelést a beavatkozás után 48-72 órával kezdik újra a vérzés becsült kockázatától és

attól függően, hogy a véralvadás biztonságos mértéke a posztoperatív szakaszban várhatólag mikor

alakul ki.

A LMWH hatásos a VTE prevenciójában, de pitvarfibrillációban szenvedő vagy

műbillentyű-beültetésen átesett betegek vonatkozásában kevesebb adat áll rendelkezésre.

Amennyiben intravénás nem-frakcionált heparint (UH) alkalmaztak, ennek adását a sebészeti

beavatkozás előtt 4-6 órával abba kell hagyni.

Az áthidaló antikoaguláció szerepe és jelentősége közepes kockázatú perioperatív thromboembolia

esetén kevésbé tisztázott és alkalmazása az adott beteg állapotától és a becsült sebészeti

rizikófaktoroktól függ. Amennyiben alkalmazzák, fontolóra lehet venni az áthidaló antikoagulációs

kezelés újrakezdését a sebészeti beavatkozás után 24 órával.

Sürgősségi sebészeti beavatkozás esetén fel kell függeszteni az acenokumarol adását és intravénás

K-vitamint kell adni. Protrombinkomplex-koncentrátum is adható, ha az alvadásgátló hatás 24 órán

belüli felfüggesztésére van szükség. Ha koncentrátum nem áll rendelkezésre, akkor frissen fagyasztott

plazma is adható, de a megkívánt mennyiség a vérkeringés túlterheléséhez vezethet.

Különleges betegcsoportok

Csökkent veseműködés

A kísérő betegségektől függően vesekárosodásban szenvedő betegek számára mind magasabb, mind

kisebb dózis szükséges lehet. Vesekárosodás esetén emelkedik a vérzés kockázata.

Csökkent májműködés

Májkárosodás esetén kisebb kezdő adagra van szükség. Az INR monitorozás kevésbé megbízható. A

vérzés kockázata magasabb.

Idősebbek

Idősebbeknek a javasolt felnőttkori dózisnál kisebb adagok is elegendőek lehetnek az INR optimális

értéken tartásához. A gyógyszerszükséglet előrehaladott életkorban több tényező kombinációjaképpen

általában csökken.

Egyéb betegek

A csökkent belátóképességű, az alultáplált, a szívelégtelenségben szenvedő, közelmúltban műtéten

átesett vagy az acenokumarol hatását tudottan fokozó, a vérzési kockázatot emelő gyógyszereket

szedő betegek esetén csökkentett kezdő adag alkalmazása javasolt.

Testsúly

Az adagolás módosítására nincs szükség.

Nem

Az adagolás módosítására nincs szükség.

Gyermekek

Az acenokumarol biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekeknél nem állapították meg.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb kumarin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt

bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség (lásd 4.6. pont)

Akut vérzés sebekből, drénekből, sérülésekből, vagy a húgyutakból, a tápcsatornából

Súlyos politraumatizáció

Bármely más indikáció miatt kezdett, folyamatban lévő véralvadásgátló kezelés

Közelmúltban bekövetkezett intracranialis vérzés vagy olyan állapotok fennállása, melyek

fokozzák az intracranialis vérzés kockázatát (pl. intracraniális aneurysma)

7

Epiduralis anaesthesia, spinalis block a tervezett antikoaguláció előtt 12 órán belül, epiduralis

katéter egyidejű alkalmazása

A véralvadásgátló kezelés folyamatos ellenőrzésének hiánya (együttműködésre képtelen beteg

pl. felügyelet nélküli és szenilis betegek, alkoholisták, pszichiátriai betegségekben szenvedők

és/vagy megbízható INR mérés hiánya).

Minden olyan körülmény, amikor a haemorrhagia becsült kockázata meghaladja a lehetséges

klinikai előnyt, pl.:

o az orvos értékelése szerint klinikai szempontból jelentős thrombocytopenia vagy

vérlemezke-diszfunkció áll fenn;

o a beteg kórelőzménye arra utal, hogy - bármely okból – a beteg gyakran elesik vagy

ennek valószínűsége magas;

o lehetséges vagy igazolt vérzési hajlam és/vagy hematológiai betegségek állnak fenn;

o pleuritis/peritonitis carcinomatosa

o vékonybélszonda, diverticulitis

o diagnosztikus punkció, biopszia (lumbális, máj, stb.)

o központi idegrendszeri vagy szemészeti sebészeti beavatkozás

o kiterjedt szöveti érintettséggel járó szövetkárosító hatású sebészeti beavatkozás

o gastrointestinalis, urogenitalis, ill. légzőrendszeri vérzés vagy fekélyképződés, vagy ha

ezek lehetősége fennáll;

o súlyos, kezeletlen/elégtelenül kezelt magasvérnyomás-betegség, malignus hypertensio

esetén;

o súlyos máj- vagy vesekárosodás esetén;

o akut pericarditis esetén;

o pericardialis folyadék esetén;

o a szív vagy a vérerek aneurysmája esetén;

o fertőzéses endocarditis esetén;

o fokozott fibrinolízissel járó műtétet (tüdő, prosztata vagy méh) követően

o a kórelőzményben szereplő bármilyen K-vitamin-antagonista adását követően kialakult

bőr- vagy lágyszöveti necrosis esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A beteget gondozási lappal kell ellátni, amelybe minden protrombin-meghatározás eredményét,

valamint az ezek alapján elrendelt gyógyszermennyiséget be kell jegyezni.

A készítmény a protrombinszint-ellenőrzés lehetőségének vagy a beteg együttműködésének hiánya

esetén nem adható! (lásd 4.3 pont)

A kezelés megkezdése előtt a máj- és vesefunkció, a kiindulási protrombinidő és a vércsoport

meghatározása szükséges.

Fogamzóképes korban lévő nőknél a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni az

esetleges terhesség tisztázása végett. (lásd 4.6 pont)

Bármely antikoagulációs kezelés kontrollált, mérsékelt véralvadási zavart idéz elő, amely fokozza a

vérzés kockázatát.

A kezelés során fellépő jelentős vérzések legmegbízhatóbb előrejelzője az, hogy a beteg

kórtörténetében már szerepel valamilyen - elsősorban a gastrointestinalis traktusból - kiinduló vérzés.

Az adott beteg esetében bekövetkező vérzés kockázatára a véralvadás adott időszakban jellemző

állapota mellett más klinikai jellemzők és a beteg kórtörténetében szereplő betegségek is befolyással

vannak.

Ezek hatását az ún. “vérzési” pontszám-rendszerekkel lehet megbecsülni.

Szigorú orvosi ellenőrzés szükséges olyan esetekben, amikor valamely betegség vagy állapot

csökkentheti a Syncumar fehérjéhez kötődését vagy növeli a VKA-függő koagulációs faktorok

katabolizmusát (pl. hyperthyreosis, tumorok, vesebetegség, fertőzések és gyulladás, láz).

Bármely alvadásgátlóval kezelt betegnél a székletben és a vizeletben megjelenő lehetséges vérzés

rendszeres vizuális és laboratóriumi ellenőrzése elősegíti a fennálló, rejtett, vérző léziók korai

felismerését. Ezért a betegeket meg kell tanítani a széklet és a vizelet napi önellenőrzésére és erre

rendszeresen emlékeztetni kell őket.

8

A beteg figyelmét fel kell hívni a gyógyszer szedésével kapcsolatos veszélyekre, a vizelet, széklet

színének ellenőrzésére, a szokottnál bővebb étkezés kerülésére, valamint arra, hogy vérzés

észlelésekor azonnal forduljon orvoshoz.

A betegeket fel kell világosítani arról, hogy számos- akár enyhe lefolyású - „hétköznapi” betegség

(elsősorban hasmenés, láz), új gyógyszerek szedése vagy a régiek elhagyása a Syncumar szükséges

adagját módosíthatja, ezért ilyen esetekben gondos laboratóriumi ellenőrzést kell végezni az esetleges

új adagolás beállítása érdekében.

Különleges óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél tartósan vagy átmeneti ideig a

következők állnak fenn:

máj- vagy vesekárosodás, mivel az acenokumarol farmakokinetikája, a véralvadási faktorok

szintézise és a vérlemezke-funkció csökkenhet (lásd 4.2 pont),

thrombocytopenia (különösen, ha a vérlemezkeszám ≤ 50×109/l)

károsodott vérlemezke-funkció (pl. a következő gyógyszerekkel végzett kezelés esetén:

nem-szteroid gyulladásgátlók, beleértve az alacsony dózisú acetilszalicilsavat is,

vérlemezke-purinoreceptor-P2Y12-antagonisták [klopidogrel, tiklopidin], amelyek az

adenozin-difoszfát által mediált vérlemezke-aggregáció gátlása révén fejtik ki a hatásukat)

a gastrointestinalis traktusban felszívódási zavarat okozó betegségek (pl. malabszorpciós

szindróma, akut diarrhoea, mivel ezek módosíthatják mind az acenokumarol, mind a K-vitamin

intestinalis abszorpcióját)

gastrointestinalis vérzés, ill. fekélyképződés kockázatát fokozó gyógyszerek alkalmazása (pl.

nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, NSAID-ok),

súlyos szívbetegség (a májban kialakuló pangás csökkentheti a koagulációs faktorok

gamma-karboxilációjának hatékonyságát, a pangás megszűnése után szükségessé válhat a

Syncumar-adagok emelése (lásd 4.2 pont).

az előny/kockázat szigorú mérlegelése szükséges radiojóddal kezelt thyreotoxicosis esetén.

Protein C- vagy protein S-hiány

Kumarin-necrosis veszélye miatt óvatosság szükséges olyan betegek esetében, akiknél ismert, vagy

feltételezett protein C- vagy protein S-hiány áll fenn (lásd 4.8 pont). A fokozott mértékben subcutan

zsírt tartalmazó testtájak, például a mell, comb és far a leginkább érintettek. Az etiológia thromboticus

eredetűnek tűnik, azonban a pontos patofiziológia tisztázatlan. A legnagyobb kockázatú csoportot a

protein C-hiányban szenvedő betegek jelentik. Abba kell hagyni a kumarin-típusú antikoagulánsokkal

végzett kezelést, ha bőrkárosodás mutatkozik és K-vitamint kell adni a alvadásgátló hatásuk

megszüntetése céljából. Az antikoaguláns hatást heparinnal kell biztosítani. Az alvadásgátlás

megszüntetésére friss fagyasztott plazma vagy protein C-koncentrátum is alkalmazható. Szövetelhalás

kialakulásakor rendszerint sebészeti beavatkozásra van szükség.

Genotípus-meghatározás és a genotípus alapján végzett kezelés

A genotípus alapján megkezdett terápia indokoltságára nincs elegendő bizonyíték, mivel a

hagyományos adagolási sémára adott válasz alapján a fenntartó adagot ugyanolyan jól meg lehet előre

határozni. (lásd 5.1 pont).

Intramuscularis injekció

Antikoagulánsokkal végzett kezelés alatt kerülni kell az intramuscularis injekciót, mivel haematomát

okozhat. Subcutan és intravénás injekciók ilyen szövődmények nélkül adhatók.

Sebészeti beavatkozás, biopszia

Fokozott figyelmet kell arra fordítani, hogy diagnosztikai vagy terápiás céllal – pl. angiographia,

lumbálpunkció, kisebb sebészeti beavatkozás, foghúzás stb. – végzett beavatkozások előtt mikor kell

mérsékelni a véralvadás-gátlás mértékét (csökkenteni a PT/INR-t). (lásd 4.2 pont, Az adagolás

beállítása sebészeti beavatkozás esetén).

K-vitamin-bevitel

A K-vitamin nélkülözhetetlen a protrombin (II. Faktor) és egyéb véralvadási faktorok (VII., IX. és X.,

valamint protein C és S) májban zajló szintézisében, valamint egyes fehérjék, például a

csontfejlődésben fontos oszteokalcin, működésében.

9

A K-vitaminok közé két természetes vitaminhatású vegyület fajta, a K1-vitamin és a K2-vitamin

csoport, vagy - az izoprenoid oldalláncuk hosszában különböző - menakinonok (MK-k) tartoznak.

A K1-vitamint fillokinonnak, fitomenadionnak vagy fitonadionnak is nevezik. Kulcsszerepe van a

növényi fotoszintézisben és legnagyobb mennyiségben néhány zöld leveles zöldségfélében (kel,

spenót, petrezselyemlevél, brokkoli, kelbimbó, spárga) található meg.

Ezen zöldségek 100 grammja legalább 100 microgramm K1-vitamint tartalmaz. A K1-vitamin-tartalom

egy adott növényfajta esetében sem pontosan állandó, bizonyos változékonyságot mutathat.

Állatokban és emberekben vitaminként hat és a K-vitamin klasszikus szerepét tölti be, beleértve a

véralvadási fehérjék szintézisére gyakorolt hatást.

Az élelmiszerekben lévő K1-vitamin intestinalis abszorpciója alacsony, mely tovább csökken, ha a

táplálék nem tartalmaz zsíradékot.

5. táblázat: Élelmiszer nyersanyagok K1-vitamin tartalma (mikrogramm/100 g)

Élelmiszer típusa K1-vitamin Élelmiszer típusa K1-vitamin

K1-vitamin-tartalom 100 mikrogramm /100 g felett

Szárított leveles fűszernövények,

bazsalikom, kakukkfű 1400-1700 Kelbimbó (főzött) ~140-190

Petrezselyemzöld (friss) ~1640 Zöldhagyma-szár (tavaszi) ~150

Fodros kel (friss vagy főzött) 700-800 Fejes saláta ~126

Kerti zsázsa (nyers) ~540 Brokkoli (nyers) ~100

Spenót (főzött) ~540 Margarinok ~100

Bazsalikom (friss) ~400 Növényi olajok 20-180

Endívia saláta (nyers)

(salátakatáng) ~230 Majonéz ~50-150

Metélőhagyma/snidling (nyers) ~210 Saláta öntetek 30-160

Újhagyma (egész, nyers) ~ 200

K1-vitamin-tartalom 10-99 mikrogramm/100 gramm

Spárga (főtt) ~80 Zöldborsó (nyers, főtt) ~20

Fejes káposzta (nyers) ~70 Uborka, nyers, héjával ~15

Kelkáposzta (nyers) ~70 Karfiol ~15

Aszalt gyümölcsök 15-60 Zöldbab, zöld színű (nyers, főtt) ~15

Pörkölt olajos magvak 13-53 Szőlő (nyers) ~15

Ecetes uborka ~50 Sárgarépa ~15

Lilakáposzta ~40 Étkezési paprika (nyers) ~15

Kínai kel ~40 Bab (nyers, főtt) ~10

Zellergumó (nyers, főtt) ~30-40 Ribizli 11

Póréhagyma (fej, szár alsó része) 25 Áfonya 5-19

Avokádó ~20

K1-vitamin-tartalom 1-9 mikrogramm/100 g

Érett gyümölcsök 2-10 Retek 1

Uborka, hámozott 7 Sütőtök 1

Tojás ~5 Vöröshagyma 0,4

Vaj ~5 Cékla 0,2

Napraforgóolaj ~5 Érett paradicsom és

paradicsomkonzerv 2-5

Padlizsán 4 Túró 1

Sajtok 3 Kukorica 0,3

Burgonya 2

Fokhagyma 2

A K1-vitamin a szervezetben menakinonná (MK-4) alakulhat, amely az oldalláncában 4

prenil-egységet tartalmaz. Mindkét fajta felszívódik és tárolódik az emberi szervezetben. A MK-k fő

forrásai a baktériumok. A különböző típusú sajtok és a tojás viszonylag nagy mennyiségben

tartalmaznak MK-7 és MK-9 típusú menakinonokat, amelyek az európai étrendben a MK-k fő

forrásait jelentik. A MK-4 a bélből rosszul szívódik fel. A megfelelő MK-bevitelnek fontos szerepe

lehet a csontanyagcserében, az érelmeszesedés elleni védelemben és befolyásolhatja a rákbetegség

10

kialakulásának kockázatát. Az MK-7 plazmafelezési ideje kb. 68 óra, a szervezetben felhalmozódik, a

véralvadásban szerepet játszó fehérjék szintézisét a K1-vitaminhoz hasonlóan befolyásolhatja.

A K1-vitamin javasolt napi bevitele felnőtt férfiak esetében 120 mikrogramm és felnőtt nőknél

90 mikrogramm.

Az alvadásgátlás állandósága tekintetében a K1-vitamin-bevitel fontos tényező. Az állandó bevitel

fenntartása a terápiás szintű alvadásgátlás fenntartását (magas TTR-érték) eredményezheti.

Életmód

Jelentős életmódbeli változások, pl. a fizikai aktivitás hirtelen növekedése az alvadásgátló hatást

csökkentheti, fogyókúra, bármilyen étrendi változás jelentősen befolyásolhatja a táplálékkal bevitt

K-vitamin mennyiséget.

Dohányzás

A VKA-szükséglet dohányzás abbahagyása után csökken és dohányzás esetén növekszik.

A stabil alvadásgátlás legfontosabb előrejelzői:

nem áll fenn krónikus betegség

a napi K-vitamin-bevitel állandóan 100-150 mikrogramm

a beteg pontosan betartja az előírt adagolást

Betegoktatás

A magas terápiás minőség és a magas TTR-érték elérése érdekében elkerülhetetlen a folyamatos

betegoktatás.

Az acenokumarol hatás és a többi befolyásoló tényező (pl. K1-vitamin-bevitel, metabolikus

interakciók, életmód) között elérendő egyensúly mérlegműködés formájában történő ábrázolása mind

az egészségügyi dolgozókat, mind a betegeket segítheti abban, hogy betartsák a kezelés szabályait és a

gyógyszer szedése pontos legyen.

A betegoktatás legfontosabb tényezői:

az előírt adagolás és az INR ellenőrzési terv pontos betartása,

egész éven át stabil napi K-vitamin-bevitel,

az acenokumarollal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek és/vagy táplálék és táplálék-kiegészítők

megfelelő ismerete és gondos alkalmazása,

a Syncumar-bevétel és az INR-értékek pontos rögzítésének fontossága,

az esetleges vérzések önellenőrzése és bármilyen vérzés gyanúja esetén az orvos tájékoztatása,

sérülések elkerülése érdekében tett megelőző intézkedések,

állandó életmód, a gyógyszeres kezelés hirtelen változásainak kerülése.

Laktóz

Örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban

szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kumarinok és egyéb gyógyszerek között számos farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatás

lehetséges.

Ezek közül több csak egyes esetekben fordult elő vagy inkább warfarinnal, mintsem acenokumarollal

kapcsolatban jelentették; a teljesség igénye miatt ezek is szerepelnek. Ezen kölcsönhatások

mechanizmusa lehet a felszívódás zavara, a metabolizáló enzimek (főleg CYP2C9, VKORC1) gátlása

vagy serkentése (lásd 5.2 pont), és a K1-vitamin mennyiségének csökkenése.

Fontos megjegyezni, hogy vannak olyan gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és egyéb VKA-kkal

több módon is kölcsönhatásba léphetnek. A VKA-k – így az acenokumarol - hatását bizonyos terápiás

beavatkozások és/vagy klinikai állapotok (lásd 4.4. pont) befolyásolhatják, noha klinikai szempontból

nem mindegyik számottevő. Amikor Syncumar-t szedő betegnek új gyógyszert vezetnek be vagy

meglévő gyógyszerrel végzett kezelést megszüntetnek, fontos a körültekintő klinikai/farmakológiai

értékelés és szükség esetén megfelelő gyakorisággal el kell végezni a véralvadási vizsgálatokat.

11

A véralvadásra közvetlenül ható gyógyszerek:

Amennyiben lehetséges, kerülni kell a véralvadást közvetlenül befolyásoló – a vérzés veszélyét fokozó

- gyógyszerek együttes adását (6. táblázat) még akkor is, ha az acenokumarollal kialakuló

farmakodinámiás, ill. farmakokinetikai kölcsönhatásaik (8. táblázat) klinikai szempontból nem

feltétlenül jelentősek.

A vérzés kockázata jelentősen fokozódik, ha a 6. táblázatban felsorolt gyógyszereket együtt adják

bármilyen típusú alvadásgátlóval, beleértve az acenokumarolt, vagy egyéb VKA-t. Ilyen esetben az

INR monitorozása rendszerint nem jelent segítséget.

Egyik típusú orális alvadásgátlóról egy másikra való áttérés nagymértékben megnöveli a vérzés

kockázatát az áttérés időszakában.

6. táblázat: Véralvadásgátló hatású gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és bármely egyéb

antikoagulánssal történő együttes alkalmazáskor mindig fokozzák a vérzés kockázatát

Gyógyszercsoport Hatóanyag (példák) A vérzés fokozott

kockázatának oka

parenterális antikoagulánsok

nem-frakcionált heparin (UH),

alacsony molekulasúlyú heparin

(LMWH), fondaparinux

a koagulációs kaszkád több

ponton történő kiterjedt

blokkolása

egyéb (új) orális

antikoagulánsok

dabigatran, rivaroxaban és

apixaban, warfarin

a koagulációs kaszkád több

ponton történő kiterjedt

blokkolása

trombolitikumok pl. sztreptokináz, altepláz járulékos fibrinolízis és az

alvadék oldása

vérlemezkegátló gyógyszerek

acetilszalicilsav, klopidogrel,

dipiridamol, szulfinpirazon,

tiklopidin, praszugrel, tikagrelol

a vérlemezke-működés

csökkenése

az összes NSAID, beleértve a

COX-2-szelektív NSAID-okat

pl. diklofenak, naproxen,

aceklofenak, nimeszulid,

meloxikam, ibuprofen,

nifluminsav, piroxikam,

indometacin, lonocixam,

proxikam, celekoxib


csökkenése

parenterális antibiotikumok

nagy adagban pl. penicillin, karbenicillin


csökkenése

epilepszia elleni szerek valproát a vérlemezke-működés

csökkenése

Ezen gyógyszerek egyikét sem szabad acenokumarollal vagy egyéb orális alvadásgátlóval együtt adni,

kivéve, ha bizonyított, hogy a kezelésből származó előny meghaladja a vérzési kockázatot – például

alvadásgátlás kezdeti szakaszában (lásd 4.2 pont).

Megnő a gastrointestinalis vérzés kockázata acenokumarol és NSAID-ok ( beleértve a szelektív

COX-2-gátlókat is) együttes adásakor, mivel a gyógyszercsoport összes tagja – a paracetamol és a

metamizol kivételével – jelentősen fokozza a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Amennyiben

együttes alkalmazásuk elkerülhetetlen, akkor gyakrabban kell véralvadási vizsgálatot végezni,

gyakrabban kell ellenőrizni, hogy a székletben látható-e vér, valamint a gastrointestinalis rendszerben

fellépő rejtett vérzések kialakulását is ellenőrizni kell.

A fenti megfontolásból orális alvadásgátló kezelésben részesülő beteg esetében általános

fájdalomcsillapítóként és lázcsillapítóként a kis dózisú paracetamol (≤ 1 g/dózis) vagy metamizol

(0,5-1,0 g/dózis) javasolt.

Csekély hatásuk van a gyomor nyálkahártyájára és a vérlemezke-funkcióra. Mindkét gyógyszert a

lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. Azonban az INR növekedéséről a szokásos adagban

paracetamolt szedő betegeknél is beszámoltak (8. táblázat).

12

Alkoholfogyasztás:

A mérsékelt alkoholfogyasztást (legfeljebb heti 120 g alkohol, napi 150 ml könnyű bor, vagy más

italok hasonló össz-alkoholtartalommal) elfogadhatónak tartanak. A HAS-BLED pontozási rendszer

szerint az etilalkohol-bevitel 8 egység/hét mennyiségig nem fokozza a vérzés veszélyét.

A kölcsönhatások összesítése – beleértve a metabolikus kölcsönhatásokat is:

A VKA-k kölcsönhatásaival foglakozó irodalom kiterjedt. Ez a szakasz főként warfarinnal

kapcsolatban tapasztalt interakciókat ír le, melyek nem különböznek az acenocoumarol alkalmazása

során várható interakcióktól.

Az acenokumarol és bizonyos gyakran alkalmazott gyógyszerek és gyógyszercsoportok között

kialakult interakciók közül főként a következők adnak okot óvatosságra:

fertőzések elleni gyógyszerek,

lipidcsökkentők,

NSAID-ok, beleértve a COX-2-szelektív NSAID-okat,

vérlemezke-aggregáció-gátlók,

szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók,

amiodaron,

H2-receptor-blokkolók (omeprazol),

citotoxikus szerek.

A fenti gyógyszerek valamelyikével végzendő terápia kezdetén megfontolandó olyan gyógyszerek

alkalmazása, melyeknél VKA-val együtt adva, kisebb mértékű kölcsönhatások kialakulása várható (pl.

omeprazol helyett rabeprazol, és NSAID-ok helyett paracetamol).

Acenokumarollal vagy egyéb VKA-kkal kezelt betegek esetében más gyógyszer bevezetésekor, vagy

annak abbahagyásakor, 2 héten keresztül, gyakoribb INR-ellenőrzés szükséges.

7. táblázat: a 8.-9. táblázatban szereplő gyógyszerkölcsönhatások klinikai súlyosságának

besorolása

nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér/dőlt/aláhúzott);

mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér);

kisebb gyógyszerkölcsönhatás (dőlt);

klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás (normál).

hatásfokozás

mértéke hatásfokozás következménye

hatáscsökkenés

mértéke

hatáscsökkenés

következménye

nagy

jelentőségű

Halál, nagyobb vérzés vagy a

VKA-kezelés leállításának

szükségessége. Nagyobb

vérzéses epizódot jelentenek

az életveszélyesnek

minősülők, valamint azok,

amelyek 7 nap vagy annál

rövidebb idő alatt legalább

2 egységnyi vérvesztést

okoztak.

nagy jelentőségű thrombosis kialakulása

mérsékelt

(klinikailag

jelentős, de

nem súlyos)

(1) VKA-adagolás

módosítását igénylő

INR-változás vagy

(2) az INR értéke 5.0 fölé

emelkedett vagy

(3) az INR értéke több mint

1,5-del nőtt.

mérsékelt

(klinikailag

jelentős, de nem

súlyos)

(1) VKA-adagolás módosítását

igénylő INR-változás vagy

(2) az INR 1,5 alá csökkent

vagy

(3) az INR több, mint 1,5-del

csökkent.

kisebb

INR-emelkedés, ha

(1) nem szükséges a

VKA-adagolás módosítása és

(2) értéke 5 alatt maradt és

(3) az emelkedés 1,5-nél

kisebb

(1) VKA-adagolás módosítását

nem igénylő INR-csökkenés és

(2) az INR értéke nem

csökkent 1,5 alá és

(3) az INR csökkenése 1,5-nél

13

7. táblázat: a 8.-9. táblázatban szereplő gyógyszerkölcsönhatások klinikai súlyosságának

besorolása

nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér/dőlt/aláhúzott);

mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér);

kisebb gyógyszerkölcsönhatás (dőlt);

klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás (normál).

hatásfokozás

mértéke hatásfokozás következménye

hatáscsökkenés

mértéke

hatáscsökkenés

következménye

kisebb volt. kisebb volt.

klinikai

állapotban meg

nem mutatkozó

hatáserősödés

A VKA hatásának egyedüli

bizonyítéka a VKA adagok

statisztikailag jelentős

emelkedése volt, miközben az

INR vagy a klinikai állapot

nem változott.

klinikai

állapotban meg

nem mutatkozó

gátlás

A warfarinnal történő gátlás

egyedüli bizonyítéka a

VKA-szintek statisztikailag

jelentős csökkenése volt.

Hatóanyagok, amelyek jelentős közvetlen hatást gyakorolnak a véralvadásra (!) (lásd 6. táblázat).

8. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás fokozását eredményező

farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása

fertőzés elleni gyógyszerek

amoxicillin

amoxicillin/klavulanát

amoxicillin/tranexámsav tartalmú

öblögetés

azitromicin

cefamandol

cefazolin

kloramfenikol

ciprofloxacin

klaritromicin

kotrimoxazol

eritromicin

flukonazol

gatifloxacin

izoniazid

itrakonazol

levamiszol

levofloxacin

metronidazol

mikonazol hüvelykúpok

mikonazol szájgél

mikonazol lokális gél nalidixinsav

norfloxacin

ofloxacin

ritonavir

szakvinavir,

szulfiszoxazol

terbinafin,

tetraciklin

vorikonazol

cardiovascularis

gyógyszerek

amiodaron-indukálta toxicosis

bezafibrát

klofibrát

klopidogrel (!)

diltiazem

dizopiramid

fenofibrát

fluvasztatin

gemfibrozil

kinidin

lovasztatin

metolazol

prazugrel (!)

propafenon

propranolol

szimvasztatin

szulfinpirazon (bifázisos

hatás késői gátlással)

tikagrelol (!)

tiklopidin (!)

14

8. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás fokozását eredményező


analgetikumok, gyulladás

elleni gyógyszerek,

immunrendszerre ható

gyógyszerek, citotoxikus

anyagok

acetaminofen

acetilszalicilsav (!)

celekoxib (!)

CMF (ciklofoszfamid/metotrexát/

fluorouracil)

dextropropoxifen

etoposzid/karboplatin

fenilbutazon (!)

fluorouracil

gemcitabin

indometacin (!)

interferon

leflunomid

ifoszfamid

levamiszol/fluorouracil

metilprednizolon

nabumeton (!)

paracetamol

paklitaxel

piroxikam (!)

propoxifen

rofekoxib (!)

szulindak (!)

tolmetin (!)

lokális szalicilátok (!)

tramadol

központi idegrendszerre ható

gyógyszerek

alkohol (ha egyidejűleg májbetegség áll

fenn)

klorálhidrát

citalopram

diszulfiram

entakapon

felbamát

fluoxetin/diazepam

fluvoxamin

fenitoin (bifázisos hatás

késői gátlással)

kvetiapin

ropinirol

szertralin

gasztrointesztinális

gyógyszerek, táplálék

cimetidin

kannabisz

áfonyalé

halolaj

grépfrútlé

mangó

omeprazol

orlisztát

növényi eredetű kiegészítők

kamilla

Lycium barbarum L. ( vagy Ördögcérna)

zsálya (Salvia miltiorrhiza)

egyéb gyógyszerek

akarbóz

anabolikus szteroidok

danazol

zsálya (Salvia miltiorrhiza)/metilszalicilát

heparin (!)

levonorgesztrel

tamoxifen

tolterodin

trasztuzumab

troglitazon

zileuton

A véralvadás gátlás ismert növekedése a kölcsönhatás jelentőségének a 7. táblázatban megadott

osztályozása nélkül: allopurinol, altepláz, amitriptilin, apixaban, atorvasztatin, cetirizin, ciszaprid,

dabigatran, dextrotiroxin, dipiridamol, diszulfiram, doxiciklin, efavirenz, ezomeprazol, etakrinsav,

etilesztrenol, exenatid, fenkrumon, flutamid, ginko biloba, glukagon, glukózamin, itrakonazol,

kanrenoát, karbenicillin, ketokonazol, lanzoprazol, noretandrolon, nortriptilin, noszkapin,

omega-3-zsírsavak, orális fogamzásgátlók, oximetolon, oxolamin, pajzsmirigyhormon-készítmények,

penicillin, piracetam, prazugrel, proguanil, propiltiouracil, propranolol, kinin, rivaroxaban,

rozuvasztatin, roxitromicin, sztanozolol, szteptokináz, szulfinpirazon, tikagrelol, tiklopidin,

toraszemid, triklofosz, valproinsav, venlafaxin, warfarin, zafirlukaszt.

9. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás csökkenését eredményező


fertőzés elleni gyógyszerek

kloxacillin

dikloxacillin

grizeofulvin

nafcillin

nafcillin/dikloxacillin

ribavirin

rifampin

ritonavir

teikoplanin

terbinafin

cardiovascularis

gyógyszerek

kolesztiramin

boszentan

furoszemid

kandeszartan

telmiszartan

15

9. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás csökkenését eredményező


analgetikumok, gyulladás

elleni gyógyszerek,

immunrendszerre ható

gyógyszerek

azatioprin

cilexetil

ciklosporin

etodolak

meszalamin!

szulfaszalazin

központi idegrendszerre ható

gyógyszerek

alkoholfogyasztás (ha

májbetegség nem áll fenn)

barbiturátok

karbamazepin

klórdiazepoxid

propofol

trazodon

gasztrointesztinális

gyógyszerek, táplálék

avokádó (nagy mennyiségben)

magas K-vitamin-tartalmú

táplálék/enterális táplálékok

K-vitamin-tartalmú multivitamin

kiegészítők

szójatej

szukralfát

hínárt tartalmazó sushi

növényi eredetű kiegészítők ginzeng

zöldtea

egyéb gyógyszerek kelátkezelés

etretinát

merkaptopurin

raloxifen

ubidikarenon

A véralvadás gátlás ismert csökkenése a kölcsönhatás jelentőségének a 7. táblázatban megadott

osztályozása nélkül: acetomenafton, aminoglutetimid, klórtalidon, kolesztiramin, darunavir,

diklóralfenazon, etklórvinol, mentol-tartalmú szerek, merkaptopurin, metformin, mitotán, nelfinavir,

nevirapin, primidon, dohányzás, spironolakton, orbáncfű, ticlopidin.

Az acenokumarol hatásai egyéb gyógyszerekre

Hidantoin-származékokkal (mint például a fenitoin) végzett együttes kezeléskor a szérum hidantoin-

koncentrációja emelkedhet.

A Syncumar fokozhatja a szulfonilurea-származékok, pl. a glibenklamid, glimepiridin hypoglycaemiás

hatását.

Miután számos kölcsönhatás lehetséges, célszerű új gyógyszerek rendelése előtt az alkalmazási

előírásukban tájékozódni a VKA-kal összefüggésben kialakuló lehetséges interakciókról.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Syncumar - egyéb kumarin-származékokhoz hasonlóan – szerepet játszhat veleszületett fejlődési

rendellenességek kialakulásában, ezért a Syncumar alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt.

Fogamzóképes korú nőknek a Syncumar-kezelés alatt hatékony – lehetőleg kettős - fogamzásgátlást

kell alkalmazniuk.

Szoptatás

Az acenokumarol bejut az anyatejbe, de csak olyan kis mennyiségben, hogy a csecsemőnél

nemkívánatos hatások kialakulása nem várható. Azonban elővigyázatosságból, megelőzésként, a

csecsemőnek hetente 1 mg K1-vitamint kell adni.

Anyatejes tápláláskor körültekintően kell döntést hozni. Mielőtt az anyának a szoptatás megkezdését

tanácsolják, megfontolandó a csecsemőnél a véralvadás vizsgálata és a K-vitamin ellátottság

ellenőrzése is. A Syncumar-ral kezelt szoptató nőket gondosan kell ellenőrizni, hogy a kezelés során

az INR-értékek a ne legyenek a javasolt tartomány felső határa felett.

Termékenység

Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat

acenokumarollal.

16

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a Syncumar hatással lenne a gépjárművezetésre, vagy a baleseti

veszéllyel járó munka végzésére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A VKA-kezelés legnagyobb kockázatát a vérzés jelenti, amely bármelyik szervet érintheti és amely

következésképpen haematoma és anaemia kialakulásával társul. Jóllehet, a vérzés megelőzésében

lényeges a VKA-val végzett alvadásgátlás alapos ellenőrzése, vérzés az INR terápiás értékei mellett is

jelentkezhet. Ilyen esetekben a lehetséges háttérben álló okot, például a húgyutak vagy az

emésztőrendszer betegségét ki kell vizsgálni.

Alkalmanként előfordul bőrelhalás és a lábujjak lilás elszíneződése (koleszterin-embolizáció

következtében).

A túlérzékenységi reakciók rendkívül ritkák.

A vérzéssel nem szükségszerűen társuló egyéb nemkívánatos hatások az alopecia, láz, émelygés,

hányás, hasmenés, bőrreakciók, sárgaság, májműködési rendellenesség és pancreatitis.

Ritka, de súlyos mellékhatás a Syncumar okozta bőrnekrózis. Gyakran – de nem mindig –

protein C-hiányban szenvedő betegeken, főleg nőkön lép fel a kezelés 3.-4. napján, a melleken,

combokon, illetve a gluteális tájon. Először fájdalmas bőrpír jelenik meg, melyet necrosis követ.

A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon

ritka (< 1/10 000), nem ismert (rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

10. táblázat: Nemkívánatos hatások

Szervrendszer Mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: vérzések (orr- vagy fogínyvérzés, vagy véraláfutás); véres

vizelet, fekete vagy véres széklet, fokozott vagy elnyújtott

menstruációs vérzés. Kórházi ellátást igénylő jelentős

vérzések is lehetnek.

anaemia

Nem ismert agranulocytosis

eosinophilia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: allergiás reakciók (pl. urticaria, kiütés)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert fejfájás

Érbetegségek és tünetek

Ritka: vasculitis

koleszterin-embolizáció az ujjak lila elszíneződésével

Nem ismert: érfali meszesedés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: étvágytalanság, hányinger, hányás, diarrhoea, pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Ritka: a májenzimek szintjének átmeneti emelkedése

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Ritka:

alopecia

haemorrhagiás bőrnekrózis (általában veleszületett

protein C-hiánnyal vagy annak protein S kofaktorával

kapcsolatos)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Ritka: láz

17

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

A Syncumar túladagolása különböző súlyosságú vérzésekhez vezethet, ilyenkor az INR-érték magas.

Túladagolás esetén mérlegelni kell az antikoaguláns terápia folytatását vagy leállítását.

Nagy vérzés

Az alvadásgátlás felfüggesztésével kapcsolatban nagy vérzés a combizomzatba történő vagy

életveszélyes vérzésként definiálható, amely az alvadásgátlás 6-8 órán belüli teljes felfüggesztését

követeli meg.. Amikor a beteg VKA-kezelést kap, csökken a II., VII., IX és X. faktorok szintje, az

alvadásgátlás gyors felfüggesztése funkcióképes alvadási faktorok gyors pótlását teszi szükségessé. A

gyors felfüggesztés leghatékonyabban protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) adásával végezhető

el. Noha minden PCC tartalmaz II., IX. és X. faktort, a VII. faktor (FVII) mennyiségében jelentős

eltérés van. A kevés FVII-t tartalmazó PCC-k (az úgynevezett 3-faktor PCC-k) csak kevéssé tudják

korrigálni az INR-értéket és használatuk nem javasolt. A PCC-k képesek 10 percen belül teljesen

megszüntetni a VKA által előidézett alvadásgátlást, de az infúzióban adott alvadási faktorok felezési

ideje változó, a legrövidebb a FVII-é, amely 6óra. Ezért a PCC-vel együtt 5 mg K-vitamint is kell adni

intravénásan. A coagulopathia teljes és gyors korrekciója sokkal gyorsabban elvégezhető PCC, mint

frissen fagyasztott plazma (FFP) adásával. Az FFP az alvadási faktorokat kisebb koncentrációban

tartalmazza és nem célszerű nagyon nagy térfogatú plazmát (15–30 ml/kg) hirtelen infundálni. Az FFP

kisebb korrekciót eredményez és nem javasolható életveszélyes vérzés esetén.

Kisebb vérzés

A beteg kisebb mértékű vérzése kezelhető K-vitamint adásával és egyidejűleg az acenokumarol

adagjának csökkentésével vagy adásának átmeneti felfüggesztésével. Intravénásan adott K-vitamin

sokkal gyorsabb INR-korrekciót eredményez, mint a szájon át adott, és vérző betegnél ezt kell

alkalmazni.

Az INR-érték jelentős változása a K-vitamin intravénás beadása után 6-8 órával megtörténik. A

bizonytalan hatás miatt a K-vitamint nem szabad subcutan adni, és alvadásgátlóval kezelt betegnél az

intramuscularis alkalmazás a haematoma kockázata miatt kerülendő.

Terápiás szinten tartott alvadásgátlás esetén a vérző betegeket ki kell vizsgálni a vérzés forrásának

megállapítása céljából.

Szájüregi vérzés esetén sokszor nagyon hasznosak az antifibrinolitikus gyógyszerek, mint például

tranexámsavat tartalmazó szájvíz. Spontán orrvérzés esetén - amikor egyszerű intézkedésekkel nem

lehet elérni a kívánt eredményt - hasznos az orr tamponálása.

Az INR emelkedésével csaknem exponenciálisan nő a vérzési kockázat, azonban az adott betegnél

fennálló pontos kockázatot sokkal nehezebb meghatározni. Számos jellemző – például az idősebb kor,

kezeletlen hypertensio, diabetes, csökkent vese- vagy májműködés, korábbi gastrointestinalis vagy

cerebralis vérzés és a vérlemezke-működést gátló gyógyszeres kezelés – magasabb vérzési kockázatot

jelent. (lásd 4.4 pont).

K-vitamin adása sokkal gyorsabban csökkenti az INR-t, mint csupán az acenokumarol adásának

felfüggesztése.

Nem vérző betegeknél a K-vitamin orális alkalmazását kell előnyben részesíteni az intravénásan

történő beadáshoz képest, mivel 24 óra alatt ugyanaz a korrekció érhető el.

A beteg vérzési kockázata INR > 8 értéknél nagyon magas. Minden betegnek, akinek az INR értéke 8

felett van, naponta 1-5 mg K-vitamint kell szájon át adni. Ilyen adagolás mellett ritkán fordul elő

túlzott korrekció és nem alakul ki rezisztencia az alvadásgátló kezelés újbóli bevezetésére.

K-vitamin INR ≤ 8 értéknél történő adása vitatott. INR 5-8 közötti értékek mellett akkor indokolt

orálisan K-vitamint adni, ha magas vérzési kockázat áll fenn, azonban a lehetőséget nem szükséges

minden betegnek rutinból alkalmazni. INR > 5 értéket mutató, de nem vérző betegeknél 1-2 adag

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

18

acenokumarol adagot ki kell hagyni és a fenntartó adagot csökkenteni kell.

Minden esetben meg kell állapítani a megemelkedett INR-értékhez vezető okokat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus szerek, K-vitamin antagonisták, kumarin-típusú, orális

alvadásgátló

ATC kód: B01A A07

Hatásmechanizmus:

A K-vitamin a II., VII., IX., és X. véralvadási faktorok és a protein C, ill. protein S véralvadásgátló

fehérjemolekulák glutaminsav molekuláinak gamma-karboxilációjához szükséges. A szerin-proteáz

típusú véralvadási faktorok és véralvadásgátló fehérjék poszttranszlációs módosítása - a

gamma-karboxiláció - működésük szempontjából nagy jelentőségű. Amikor a májból a vérkeringésbe

kerülnek, a 2-3-karboxilált glutaminsav (Gla) kalciumiont köt meg, mely a fehérjeszerkezet

megváltozását okozza. A Gla-kat tartalmazó szakasz ennek következtében hozzá tud kötődni a

vérlemezkék foszfolipid-tartalmú felületéhez és ez lehetővé teszi az koagulációs kaszkád

megindulását. A véralvadási folyamat a subendothelium, az endothel, a vérlemezkék és az alvadási, ill.

alvadásgátló fehérjék térben közeli, koordinált együttműködésén alapul.

Az acenokumarol terápiás adagban 30-50%-kal csökkenti a K-vitamin-függő alvadási faktorok és

véralvadásgátlók májban történő képződését, emellett a képződő molekulák

gamma-karboxiláltságának mértéke a szokásosnál kisebb, mely a normális 10-40%-ra csökkenti

biológiai hatásosságukat. Ezzel az acenokumarol lassítja, de nem akadályozza meg teljesen a

koagulációs kaszkád lezajlását.

Az acenokumarol nem hat a vérkeringésben lévő, teljesen karboxilált fehérjékre. Így az

acenokumarol-kezelés bevezetése vagy a dózis módosítása után kialakuló változások

bekövetkezéséhez szükséges idő az egyes K-vitamin-függő alvadási faktorok, ill. véralvadásgátló

fehérjék plazmaszintjének felezési idejével (t1/2) van összefüggésben. (10. táblázat)

Farmakodinámiás hatások:

Noha az acenokumarol plazmafelezési ideje 8-11 óra - mivel a legtöbb alacsony mértékben karboxilált

fehérje plazmaszintje lassan változik – az adagolás intervalluma 24 óra.

11. táblázat: A K-vitamin-függő alvadási faktorok és alvadásgátló fehérjék hozzávetőleges

felezési ideje (t1/2)

fehérje t½ (órák) szerepe a véralvadásban

VII. faktor 6 fokozza

IX. faktor 24 fokozza

X. faktor 36 fokozza

II. faktor 50 fokozza

protein C 8 gátolja

protein S 30 gátolja

Egyes alvadási faktorok – különösen a II. faktor - felezési ideje hosszú. Emiatt egy adott

acenokumarol dózis teljes véralvadásgátló hatása csak néhány nap alatt alakul ki, még akkor is, ha a

protrombinidő megnyúlt, mivel más faktorok szintje (különösen a VII. faktoré) már alacsony. Ez teszi

szükségessé az áthidaló heparin-kezelést az acenokumarol bevezetésekor.

A protein C felezési ideje 8 óra. Az acenokumarol nagy dózisával kezdett véralvadásgátló kezelés a

protein C szintjének gyors csökkenését okozhatja. Ez a véralvadást fokozó és gátló folyamatok

egyensúlyát megbontja és fokozza a thrombosis kialakulásának lehetőségét.

http://accessmedicine.mhmedical.com/drugs.aspx?globalId=6176

19

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

A VKA-k, így az acenokumarol hatásosságának fontos meghatározója a TTR, mivel az elégtelen

véralvadásgátlás (az INR értéke a javasolt alsó határ alatt) a thromboemboliák fokozott

előfordulásával jár. Hasonlóképpen a túlságosan erőteljes véralvadásgátlás (az INR értéke a felső határ

felett) a vérzés fokozott előfordulásával társul. Mindkét esetben a haszon/kockázat arány egyensúlya

kedvezőtlenül alakul. A TTR értékét 60% felett kell tartani.

Genotípus-meghatározás és a genotípus alapján végzett kezelés

A K-vitamin-ciklusban az acenokumarol gátló hatását a K-vitamin-oxid-reduktázon (VKOR) fejti ki.

A VKOR gén kódolja az összefoglalóan K-vitamin-oxid-reduktázkomplexként (VKORC1)

meghatárott fehérjemolekula néhány izoformját. Következésképpen ezen gén azonosított mutációi

hozzák létre az összes VKA által kifejtett, gátló hatásra eltérő érzékenységet mutató enzimeket. Ezek a

mutációk a VKA-k farmakodinamikáját is befolyásolják.

A genotípus alapján megkezdett terápia indokoltságára nincs elegendő bizonyíték, mivel a

hagyományos adagolási sémára adott válasz alapján a fenntartó adagot ugyanolyan jól meg lehet előre

határozni. Ezt támasztja alá az tapasztalat, hogy egy másik VKA, a warfarin genotípus alapján

tervezett adagolása nem javította az alvadásgátló-kontrollt a kezelés első 4 hetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A szájon át adott acenocoumarol gyorsan felszívódik, az alkalmazott dózis legalább 60%-a megjelenik

a vérkeringésben. A plazma csúcskoncentráció 10 mg egyszeri alkalmazása után 1-3 órán belül alakul

ki. Az AUC-értékek az alkalmazott dózissal arányosak a 8-16 mg-os dózistartományban. Az

acenokumarol plazmakoncentrációja és a kialakuló protrombin (II. faktor)-szint között korreláció nem

állapítható meg, mivel a plazma gyógyszerkoncentrációja betegenként változhat.

Azonos adag alkalmazása esetén, fiatalokkal összevetve, a 70 évnél idősebb betegekben kialakuló

plazmakoncentráció általában magasabb.

Eloszlás:

Az acenokumarol 98%-a fehérjéhez – főként albuminhoz – kötött. Az R(+) enantiomer számolt

látszólagos megoszlási térfogata 0,16-0,18 l/kg , az S(-) enantiomeré pedig 0,22-0,34 l/kg.

Az acenokumarol a placentán átjut, míg az anyatejbe csak nagyon kis mennyiségben választódik ki.

Biotranszformáció

Az acenokumarol optikai izomerek formájában fordul elő. Az acenokumarol nagymértékben

metabolizálódik, a metabolitok emberben gyógyszertani szempontból hatástalanok. Az

R-acenokumarol eliminációs féléletideje 9 óra, elsődlegesen a CYP2C9 és a CYP2C19 metabolizálja.

Az antikoaguláns aktivitás elsősorban az R-acenokumaroltól függ, mivel az S-acenokumarol kiürülése

sokkal gyorsabb. Az S-acenokumarol eliminációs féléletideje 0,5 óra és elsődlegesen a CYP2C9

metabolizálja. Azonosították a CYP2C9 genetikai kódjában lévő pontmutációk számát. Ezek a

polimorfizmusok – melyek közül a leggyakoribbak a CYP2C9*2 és a CYP2C9*3 –azzal járnak, hogy

a szervezet acenokumarol-metabolizáló képessége romlik, mely az acenokumarol kiürülésének

csökkenéséhez vezet. E polimorfizmus klinikai szempontból – ritka esetek kivételével – jelentéktelen.

Elimináció:

Az eliminációs plazmafelezési idő 8-11 óra között van. 29% a széklettel, 60% a vizelettel ürül,

kevesebb, mint 0,2% ürül a vizelettel változatlan formában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletekben az acenokumarol teratogénnek bizonyult.

Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy az acenokumarol legfontosabb toxikus hatásai a különböző

szervekben fellépő vérzések és a teratogenitás. A vérzések az akut és krónikus alkalmazásnál egyaránt

jelentkeznek és az adott dózistól és a vizsgálatban használt állatfajtól függnek. A coagulopathiát a

K-vitamin-függő véralvadási faktorok képzési zavara okozza, a teratogenitás az acenokumarolnak a

20

gestatio korai fázisában történő alkalmazása során a legkifejezettebb. Igen nagy acenokumarol adagok

a kapillárisok falára is közvetlen toxikus hatást gyakorolnak, melynek következtében fokozódik a

vascularis fragilitás, és vasodilatatio következik be.

A rendelkezésre álló preklinikai biztonsági adatok nem tartalmaznak további információkat a humán

alkalmazásra vonatkozóan.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Syncumar mite 1 mg tabletta:

Magnézium-sztearát,

Zselatin,

Talkum,

Burgonyakeményítő,

Laktóz-monohidrát.

Syncumar forte 2 mg tabletta:

Sárga vas-oxid (E172),

Magnézium-sztearát,

Zselatin,

Talkum,

Burgonyakeményítő,

Laktóz.

6.2 Inkompatibilitások

Nincs.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások


Legfeljebb 15°C–30°C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban

tárolandó.


Legfeljebb 30°C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése


3×10 db, 6×10 db, 9×10 tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.


3×10 db, 5×10 db tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

21

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Szájon át történő használatra.

Megjegyzés:

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-

ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c,

17000 Praha 7 Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-5965/01-03 Syncumar mite 1 mg tabletta

OGYI-T-3147/01-02 Syncumar forte 2 mg tabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA


A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. december 08.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2005. december 30.

Syncumar forte 2 mg tabletta

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1960. június 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. május 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2015. március 19.

alkalmazási előírás – tartalomjegyzék · 2 1. a gyÓgyszer neve syncumar mite 1 mg tabletta...

Documents