1

Agonisti in antagonisti steroidnih hormonov

S. Gobec FK3 Junij 2011

• ciklopentano-perhidro-fenantren

A B

C D

12

3

45

6

7

8

9

10

1112

13

14 15

1617

19

1820

21 22

23

24

25

26

27

Struktura in nomenklatura steroidov

• oštevilčenje C atomov

• položaj substitutentov: α - pod ravnino , β − nad ravnino

• osnovne oblike: C17 - gonan, C18 - estran, C19 - androstan, C21 - pregnan,

C24 - holan, C27 - holestan

2

povezava med obročema A in B

R

H

R

H

• cis - 5 β H atom - žolčne kisline

• trans - 5α Η atom - steroli, steroidni hormoni

C19

C19

Struktura in nomenklatura steroidov (primer: holestan)

α površina pod obročem, β površina nad obročem (5α-dihidrotestosteron)

Povezave obročev A/B, B/C in C/D so trans (metaboliti mnogokrat A/B cis)

Poenostavitve risanja

3

Najpomembnejši steroidni hormoni

Kortikosteroidi

glukokortikoidi C21 (OH ali O skupina na C11, OH na C17)

kortizol, kortizon

vpliv na metabolizem ogljikovih hidratov in proteinov, zmanjšujejo imunski

odziv, vnetne in alergijske reakcije

mineralokortikoidi C21 (CHO na C18)

aldosteron

regulirajo reabsorbcijo Na+ ionov v ledvicah, zadrževanje vode v organizmu, vplivajo

na krvni tlak

C

H2COH

O

O

OHHO

C

H2COH

O

O

HO

C

H2COH

O

O

OHO

C

H2COH

O

O

HOCH

O

kortizol kortizon kortikosteron

aldosteron kortikosteron

C

H2COH

O

O

HO

4

Spolni hormoni

androgeni (C19, OH ali O skupina na C17) testosteron,

androstendionuravnavajo razvoj moških sekundarnih spolnih

znakov, anabolno delovanje

estrogeni (C18, aromatski obroč A, OH na C3) estradiol, estronuravnavajo razvoj ženskih sekundarnih spolnih znakov

gestagen (C21, O skupina na C20) progesteronregulacija ženskega reproduktivnega cikla

C

CH

O

3

O

HO

OH

O

OH

HO

O

O

O

testosteron androstendion

estradiol estron

progesteron

OHCOO

OH

CH3

OH OH

OH

acetil-CoA

mevalonat

skvalen

lanosterol holesterol

cikloartenol

RASTLINE

SESALCI

BIOSINTEZA STEROLOV

5

Estradiol

Testosteron

H

H

O

H

OProgesteron Testosteron

6

Steroidogeneza

Pretvorbe med različnimi steroidi

Uravnavanje sproščanja steroidnih hormonov

0.1-1 nM koncentracije

7

Mehanizem delovanja steroidnih hormonov

• potujejo do tarčnih tkiv s pomočjo prenašalnih proteinov

• difundirajo preko membrane

• vezava na ustrezni receptor v celici

• vezava na specifično zaporedje DNA (HRE)

• omogočajo transkripcijo določenih genov

8

ESTROGENI: ženski sp. hormoni

• Estrogeni so naravni in polsintezni hormoni tersintezne (stilbeni) učinkovine

• Estrogene rabimo v • -nadomestni terapiji (HNZ v menopauzi), • -onkologiji in • -kot kontraceptive• Večina naravnih estrogenov nastaja v jajčnikih

9

Agonisti in antagonisti steroidnih hormonov

AgonistiAgonisti in antagonisti in antagonisti

steroidnihsteroidnih hormonovhormonov

TTiippii eestrogstrogenskihenskih rreceptoreceptorjevjev

ERER--αα: v maternici, vagini, dojkah, ledvicah; : v maternici, vagini, dojkah, ledvicah;

595 aminokislin595 aminokislin

ERER--ββ: v jaj: v jajččnikih, nikih, kosteh, pljukosteh, pljuččihih in mehurjuin mehurju

485 amino485 aminokislinkislin

10

CH3OH

H

H

H

HO

ESTRADIOL

CH3

H

H

H

HO

O

ESTRONE

CH3OH

H

H

H

HO

OH

ESTRIOL

Naravni agonisti na estrogenskih receptorjih

Slaba BU (jetrni metabolizem), estradiol v obližu (HNZ), 17-

estri estradiola intramuskularno (depo)

ESTRONESTRADIOL

Polsintezni estrogeni

CH3OH

H

H

H

HO

C CH

ETHINYL ESTRADIOL

CH3OH

H

H

H

CH3O

C CH

MESTRANOL

Običajno uporabna hormona za oralno kontracepcijo.

Etinil estradiol je učinkovitejši kot mestranol (predzdravilo).

ETINIL ESTRADIOL MESTRANOL

11

Primerjava Primerjava estradiolaestradiola in in

etinilestradiolaetinilestradiola

Konjugirani estrogeni

Vodotopni metaboliti estrogenov iz urina brejih kobil (tudi polsintezno pridobivanje iz rastlinskih sterolov).

Peroralna uporaba za HNZ (Premarin: pregnant mares urine), preprečevanje osteoporoze.

Estron sulfat Ekvilin sulfat Ekvilenin sulfat

12

Rastlinski estrogeni: fitoestrogeni

• V rastlinskem svetu je vrsta spojin, ki imajo estrogensko aktivnost.

• Sojini produkti vsebujejo derivate flavonoidov in lignina ki imajo estrogenompodobno aktivnost.

13

EstradiolKumestrol

Estradiol Genistein

14

Nesteroidni estrogeniNesteroidni estrogeniNesteroidni estrogeni

C CHO

CH2CH3

CH2CH3

OH

DIETHYLSTILBESTROL (DES)DIETILSTILBESTROL (DES)

C CCH3O OCH3

Cl

OCH3

CHLOROTRIANISENE (TACE)KLOROTRIANIZEN (TACE)

Agonist

Antagonist

EstradiolDietilstilbestrol

15

Estrogenski antagonistiEstrogenski antagonisti

Trifeniletilenski antagonistiTrifeniletilenski antagonisti

Cl

O(CH 3CH 2)2N-CH 2-CH 2

CLOMIPHENE (CLOMID)KLOMIFEN

Antagonist

EstradiolCl

O

N

Klomifen

16

CH2CH3

O(CH3)2N-CH2-CH2

TAMOXIFEN (NOLVADEX)TAMOKSIFEN

AntagonistAntagonist

Estrogenski antagonistiEstrogenski antagonisti

Trifeniletilenski antagonistiTrifeniletilenski antagonisti

Antagonist v dojki.

Agonist v maternici in kosteh.

SERM

Zdravljenje hormonsko odvisnega raka dojke.

Estradiol

O

N

Tamoksifen

17

Predlagana struktura receptorja za estrogen

estradiol

http://www.pdb.org/pdb/101/motm.do?momID=45

18

RALORALOKSKSIFENIFEN, selektivni modulator , selektivni modulator

estrogenskih receptorjev (SERM)estrogenskih receptorjev (SERM)

Known as a SERM (selective estrogen receptor modulator) –currently used

to modify/ prevent postmenopausal osteoporosisUčinkovina uporabna pri zdravljenju postmenopavzalne

osteoporoze, preprečevanju raka dojke

+ ERβEstrogenski agonist v kosteh

- ERαAntiestrogen v dojki in maternici

Rigidizacija trifeniletilenskih antagonistov

Estradiol

SHO

OH

O

O

N

19

Sintezni analogi Sintezni analogi estradiolaestradiola

Antagonist ICI 182,720

Zdravljenje raka dojke

Sinteza estradiola

20

Aromataza

Aromataza

21

INHIBITORINHIBITORJIJI AROMATAAROMATAZZEE

• Aromataza je citohromski encim, ki katalizira pretvorboandrogenskega androstendiona v estron pri ženskah predin po menopauzi.

• Reakcija poteka v jetrih, mišicah, adipoznem tkivu in dojki.• Od aktivnosti tega encima je odvisna koncentracija večina

po telesu krožečega estrogena.• Poznamo različne inhibitorje tega encima: • Steroide: testolakton, emestan• in ne-steroide: anastrozol, letrozol;• Inhibicija aromataze je učinkovito zdravljenje hormonsko

odvisnega raka dojke.

AROMATAAROMATAZNIZNI INHIBITORINHIBITORJIJI

N

N

N

NC CN

LETROZOLE (FEMARA)

Triazoli: zdravljenje raka na dojki v pomenopavzalnem obdobju

N

N

N

C

C

CH3

NC

H3C CN

CH3

CH3

ANASTROZOLE (ARIMIDEX)

Vezava na Fe v hemu aromataze

22

EMESTAN

CH2

O

O

HH

H

EMESTANE (AROMASIN)

EmestanEmestan je ireverzibilnije ireverzibilni

(samomorilski) inhibitor(samomorilski) inhibitor

aromatazearomataze..

Emestan je strukturno

podoben androstendionu.

Nima učinka na druge

encime, ki sodelujejo pri

sintezi steroidov.

Progesteron

Izločajo ga jajčniki, največ iz rumenega telesca (corpus luteum). V folikularni fazi nekaj mg na dan, v lutealni fazi 10-20 mg/dan in nekaj 100 mg/dan v nosečnosti (placenta).

Biološko delovanje: - v lutealni fazi zavira proliferacijo endometrija zaradi estradiola (iz proliferativnega nastane sekretorni endometrij)

- vzdrževanje nosečnosti

- učinki na CŽS (temp., hipnotično), metabolizem (vpliv na inzulin, lipide...) itd...

Spojine z biološko aktivnostjo, podobno progesteronu, v literaturi imenujejo tudi: progestini, progestageni, progestogeni, gestageni, gestogeni, itd...

Terapevtska uporaba: hormonsko nadomestno zdravljenje, kontraceptivi (oboje skupaj z estrogeni).

23

3 skupine progestinov

1. Progesteron in estri 17α-hidroksiprogesterona (ki je sam neaktiven metabolit)

Progesteron (slaba BU) 17α-Hidroksiprogesteron kaproat (parenteralno)

Medroksiprogesteronacetat (peroralno) Klormadinonacetat

Ac

Megestrolacetat

OAc

6

2. Derivati 19-nortestosterona

Poleg gestagenske tudi androgenska aktivnost. Etinilni substituent zniža jetrni metabolizem

19-Nortestosteron Noretindron

Etinodioldiacetat Noretinodrel

24

3. Spojine podobne norgestrelu (še vedno 19-nor derivati)

Uvedba 13-etilne skupine zmanjša androgensko aktivnost (3. generacija oralnih kontraceptivov)

(Levo)Norgestrel Norgestimat

Desogestrel

Hormonalni kontraceptivi

Najbolj pogosto uporabljana zdravila v razvitih državah.

1927: dosežejo sterilnost pri glodalcih z ekstrakti jajčnikov in placente

1950: progesteron in 19-nor derivati preprečijo ovulacijo (prvi vzorci onečiščeni z estrogenom mestranolom) – kombinacija progesterona in estrogena

Konec 50ih: uspešna klinična študija za kombinacijo noretinodrel-mestranol

1959: FDA odobri ENOVID, prvo kontracepcijsko tableto

Noretinodrel Mestranol

25

Prva generacija kontraceptivov

Estrogena komponenta: mestranol ali etinil estradiol

Progestagena komponenta: 19-nor progestini

Velikost odmerka: estrogen: 50-100ug; progestin: 2-10mg

Stranski učinki: - kardiovaskularni (hipertenzija, infarkt, tromboza...)

- rak dojke, rak maternice

Sinergistično delovanje estrogene in progestagene komponente - možni so nižji odmerki z manj stranskimi učinki!

Noretindron Etinilestradiol

Druga generacija kontraceptivov

“Low dose” generacija: 20-50µg estrogena, 0.4-1mg progestina (najnižje možne koncentracije praktično brez stranskih učinkov).

Monofazni, bifazni in trifazni pripravki (variabilni odmerki: oponašanje razmerja hormonov v menstrualnem ciklu).

Tretja generacija kontraceptivov

Vsebuje progestine z nizko androgeno aktivnostjo (spojine podobne norgestrelu).

Desogestrel Norgestimat

26

Progestinski kontraceptivi

“Minipill” ali “minitabletka”, različni implantati.

Noretindron, norgestrel, medroksiprogesteron acetat.

Mehanizem delovanja

Kombinacijski kontraceptivi: preprečujejo ovulacijo zaradi znižanja gonadotropinov (LH, FSH).

Progestinski kontraceptivi: vpliv na cervikalno sluznico (zadebelitev) in endometrij.

“Nekontraceptivni” učinki na zdravje

-zmanjšanje incidence raka jajčnikov in endometrija

-ureditev menstrualnega cikla

Antiprogestini

Kompetitivni antagonisti na progestinskih receptorjih

Progesteron vzdržuje nosečnost – antiprogestini sprožijo splav (abortefacienti)

Mifepriston (Progesteron) Onapriston

19-nor steroid, 11beta-dimetilaminofenilni sub. in 17alfa-etinilni substituent.

Registriran za prekinitev zgodnje nosečnosti (prvi trimester).

Raziskave: kontraceptiv, endometrioza, rak dojke, rak jajčnikov, rak prostate...

27

ANDROGENI

15 mg androsterona iz 15000 L človeškega urina

270 mg testosterona so izolirali iz 1 tone bikovih testisov

Anabolna aktivnost (zadrževanje dušika – rast mišic)

Androgena aktivnost (rast in razvoj moških spolnih organov)

Odstranitev 19-CH3 skupine (19-norandrogeni) zmanjša androgene lastnosti in ohrani anabolne lastnosti (pojavi se progestagenska aktivnost)

Uporaba androgenov: nadomestna terapija pri motnjah v sintezii endogenih androgenov (hipogonadizem), motnje spermatogeneze, benigna hiperplazija prostate, impotenca, moški klimakterij, rak dojke, hipolibido

Uporaba anabolikov: po traumi ali imobilizaciji, osteoporoza

Stranski učinki: maskulinizacija

Naravni androgeni

O

OH

HH

H

TESTOSTERONE

O

OH

HH

H

H

DIHYDROTESTOSTERONETESTOSTERON DIHIDROTESTOSTERON

3x močnejši od testosterona, nastaja v prostati, testisih, lasnih foliklih

28

Primerjava Primerjava estradiolaestradiola in in

testosteronatestosterona

estradiol testosteron

29

SSARAR pripri aandrogenndrogenih (1. derivati testosterona)ih (1. derivati testosterona)

CH3

OH

O

CH3

Anabolna akt. Androgena akt.

Testosteron 1 1

CH3

OR

O

CH3

Testosteron 1 1

estri

R = COCH2CH3 propionat

= CO(CH2)5CH3 enantat

= COCH2CH2(C5H9) cipionat

(predzdravila, depo)

SSARAR pripri aandrogenndrogenih (2. strukturne modifikacije T)ih (2. strukturne modifikacije T)

CH3

OH

O

CH3CH3

Anabolna akt. Androgena akt.

17αααα-metil

testosteron 1 1

CH3

OH

O

CH3OH

F

CH3

Fluoksimesteron 1 1

Peroralna ali sublingualna aplikacija.

30

SARSAR pprri i aandrogenndrogenih (3. anaboliki) ih (3. anaboliki)

Anabolna akt. Androgena akt.

Nandrolon 2.5 1H

OH

O

CH3

CH3

OH

O

CH3CH3

OH

H

Oksimetolon 2.5 1

Anabolno delovanje povečamo pri oksidiranih in 19-nor derivatih testosterona.

SARSAR pprri i aandrogenndrogenih (3. anaboliki)ih (3. anaboliki)

Anabolna akt. Androgena akt.

Stanozolol 3 1

Dromostanolon 4 1

CH3

OH

N

CH3CH3

NH

H

CH3

OH

O

CH3

H

CH3

CH3

Substitucija na mestu 2 izboljša anabolno delovanje.

31

PolPolssiintenteznizni androgenandrogenii: :

predvsem 17predvsem 17--αααααααα metil derivati z vemetil derivati z veččjojo

peros uperos uččinkovitostjoinkovitostjo

O

OH

HH

H

CH3

METHYLTESTOSTERONE

O

OH

HF

H

HOCH3

FLUOXYMESTERONE (HALOTESTIN)METILTESTOSTERON FLUOKSIMESTRON

ANABOLNI STEROIDI

O

O

OH

HH

H

CH 3

H

OXANDROLONE (OXANDRIN)

OH

HH

H

N

O

C CH

DANAZOL (DANOCRINE)OKSANDROLON DANAZOL

32

Androgenski antagonisti

Antiandrogeni (steroidni in nesteroidni blokatorji androgenskih receptorjev)

Tekmujejo s 5α-dihidrotestosteronom za vezavo na androgenske receptorje

NH

CF3

S

F

CN

O O O

CH3OHNH

CF3

O

CH3

NO2

CH3

BikalutamidRak na prostati

FlutamidRak na prostati

Ciproteronacetat

Rak na prostati, hormonska terapija transseksualcev

Derivat progesterona – kontracepcijske tablete

Finasterid Dutasterid

Androgenski antagonisti

Inhibitorji biosinteze androgenov (inhibitorji 5α reduktaze)

Zdravljenje benigne hiperplazije prostate, (raka prostate), plešavosti.

4-aza steroidi