al-amyloidose. inleiding extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren...
TRANSCRIPT
AL-Amyloidose
Inleiding
• Extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren (met name in nieren, hart, zenuwstelsel, gastro-intestinaal, beenmerg)
• Het amyloïd-precursor eiwit kan bestaan uit monoklonale lichte ketens, meestal lambdaketens(λ) (= AL Amyloïdose) of andere eiwitten (B2-microglobuline, amyloïd AA, C-reactief proteine etc.). • De abnormale lichte ketens worden geproduceerd door een klonale B-of
plasmacelpopulatie.
• 1639 – Nicolaas Fonteyn beschrijft voor het eerst ziektebeeld• 1854 – Rudolf Virchow gebruikte voor het eerst term amyloïdose• 1872 – Adams en Dowse beschrijven amyloïd bij patiënten met
multiple myeloma
Indeling
• AA amyloïdose • a.g.v. chronische ontsteking • precursoreiwit: acute fase eiwit serum amyloïd A (SAA) • kliniek: proteïnurie en nierfunctiestoornissen
• AL amyloïdose • a.g.v. plasmaceldyscrasie • precursoreiwit: kappa of lambda immuunglobuline vrije lichte keten • kliniek zeer divers: cardiomyopathie, hepatomegalie, nefrotisch syndroom,
ernstige diarree en autonome neuropathie
• ATRR amyloïdose • a.g.v. (autosomaal dominant) erfelijke puntmutatie van het precursoreiwit
transthyretine, maar ook a.g.v. schijnbaar onveranderd transthyretine op hoge leeftijd
• precursoreiwit: transthyretine (TTR) • kliniek: (familiaire) perifere en autonome neuropathie, cardiale, renale en
oculaire betrokkenheid (ook sporadische gevallen!). Op hoge leeftijd een geïsoleerde langzaam progressieve cardiomyopathie.
Typen amyloïdose
UpToDate
Epidemiologie
• 8 / 1.000.000
• Waarschijnlijk is incidentie hoger (onderdiagnose)
• Man : vrouw = 2 : 1
• Gemiddelde leeftijd bij presentatie: 64 jaar
• Waarschijnlijk net als bij andere plasmacelaandoeningen:• Lagere incidentie in Azië• Meer bij donkere mensen dan bij blanken
Etiologie
• Oorzaken AL amyloidose: • 30% multipel myeloom• 70% MGUS• complicatie bij Morbus Waldenstrom (zeldzaam)
Pathofysiologie
• Normaal worden mis-folded proteïnen door proteasen tot proteolyse gebracht
• Sommige foute eiwitten zijn echter te robuust voor proteolyse doordat natieve alfa-helix in een niet vloeibare β-pleated sheets kan veranderen en zo oligomeren vormen (zijn erg hydrofoob)
• Deze oligomeren kunnen dan weer verder verbinden tot fibrillen
• Bij AL-amyloïdose gebeurt dit vaak met de lambda ketens bij plasmaceldyscrasieën• Klonen van 6aV lambda VI: nierbetrokkenheid• Klonen van 1c, 2a2, 3rV lambda: hartbetrokkenheid, multisysteem
Klinische presentatie
• Ritmestoornissen, LV-functie stoornissen (38%)• Nierfunctiestn + nefrotisch syndroom (30%)• Polyneuropathie (15%)• Chronische diarree (13%)• Bloedingen (FXa en antiplasmine deficiënties)• Carpaaltunnelsyndroom• Macroglossie• 30% van patiënten met AL-amyloïdose heeft MM
Diagnostiek
• Diagnostiek multipel myeloom, serum FLC assay • Histologisch biopt (Congo-rood kleuring):
• buikvetbiopsie (sens. 80-90%, spec. 100%); • rectumbiopsie (sens. 60-80%, spec. 100%); • beenmergbiopt (minder sensititief, circa 50-60%); op indicatie orgaan
biopsie sensitiviteit meestal 100 %;
• Stollingsonderzoek; waaronder antiplasmine en factor Xa • Cardiale functie: ECG/ echo cor (septumdikte/EF) + Pro-BNP,
Troponine , urinezuur• Nefrotisch syndroom, andere ziektekenmerken • Overweeg SAP-scan (via Dr. B. Hazenberg, afd. Interne
Geneeskunde, UMCG).
Morfologie/Immunologie/Cytogenetica/Moleculaire Diagnostiek
• Conform MM diagnostiek
Histologie
Gewoon licht
Gepolariseerd licht
Congo-rood kleuring
In meerdere weefsels kunnen amyloïdose fibrillen worden gevonden
Criteria AL-amyloïdose
• Aanwezigheid van een amyloid-gerelateerd systemisch syndroom zoals betrokkenheid van lever, nier, hart,
tractus digestivus of zenuwen)
• Congo-rood aankleuring in een weefsel (b.v. buikhuidvetaspiraat, beenmerg of orgaanbiopt)
• Bewijs dat het om AL-amyloid gaat (immunohistochemie, sequencing)
• Aanwezigheid van een clonale plasmacelafwijking (serum of urine M-proteine, abnormale FLC ratio of clonale plasmacellen in het BM)
Criteria Orgaanbetrokkenheid
Gertz MA. et al. Am J Hematol. 2005 Aug;79(4):319-28
Gradering/Stadium
• Enkel verschil in diffuus of op één plaats, verder geen stadium/graad
Prognostische factoren
• urinezuur > 0.48 mmol/l, • cardiale troponine T >0.035 ug/l, • N-terminalpropeptide of brain-typenatriureticpeptide (NT-pro-BNP) > 39.2
pmol/l.
• FLC: absolute levels relevanter dan ratio als voorspeller voor hematologische respons, orgaan respons en OS na ASCT.
• De FLC assay neemt hierin de plaats in van het eiwit spectrum en bepaling M-proteine.
Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:297-303
Dispezieri et al. BLOOD, 15 APRIL 2006 VOLUME 107, NUMBER 8
BehandelingAlgemeen
• Afhankelijk van prognostisch profiel van patiënt
• Uitsluiten ernstig orgaan falen
• Gericht op elimineren van de ziekte verantwoordelijk voor productie van amyloidfibrillen
• Multidisciplinaire aanpak (cardiologie, neurologie, nefrologie)
• Includeren in klinische studies
• NB: Zelfs met effectieve therapie, kunnen de onderliggende klinische syndromen blijven bestaan
Behandeling< 65 jaar
• HOVON-104
• Buiten studieverband en geschikt voor intensieve therapie met hoge dosis Melfalan + autologe stamceltransplantatie (ASCT): • Inductie met 3 kuren bortezomib 1,3 mg/m2/ dexamethason 20 mg (alleen indien
geen baseline PNP) • 1e alternatief: 3 kuren lenalidomide 25 mg/ dexamethason 40 mg (bijv bij presentatie met
neuropathie, cave nierfunctieverlies, dan dosis aanpassing) • 2 alternatief: 3 kuren dexamethason 20 mg / thalidomide 100 mg (LUMC)
• Stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 4000 mg/m2 i.v. dag 1 • Hoge dosis Melfalan (2 x 100 mg/m2) + ASCT
HOVON-104
Behandeling> 65 jaar of cardiaal falen (geen SCT)
• In studieverband: EMN-3 trial
• Buiten studieverband:
• Alternatief: melfalan 0.25 mg/kg / dexamethason 20 mg/ thalidomide 100 mg
EMN-3 trial
Beslisboom
Skinner et al., Ann Intern Med 2004
Bijwerkingen behandeling
• Bortezomib: pijnlijke PNP (70% reversibel), diarree, trombopenie, vermoeidheid • Lenalidomide: leukopenie, neutropenie• Thalidomide: PNP (niet reversibel), DVT,
teratogeen, sedatie• Dexamethason: verhoging oogdruk,
visusklachten, vertraagde wondgenezing, diabetes • Melfalan: beenmergdepressie, GI-klachten,
alopecia, stijging ureum
Profylaxe
• Trombose profylaxe met LMWH (bij Thalidomide)
• Bij repetitieve ventriculaire ritmestoornissen: amiodarone 200 mg 1 dd.
Responsevaluatie
• Minimaal 2 kuren om de respons te beoordelen. Duur bij gebleken respons: 6 tot maximaal 9 kuren
• Complete Respons (CR) (als aan alle 3 criteria voldaan wordt)• Normale FLC ratio, normale FLC concentratie: normale concentratie κ-ketens: 3.3 mg/L - 19.4 mg/L, λ-
ketens: 5.7 mg/L - 26.3 mg/L • Afwezigheid van originele serum en/of urine M-component mbv immunofixatie techniek bij twee
opeenvolgende metingen. Oligoklonale bandjes post stamceltransplantatie toegestaan. • < 5% plasmacellen in beenmerg
• Partiële Respons (PR)• Als serum M-component meetbaar, dus bij diagnose > 5 g/L, en ≥ 50% reductie van serum M-component
bij twee opeenvolgende metingen • Als FLC ketens in serum meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/L en ≥ 50% reductie. • Als FLC ketens in urine meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/24 uur, en ≥ 50% reductie.
• Geen Respons (No change)• Elke situatie waarbij geen sprake is van een CR, PR of progressieve ziekte
• Recidief na CR (minimaal 1 criterium en bevestigd)• abnormale FLC ratio (verdubbeling FLC ketens) • opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine • > 5% plasmacellen in beenmerg
• Progressie (bij patiënten niet in CR)(minimaal 1 criterium en bevestigd)• ≥ 50% stijging FLC ketens en FLC ketens >100 mg/L • > 50% toename van urine M-component (tenminste 200 mg/24 uur) bij 2 metingen • Als aanwezig: >50% toename van serum M-component (tenminste 5g/L) bij 2 metingen
Gertz MA. et al. Am J Hematol. 2005 Aug;79(4):319-28
Prognose
Follow-up
• Conform MM• 1e jaar: 4x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb, B2M)• 2-10e jaar: 3x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb,
B2M)
Jaarlijks X-skelet
Studies
• H-104 bij 1e lijnsbehandeling
Literatuur
• http://www.amyloid.nl/• Hazenberg BPC, van Gameren II, Bijzet J, Jager PL, van Rijswijk MH.
Diagnostic and therapeutic approach of systemic amyloidosis. Neth J Med 2004; 62: 121-8
• Witteman EM, Janssen HL, Hazenberg BP, Janssen S. Amyloidosis; pathogenese en therapie. [Amyloidosis; pathogenesis and therapy]. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136(47):2318-22
• Comenzo R. How I treat amyloïdosis, 2009, Blood 8, okt, vol 114, no 15.