Anno 1 • n. 1 • Dicembre 2006

Consiglio DirettivoPresidente: M. SERIO

Presidente eletto: M. MOTTASegretario: E.A. JAnnInI

Tesoriere: S. FRAncAvIllA

ConsiglieriG. bAlERcIAD. cAnAlEc. cARAnI

M. DE ROSAA. FAbbRI

c. FORESTAG. FORTI

l. GAnDInIl. GnESSIA.A. SInISIE. vIcARI

Commissione Scientificac. FORESTA (Presidente)

A. cAlOGEROA. FIlIppInI

F. FRAncAvIllAc. kRAuSzA. lEnzI

M. MAGGIM. MAGGIOlInI

M.c. MERIGGIOlAp. nEGRI-cESID. pASquAlI

Direttore Responsabilepaolo E. zoncada

Registrazione Tribunale di Milano in corso

Editore

cari Soci,sono lieto di annunciarvi che grazie al successo dell’ultimo congresso nazionale a napoli, organizzato dall’amico prof. bellastella e dal suo gruppo, la SIAM è ulteriormente cresciuta numericamente, culturalmente e, ancor di più, nella sua immagine. Infatti, per prima cosa, sono cresciuti i Soci con un aumento del 15% nel 2004 ed una simile tendenza per il 2005. Ma la cosa più importante non è tanto che vi sia stato un incremento significativo nei numeri, ma che la qualità dei nuovi soci è altissima, facendo ulteriormente caratterizzare la SIAM come Società Andrologica che detta la cultura scientifica e, in base a questa, propone i corretti comportamenti nell’attività sia clinica che di laboratorio. Scorrendo pubMed si vede benissimo che la stragrande maggioranza della produzione culturale in campo andrologico, sia di base che clinica, è stata realizzata da gruppi di ricerca che si riconoscono nella SIAM. Molti nuovi soci provengono dalla Società madre SIE, e questo ci onora per il rapporto di rispetto di sempre, cresciuto e garantito nelle rispettive autonomie culturali e decisionali. Molti Soci, però, provengono anche da altre Società e culture; questo non può che aiutarci a farci ulteriormente crescere e ad aiutarci ad ampliare i nostri orizzonti. quindi, come presidente, sono orgoglioso del valore culturale della SIAM. Dopo napoli, Il consiglio Direttivo ha deciso di darsi una declinazione più snella e decentrata, articolandosi in sezioni regionali, coordinate dall’amico e pioniere dell’Andrologia in Italia, prof. Aldo Isidori. la figura mostra le Regioni in cui delegazioni SIAM sono operative e i loro rispettivi Responsabili Regionali. Grazie a questa articolazione regionale la SIAM ha inteso occuparsi più direttamente dei problemi

Messaggio del Presidente

fatti, notizie e opinioni

Realizzato con il contributo di

Edizioni Internazionali srlDiv. EDIMES

via Riviera, 39 - 27100 paviaTel. 0382.526253 - Fax 0382.423120

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pERIODIcO uFFIcIAlE DEllA SIAMS • SOcIETà ITAlIAnA DI AnDROlOGIA E MEDIcInA DEllA SESSuAlITà

� n. 1 - Dicembre 2006

Comitato editorialeCooRDinAtoRE

Prof. Marcella MottaIstituto di Endocrinologiauniversità degli Studi di Milanovia balzaretti, 9 - 20133 MilanoTel. 02/50318242/3 Fax 02/50318204marcella.motta@unimi.it

Dott. Massimo Bocchiocattedra di Andrologia unità complessa di Andrologia Medicauniversità degli Studi dell’Aquila67100 l’AquilaTel. 0862/368338 Fax 0862/368342m.bocchio@libero.it

Prof. nunziatina BurrelloSezione di Endocrinologia, Andrologia e Medicina Interna, Dip. di Scienze biomediche, università di catania, Ospedale Garibaldi piazza S. Maria di Gesù 95123 cataniaTel. 095/7592056 Fax 095/310899 nburrel@unict.it

Dott. Eleonora Carosacorso Monografico di Sessuologia Medica Dip. di Medicina Sperimentaleuniversità degli Studi dell’Aquilacoppito, 2 - Stanza A2/54 67100 l’AquilaTel. 0862/433530Fax 0862/433523carosa@univaq.it

Prof. Paolo ChieffiDip. di Medicina Sperimentale, II università di napoli, via costantinopoli, 16 80138 napoliTel. 338/4967648 paolo.chieffi@unima2.it

Prof. Luigi Di Luigiunità di Endocrinologia, Istituto universitario di Scienze Motoriepiazza lauro de bosis, 15 00194 RomaTel/Fax 06/36733231iusm.endocrinol@iusm.it

Dott. Alberto FerlinDip. di Istologia, Microbiologia e biotecnologie Mediche centro per la crioconservazione dei Gameti Maschili, università di padova35128 padova Tel. 049/8212639 alberto.ferlin@unipd.it

Prof. Felice Francavillacattedra di EndocrinologiaDip. di Medicina Internauniversità degli Studi dell’Aquila67100 l’AquilaTel. 0862/368338 - 0862/368339Fax 0862/368342 cell 3335763040francavi@cc.univaq.it

Dott. Andrea M. isidoriDip. di Fisiopatologia Medica università degli Studi di Roma “la Sapienza” policlinico umberto I00161 Roma Tel. 06/49970540 aisidori@yahoo.com

Prof. Patrizia LimontaIstituto di Endocrinologia università degli Studi di Milanovia balzaretti, 920133 MilanoTel. 02/50318213Fax 02/50318204patrizia.limonta@unimi.it

Prof. Michaela LuconiDip. di Fisiopatologia clinicaunità di Andrologia università di Firenzev.le G. pieraccini, 6 50139 Firenzem.luconi@dfc.unifi.it

Dott. Paolo SgròDip. di Fisiopatologia Medicauniversità degli Studi di Roma “la Sapienza” policlinico umberto I 00161 RomaTel. 06/4469663Fax 06/49970717paolo.sgro@uniroma1.it

Dott. Elena ViciniDip. di Istologia ed Embriologia Medicauniversità di Roma “la Sapienza”via A. Scarpa, 1400161 RomaTel. 06/49766803Fax 06/4462854elena.vicini@uniroma1.it

concreti che la pratica andrologica impone al fine di avvicinarsi ai suoi Soci e proiettare, nel modo corretto, la sua immagine nel territorio. compito di una Società Scientifica è non solo creare cultura, ma anche diffonderla. un esempio concreto di questa nuova strategia operativa SIAM è dato dal “progetto ipogonadismo”, riassunto anche da un supplemento allo scorso numero dell’Endocrinologo. In sintesi, questo progetto si propone di diffondere le corrette conoscenze sull’ipogonadismo maschile, malattia tanto diffusa quanto ignorata, e di avanzare proposte operative per migliorare la qualità di intervento da parte del mondo andrologico. un obiettivo già centrato dalla Regione Toscana, e in via finale di definizione in altre realtà regionali quali le Marche e l’Abruzzo, è stato quello di ottenere la rimborsabilità dei preparati transdermici di testosterone, grazie a specifici decreti dei servizi sanitari regionali. Su questo obiettivo, raggiunto anche grazie all’aiuto delle associazioni di pazienti AnIpI, si stanno muovendo anche molte altre Regioni. Alla fattiva operosità dei Responsabili regionali va dunque la mia sentita gratitudine. I movimenti culturali regionali hanno già prodotto, e produrranno in breve, momenti locali di dibattito e approfondimento sul tema dell’ipogonadismo. Sempre dedicato all’ipogonadismo è il prossimo incontro fra società andrologiche (SIA-SIAM) che si terrà a Roma nel prossimo gennaio. questo incontro, che segue uno precedente realizzato sulla fisio-patologia della prostata, tenutosi all’inzio dell’anno a Firenze, ha il fine di mantenere fluido lo scambio intellettuale fra le due società cugine, scambio non sempre facilmente realizzabile. un abbraccio,

il Presidente SIAMProf. Mario Serio

AnDRoGEL 50 mg tEStoGEL 50 mgPrincipio attivo: testosterone 50mg.Forma farmaceutica: 5 g di gel in bu-stina da spalmare completamente sul-la cute ogni giorno.Attenzione, poiché il contenuto della bustina potrebbe non essere omoge-nea nOn è indicato il frazionamento della bustina per effettuare variazioni della dose somministrata.Indicazioni: Trattamento dell’ipogona-dismo dell’adulto. nOn è indicato al di sotto dei 18 anni e nOn è indicato in caso di tentativi di procreazione.Posologia: 50 mg di testosterone (1 bustina), l’unica dose attualmente disponibile in commercio, è general-mente sufficiente per il trattamento della gran parte degli ipogonadismi lievi e moderati, incluso l’ipogona-dismo ad insorgenza tardiva dell’an-ziano (lOH) (1). Tuttavia, in questo ultimo caso, per i rischi legati all’eri-trocitosi, a volte anche 50 mg rappre-sentano un dosaggio troppo elevato. viceversa, nell’ipogonadismo grave, come da orchiectomia bilaterale, 50 mg spesso sono insufficienti a ripri-stinare livelli normali di testosterone-mia. per questo motivo è necessario utilizzare una quantità maggiore di prodotto senza però mai superare le 2 bustine al giorno. purtroppo in Italia non è ancora disponibile il do-saggio da 25 mg (2,5 g), utile nella titolazione della dose di testosterone somministrata. Si consiglia di moni-torare l’adeguatezza del dosaggio a partire dal 5° giorno di trattamento misurando la testosteronemia al mat-tino prima dell’applicazione della dose quotidiana.Controindicazioni: Sono controindi-cazioni ASSOluTE il sospetto o dia-gnosi di carcinoma prostatico o mam-mario, la policitemia, le apnee not-turne non trattate, l’ostruzione severa delle basse vie urinarie, l’insufficienza cardiaca o epatica grave; l’ostruzione moderata delle basse vie urinarie rap-presenta una controindicazione RE-lATIvA. l’età nOn rappresenta una controindicazione specifica.Speciali avvertenze e precauzioni d’uso: il gel deve essere applicato sul-la pelle sana, asciutta e pulita, delle

spalle, delle braccia o dell’addome. nOn deve essere applicato sui geni-tali. Il gel deve asciugarsi completa-mente al fine di evitare il trasferimento agli indumenti o alle altre persone. In caso di stretto contatto e sfregamento cutaneo il gel può essere trasferito ad altre persone e quindi in questi casi si consiglia di effettuare una doccia o un bagno prima di questi contatti o di co-prire l’area di applicazione. per non ridurre l’assorbimento del farmaco si consiglia di aspettare almeno 4-6 ore dall’applicazione prima di fare un ba-gno e doccia. In caso di gravidanza della partner queste precauzioni de-vono essere rispettate con la massima cautela per evitare androgenizzazio-ne fetale.Interazioni: i preparati a base di testo-sterone possono interagire con altri medicinali che utilizzano la stessa via di metabolizzazione. In linea gene-rale gli induttori del citocromo p450 3A3/4, come gli anticonvulsivanti, i glucocorticoidi e l’etanolo, riducono significativamente la disponibilità del farmaco (2).Effetti indesiderati: la somministrazio-ne può provocare cefalea, caduta dei capelli, ginecomastia, policitemia,

ingrossamento della prostata, iper-tensione arteriosa, ritenzione idrica, iperviscosità ematica, turbe dell’umo-re, ipersensibilità cutanea e prurito. Relativamente alle turbe dell’umore, in generale la terapia con testosterone riduce l’irrequietezza e il nervosismo, tuttavia in casi rari, in presenza di alti dosaggi, può indurre aggressività e comportamenti anti-sociali; in questi casi è opportuno interrompere la te-rapia.Sovradosaggio: anche se è descritto un solo caso con livelli di testosterone pari a 114 ng/ml, in linea generale si ritiene che il sovradosaggio di testo-sterone possa provocare ipertensione e accidenti cerebrovascolari. In caso di eritrocitosi importante si consiglia la sospensione immediata, un’ade-guata idratazione e l’eventuale esecu-zione di una talassoterapia.

Andrea M. Isidori

Letture consigliate1. considerazioni SIAM su “Diagnosi, trat-

tamento e follow-up dell’ipogonadismo maschile eta-correlato: raccomandazioni di ISA, ISSAM, EAu” di E. nieschtag, et al., a cura di A. Fabbri, AM. Isidori e A. lenzi. l’Endocrinologo 2005, vol 6 (3 Suppl): 6-12.

2. Isidori AM., lenzi A. Risk factors for an-drogen decline in older males: lifestyle, chronic diseases and drugs. J Endocrinol Invest. 2005; 28 (3 Suppl): 14-22.

opinioni del clinico

notizieUtilizzo di un nuovo metodo e nuovi marcatori per la diagnosi precoce del carcinoma della prostataAutoantibody signatures in prostate cancerWang X., Yu J., Sreekumar A., varambally S., Shen R., Giacherio D., Mehra R., Montie JE., pienta kJ., Sanda MG., kantoff pW., Rubin MA., Wei JT., Ghosh D., chinnaiyan AM.N Engl J Med. 2005; 353: 1224-35

nell’ambito della ricerca di nuovi metodi per una più precoce diagnosi delle neoplasie è interessante l’articolo di Wang e coll. apparso recentemente che descrive un metodo innovativo con l’utilizzo di nuovi marcatori, come gli anticorpi, per la diagnosi precoce del cancro della prostata. Gli autori hanno costruito con il metodo del “phage-display” una libreria di 22 antigeni

espressi generalmente sui tumori prostatici, quindi con la tecnica del microarray proteico hanno analizzato campioni di siero di 119 pazienti con cancro della prostata e 138 controlli sani. questo nuovo metodo ha mostrato una specificità del 88,2% e una sensibilità di 81,6% nel discriminare tra i due gruppi di pazienti con cancro della prostata e controlli. l’analisi di regressione ha inoltre rilevato che lo studio del pannello di antigeni ha un potere discriminativo ancora maggiore se viene affiancato al dosaggio del pSA (p<0,001). poiché l’uso del pSA per lo screening precoce del carcinoma prostatico è ancora insoddisfacente, in particolare per l’alta percentuale di falsi positivi, gli autori propongono che la ricerca di anticorpi contro proteine espresse dai tumori prostatici possa essere usata come test per lo screening di base nella diagnosi precoce del carcinoma prostatico in associazione con il dosaggio del pSA.

ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSuALITà �

Androgeni ed estrogeni possono svolgere la loro azio-ne anche legati alle proteine di trasporto? La teoria dell’ormone libero rivistaRole of endocytosis in cellular uptake of sex steroidsHammes A., Andreassen Tk., Spoelgen R., Raila J., Hubner n., Schulz H., Metzger J., Schweigert FJ., luppa pb., nykjaer A., Willnow TE. Cell. 2005; 122: 751-762

la forma libera degli ormoni steroi-dei androgeni ed estrogeni diffonde all’interno della cellula, riconosce lo specifico recettore, legato al quale entra nel nucleo e attiva la trascrizio-ne dei geni specifici. la forma circo-lante legata alla SHbG rappresenta quindi un pool di ormone inattivo perché non in grado di diffondere nelle cellule. l’articolo di Hammes et al. smentisce o quantomeno ri-vede tale teoria dell’ormone libero, identificando nei tessuti riproduttivi una specifica proteina, la megalina, che agirebbe come un recettore in grado di endocitare androgeni ed estrogeni biologicamente attivi le-gati alla SHbG. la megalina fa par-te della famiglia dei recettori lDl e precedentemente era stata identifica-ta come recettore endocitico per le vitamine A e D legate alle proteina plasmatiche Rbp e Dbp sulle cellule del tubulo renale prossimale. In que-sto studio, Hammes e collaboratori, partendo dalla considerazione che la megalina è espressa in diversi tes-suti riproduttivi maschili e femminili (epididimo, prostata, ovaio, utero), hanno dimostrato che la megalina internalizza i complessi ormoni ste-roidei-SHbG. Successivamente la SHbG viene degradata nei lisosomi e gli steroidi vengono quindi liberati per poter indurre i geni responsivi.

In particolare, gli studi in vitro han-no dimostrato che, in condizioni fi-siologiche dove il 98%-99,5% degli ormoni steroidei è in forma legata, tale via dell’endocitosi è quantitativa-mente più rilevante rispetto alle diffu-sione libera. I topi maschi knockout per la megalina hanno, oltre a difet-ti ossei dovuti alla ipovitaminosi D, un’alterazione della discesa testico-lare simile a quanto si osserva nei topi knockout per il recettore degli androgeni, ma a differenza di questi i testicoli non criptorchidi mostrano un normale sviluppo ed una normale spermatogenesi. Inoltre il fenotipo di questi topi non veniva migliorato dal trattamento con androgeni. l’azione di questo sistema endocitotico sem-bra essere pertanto cellulo- e tessu-to-specifico e sembrerebbe essere importante soprattutto per la matura-zione degli organi riproduttivi. que-sto studio in conclusione suggerisce una rivisitazione del modello d’azio-ne degli androgeni ed estrogeni ba-sato sul concetto dell’ormone libero come unica fonte di ormone biolo-gicamente attiva. Tale teoria era stata ipotizzata ancora agli inizi degli anni ’90, quando erano stati suggeriti dei siti di legame per la SHbG sulla su-perficie cellulare dei tessuti androge-no ed estrogeno-dipendenti. l’iden-tificazione della megalina riprende e conferma questa ipotesi. ulteriori studi sono certamente necessari per chiarire l’eventuale ruolo di questo sistema anche nell’uomo.

Alberto Ferlin

� n. 1 - Dicembre 2006

Anche se non è stata ancora analizzata l’efficacia di questo metodo per lo screening del carcinoma prostatico con studi prospettici e non è stata valutata la distribuzione degli anticorpi nei pazienti con prostatiti o con malattie autoimmunitarie, questa tecnica sembra comunque essere molto promettente per rendere più sicura la diagnosi del carcinoma prostatico.

Eleonora Carosa

il recettore estrogenico di tipo beta (ERb) nel tumore prostatico: un marker molecolare per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici?The androgen derivative 5alpha- androstane-3beta,17beta-diol inhibits prostate cancer cell migration through activation of the estrogen receptor beta subtype.Guerini v., Sau D., Scaccianoce E., Rusmini p., ciana p., Maggi A., Martini pG., katzenellenbogen bS., Martini l., Motta M., poletti A. Cancer Res. 2005; 65: 5445-5453

nela sua fase più avanzata di andro-geno-indipendenza il tumore della prostata si presenta con caratteristi-

che di particolare aggressività ed in-vasività. In questa fase, il tumore non solo diventa refrattario alla terapia ormonale, ma presenta anche scarsa responsività alla chemioterapia clas-sica. Allo scopo di incrementane le opzioni terapeutiche, numerosi studi sono in atto per chiarire i meccani-smi molecolari che stanno alla base dello sviluppo del carcinoma prosta-tico ormono-indipendente.Il recettore estrogenico di tipo beta (ERb) è il principale sottotipo recetto-riale per gli estrogeni espresso nelle cellule epiteliali di prostata; questo recettore sembra rivestire un ruolo protettivo nel controllo dello svilup-po del tumore. In un recente studio, Guerini e collaboratori, hanno valu-tato se ERb potesse essere coinvolto anche nel controllo delle proprietà invasive e metastatiche del carcino-ma prostatico. Gli studi sono stati condotti ‘in vitro’ utilizzando linee cellulari di tumore prostatico uma-no androgeno-indipendenti (Du 145 e pc3). I risultati riportati da questi autori indicano che il metabolita androgenico 5b-androstan-3b,17b-diolo (3b-Adiolo) (uno steroide che non lega il recettore degli androgeni ma si lega con alta affinità al recetto-re ERb) riduce in modo significativo le proprietà migratorie delle cellule tumorali. questo effetto è accom-pagnato da un aumento dell’espres-sione di E-caderina, una proteina di adesione cellula-cellula i cui livelli sono generalmente correlati in modo negativo con il grado di invasività del tumore. l’effetto antimigratorio del 3b-Adiolo è specifico in quanto viene completamente antagonizzato da un classico antagonista di ERb. È interessante notare come, negli stessi modelli sperimentali, l’estradiolo non è in grado di modificare le capacità migratorie delle cellule tumorali; ciò suggerisce che, nel tumore prostati-co, i due steroidi possano indurre ef-fetti differenti, pur tramite attivazione dello stesso recettore. Dal momento che il 3b-Adiolo è un metabolita del testosterone, i risultati riportati nella pubblicazione sottolineano come le differenti vie metaboliche degli an-drogeni possano svolgere un ruolo cruciale nel controllo della progres-sione del tumore prostatico. In con-clusione, il lavoro di Guerini et al.,

ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSuALITà 5

Valatazione della funzione leydigiana e sertoliana in ragazzi affetti da ipospadia e altre malformazioni urogenitaliLow risk of impaired testicular Sertoli and Leydig cell functions in boys with isolated hypospadiasRey RA., codner E., Iniguez G.,bedecarras p., Trigo R., Okuma c., Gottlieb S., bergada I., campo SM., cassorla FG.J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 6035-6040

Da analisi epidemiologiche recenti emerge che le alterazioni dello svi-luppo del sistema urogenitale del maschio, tra cui ipospadia, micro-pene, genitali ambigui e criptorchi-dismo, isolate o tra loro variamente associate, sono in continuo aumen-to. questo “trend” di malformazioni si accompagna ad altri due fenome-ni, peraltro ampiamente dibattuti: la progressiva riduzione della con-centrazione nemaspmermica nel liquido seminale delle popolazioni occidentale e ad un aumento dell’in-cidenza di neoplasie testicolari. un discorso a parte merita il crescente numero di consulenze andrologi-che per “recurvatum congenito” del pene. Dal momento che lo svilup-po di queste strutture è androgeno dipendente, viene da chiedersi se alterazioni della funzione leydigiana o del signaling del testosterone siano presenti nei soggetti affetti da queste malformazioni. Il gruppo argenti-no e cileno coordinato da Rodolfo

L’equilibrio fra i recettori alfa e beta regola mediante un meccanismo non genomico l’azione degli estrogeni sulla proliferazione cellulareSurvival versus apoptotic 17b-estradiol effect: role of ERb and ERb activated non-genomic signalingAcconcia F., Totta p., Ogawa S., cardillo I., Inoue S., leone S., Trentalance A., Muramatsu M., Marino M. J. Cell. Physiol. 2005; 203: 193-201

A seconda del contesto cellulare, gli estrogeni (ES) esercitano un effetto dualistico sulla proliferazione cellu-lare inducendo tale processo oppu-re stimolando il processo antitetico di morte/apoptosi. Accanto al noto meccanismo di azione genomica di questi ormoni steroidei, che prevede la modulazione da parte del comples-so ligando-recettore dell’espressione

dimostra che l’attivazione del recet-tore ERb è associata ad una ridotta aggressività del tumore prostatico, non solo in termini di proliferazione come precedentemente riportato, ma anche di comportamento metastati-co. questo recettore, potrebbe quin-di rappresentare un target molecolare per lo sviluppo di nuove terapie per il trattamento del carcinoma della prostata in fase avanzata. va ricorda-to, a tale proposito, che il recettore ERb viene attivato dalla genisteina, un fitoestrogeno presente nella soia; nei paesi Orientali, dove il consumo della soia tramite l’alimentazione è elevato, l’incidenza del tumore pro-statico è estremamente bassa.

Patrizia Limonta

Rey ha recentemente pubblicato su JcEM un articolo che mostra come solo una minoranza di questi soggetti presenta nella vita post-natale altera-zioni della funzione delle cellule del Sertoli o del leydig. Anche se alcu-ne metodologie utilizzate possono essere non adeguatamente sensibili per escludere disfunzioni endocrine lievi, lo studio è di grande interesse perché analizza in modo uniforme e rigoroso la produzione di inibina, del fattore anti-mulleriano, in risposta all’hcG e diversi rapporti ormonali in condizioni basali e di stimolo. I risultati di Rey e colleghi dimostrano come in presenza di malformazioni combinate è spesso riscontrabile un difetto della funzione androgenica e gonadica in generale, mentre nel-l’ipospadia isolata il difetto è idio-patico nell’80% dei casi. questi dati suggeriscono in modo convincente che alterazioni ormonali avvenute durante la vita intrauteriana siano la principale causa di queste malforma-zioni. Gli autori chiamano in causa il ruolo degli “endocrine disruptors” come principali responsabili della natura idiopatica dell’ipospadia, e l’esposizione materna a fattori am-bientali nocivi come la principale spiegazione per l’aumento di inci-denza di questa malformazione.

Andrea M. Isidori

di geni bersaglio, più recentemente si va delineando un meccanismo “non genomico” rapido che, coinvolgendo i recettori degli ES (ERs) associati alla membrana plasmatica, induce l’at-tivazione diretta e rapida di secon-di messaggeri intracellulari. Mentre crescenti evidenze fanno luce sulla capacità degli ES di indurre prolifera-zione mediante l’attivazione del ERa associato alla membrana, poco si co-nosce del ruolo svolto dal ERb nella regolazione non genomica della cre-scita cellulare. Di contro, si ipotizza che ERb possa agire da soppressore tumorale, modulando gli effetti proli-ferativi genomici dell’isoforma alpha con un meccanismo di “sequestro competitivo” del ligando.In questo panorama scientifico, il la-voro di Acconcia e colleghi dimostra per la prima volta come gli ES agi-scano mediante un meccanismo non genomico inducendo effetti opposti sulla proliferazione/apoptosi in base al tipo recettoriale associato alla membrana plasmatica. In una linea cellulare di carcinoma epitelioide della cervice umana (cellule Hela) privo di ERs e transfettato con ERa o ERb per poter discriminare gli effetti legati ad un tipo recettoriale senza interferenze da parte dell’altro, gli estrogeni inducono rispettivamente proliferazione/inibizione dell’apop-tosi mediante attivazione della via della p42/p44 MApk/ pI3k/Akt op-pure inducono apoptosi attivando in modo stabile la via della p38 MApk e della caspasi 3. per superare gli eventuali byss legati alla condizione non fisiologica dell’over-espressione di recettori normalmente non espres-si nel modello cellulare, gli stessi risultati sono stati ottenuti su due diverse linee cellulari di cancro che esprimono endogenamente rispetti-vamente solo ERa (cellule di epato-ma, HepG2) o ERb (cellule di ade-nocarcinoma del colon, DlD1). Gli effetti osservati sono da ritenersi di tipo rapido in quanto la stimolazione dei secondi messaggeri osservata è mediata da modificazioni post-tradu-zionali e non implica modulazione della trascrizione genica. Tali effetti inoltre sono ottenuti in tempi brevi (15 minuti) che non possono impli-care né trascrizione genica né sintesi proteica.

� n. 1 - Dicembre 2006

identificazione di una famiglia di geni omeotici regolati da androgeni localizzati sul cromosoma X ed espressi nelle cellule del Sertoli. implicazioni per la regolazione genica dello sviluppo delle cellule germinaliRhox: a new homeobox gene clusterMaclean JA. 2nd, chen MA., Wayne cM., bruce SR., Rao M., Meistrich Ml., Macleod c., Wilkinson MF. cell. 2005; 120: 369-382

I geni omeotici codificano per fat-tori di trascrizione che regolano di-versi programmi di sviluppo durante l’embriogenesi. I componenti di ogni famiglia di geni omeotici sono dispo-sti in maniera lineare su cromosomi specifici a formare dei cluster. In ogni cluster l’espressione di geni è stret-tamente regolata nel tempo e nello

spazio per lo sviluppo appropriato dei loro tessuti target. In questo arti-colo di Maclean e colleghi è descritta l’identificazione di un cluster di 12 geni omeotici localizzati sul cromo-soma X chiamati Rhox (reproducti-ve homeobox X-linked genes) poi-che’nove di questi geni sono espressi esclusivamente nell’ovaio, nel testi-colo e nella placenta. I Rhox sono espressi nelle cellule del Sertoli dove la loro espressione è modulata dagli androgeni. Mediante l’analisi del-l’espressione dei geni Rhox gli autori hanno dimostrato che questi vengo-no attivati progressivamente durante lo sviluppo postnatale del testicolo in maniera colineare alla posizione da loro occupata nel cluster. Inoltre ad ogni età analizzata i livelli di mRnA per i geni prossimali erano sempre più alti dei livelli di mRnA dei geni più distali nel cluster, ad in-dicare una colinearità quantitativa fra posizione del gene e livelli d’espres-sione. l’inizio della trascrizione di ogni gene nel cluster coincide con la comparsa di cellule germinali a stadi successivi di sviluppo. Infine una evidenza sul ruolo funzionale di questi fattori di trascrizione nella spermatogenesi è quella che i topi knockout per uno dei geni Rhox (Rhox5) sono ipoferti-li con difetti nella produzione degli spermatozoi e nella loro motilità. In conclusione questo studio rappre-senta una nuova evidenza a favore dell’ipotesi che geni coinvolti nella riproduzione siano più rappresentati sul cromosoma X che nei geni auto-somici. l’attivazione androgeno-di-pendente dei fattori di trascrizione Rhox porterebbe alla attivazione di geni che non posseggono ARE (an-drogen responsive element) nei loro promotori. la scoperta più interessante è che i fattori di trascrizione Rhox sembrano regolare l’espressione nelle cellule somatiche di geni critici per la so-pravvivenza e lo sviluppo delle cel-lule germinali. nelle cellule del Ser-toli il “timing” di espressione di ogni gene del cluster potrebbe regolare dei passaggi chiave del programma di differenziamento delle cellule ger-minali dagli spermatogoni fino agli spermatozoi.

Elena Vicini

Parametri seminali nei ciclisti sottoposti ad allenamento pesante Sperm characteristics of endurance trained cyclistsGebreegziabher Y., Marcos E., Mckinon W., Rogers G. Int J Sports Med. 2004; 25: 247-251

l’esercizio fisico intenso può indurre delle modificazioni dell’asse ipota-lamo-ipofisi-gonadi, come dimostra-no le frequenti alterazioni mestruali riscontrate nelle donne atlete. Tali alterazioni possono essere presen-ti anche negli uomini sottoposti ad esercizio fisico intenso e consistono in una riduzione del testosterone, una modificata pulsatilità dell’lH e una risposta alterata allo stimolo del GnRH. In questi ultimi anni di-versi autori hanno studiato l’assetto ormonale di atleti maschi che pra-ticano una attività fisica intensa, mentre molto meno studiato è stato il coinvolgimento del processo sper-matogenetico mediante l’analisi del liquido seminale che, come è noto, rappresenta la modalità principale di valutazione della potenzialità fe-condante del maschio. peraltro i dati che si ricavano da questi lavori sono molto contrastanti a causa delle di-verse tipologie di esercizio fisico im-piegato, le condizioni ambientali ed il periodo di tempo dedicato all’alle-namento. la peculiarità del lavoro di Gebreegziabher et al. è rappresentata dall’omogeneità dei dati studiati da-gli autori che hanno condotto lo stu-dio su un gruppo di ciclisti sottoposti allo stesso tipo di allenamento sia per durata che per intensità. come è noto i ciclisti rappresentano una categoria a rischio dal punto di vista riprodutti-vo a causa della compressione mec-canica e dei microtraumi testicolari in grado di indurre alterazioni più o meno marcate della spermatogenesi. come controllo è stato impiegato un gruppo di soggetti omogenei al grup-

po di studio per età, caratteristiche fisiche, abitudini alimentari, stile di vita e che differivano solo per l’atti-vità fisica che era di lieve entità o as-sente. I risultati non evidenziano dif-ferenze tra il gruppo di studio e quel-lo di controllo per l’analisi seminale tranne che per un aumento significa-tivo delle forme atipiche, soprattutto “teste a punta” nel gruppo dei ciclisti. per evitare inutili allarmismi è bene precisare che gli stessi autori ritengo-no che tali alterazioni possono essere in grado di interferire con la fertilità solo nei casi di attività ciclista prolun-gata, specie a livello professionistico e non riguarda quindi i cosiddetti “ci-clisti della domenica”. Ovviamente è necessario approfondire questo tema e sono necessari ulteriori studi per cercare di stabilire qual è l’inciden-za effettiva dell’infertilità maschile nei soggetti che praticano esercizio fisico intenso e in particolare qua-le tipo di sport può compromettere maggiormente la spermatogenesi. In ogni caso questo articolo rappresenta un utile supporto dal punto di vista clinico e ci invita ad inserire nel col-loquio anamnestico anche il tipo e l’intensità dell’attività fisica eventual-mente svolta dal soggetto.

Paolo Sgrò

ulteriori studi volti a identificare l’in-terazione alla membrana plasmatica dei differenti secondi messaggeri atti-vati con i rispettivi complessi ERa- o ERb- sono necessari per dimostrare il coinvolgimento della via non geno-mica nel mediare gli opposti effetti proliferativi degli ES.

Michaela Luconi

n Aacrosomaadenocarcinoma della prostataadenoipofisi5-alfa-reduttasi AMH (MiS)analoghi del GnRHandrogeni androgenizzazioneandrologiaandrologoandropausa anedoniaaneiaculazioneaneuploidie spermaticheanilina (test)anorgasmia antiandrogeniapoptosiAR (recettore degli androgeni) aromatasiaspermia

astenozoospermia autosomiAZFazoospermia non ostruttivaazoospermia ostruttivaazoospermia

n Bbalanite balanopostite biopsia prostatica biopsia testicolareblastocisti BPHbrachiterapia

n Ccarcinogenesi cavernosografia cavernosometria CBAVD CFtR

ciclo sessuale contraccezione maschilecoolidge (effetto)corpo cavernoso crioterapia criptorchidismo cromosoma X cromosoma Y cromosomi sessualicromosomi

n DDAZ deferenti desiderio sessuale detumescenza dipendenzadisfunzione erettile disgenesia gonadicadisgenesia testicolare dispareunia

Il “Dizionario andrologico” rappresenta una nuova ini-ziativa per il nostro notiziario, a cui sta lavorando con entusiasmo il Comitato Editoriale. Allegato a questo primo numero viene solo proposto l’indice di tutti i termini andrologici che, nei prossimi fascicoli, saranno ampiamente sviluppati dando le infor-mazioni necessarie al riguardo.Il Comitato Editoriale si augura di incontrare un parere favorevole da parte soprattutto di quei giovani scienziati o clinici che vogliono affrontare i problemi medici legati alle varie patologie andrologiche”.

‘ ‘

dizionario andrologico

Andrologia

M essualitàE

DEllA

edicina SS

I A M

S

n Eeccitazione, ecocolordoppler, ecografia EDVeiaculato eiaculazione (precoce, ritardata, retrograda) endocrine disruptors eosina (test) epididimite epididimoepispadia erezioneerezioni mattutine erezioni notturne esame del liquido seminale estrogen receptor alpha e beta estrogeni

n Ff/tPSA fantasia sessuale farmacoprotesi fecondazione in vitro feromoni (o ferormoni) feticismo fimosi FiSHFiVFiVEt flaccidità flutamide frigiditàfrustrazione sessualeFSH

n Ggenetica preimpianto GiFt ginecomastia Gleason (classificazione

di Gleason) gliding (testicolo)globulo polare GnRH analoghi (agonisti

ed antagonisti)GnRH receptor GnRH

gonadotropinegubernaculum

n HhCG

n iiCSiimpotenzaimprinting sessuale induratio penis plastica

malattia di Le Peyronieinfertilitàinibitori dell’aromatasiinibitori della PDE5 inseminazione intrauterina inSL�interferenti endocriniiperplasia prostatica benigna iperprolattinemiaipogonadismoipoposiaipospadiaiUi

n KKallmann KennedyKlinefelter

n LLeydigLHLH-RHlibido

n Mmacroorchidismo malattie a trasmissione sessuale MAR test mascolinizzazionemasochismomasturbazione meiosiMESAMESEmetafase microdelezioni del cromosoma Ymicrolitiasi testicolare

micropenemitosimonorchidismomosaicismoMuller (dotti)mutazione

n nnaloxonenandrolonenarcisismonecrozoospermia nerve sparingnilutamidenonormozoospermia19-nor-testosterone

n ooAtoligozoospermiaomosessualitàomozigoteonanismooncogeneorchialgiaorchidometroorchidopessiorchiectomiaorchiepididimite orchiteorgasmoossido nitrico

n Ppapaverina (test) papillomaparafimosiparotitePCRperiodo refrattarioPESApettingPeyronieplateauplesso pampiniforme polimorfismopoliorchidiapost-coital test

DIzIONARIO ANDROLOGICO

postitepost-minzionale (residuo)potentia coeundipower dopplerpriapismoprolattinaprolattinomaprostaglandina E1 (PGE1)prostataprostatectomia radicale prostatectomia transuretrale prostatiteprostatodiniaprostato-vescicoliteprotesi penienaPSA ratioPSA pseudoermafroditismopseudoginecomastia pseudopubertà precoce psicosessuologopsicoterapiaPSVpubercapubertà precocepubertà ritardatapubertà

n Rreazione acrosomiale recettività recettore degli androgeni recettore estrogenico recettore FSH recettore LH refrattarietà Reifenstein (syndrome) rete testis retrattile (testicolo) riflesso bulbo-cavernoso riflesso cremasterico rigiscan riproduzione assistita risoluzione RoS

n Ssadismosatirismo

SCoseminale (liquido) seminologiaseminomaSertolisessuologo medicosex therapysexual counsellingSHBGsperm zona bindingspermaspermatidispermatocitispermatogenesispermatogonispermatozoispermiocolturaspermiogenesispermiogrammasqueezeSRYStDsterilità di coppia steroidi anabolizzantisteroidogenesistop and startsubfertilità SUZiswelling testswim up

n ttanner (stadi)tEFnA teratozoospermiatESAtESEtest di vitalità testosterone liberotestosteronetnMtorsione testicolare transessualismotransrettale (ecografia) traslocazione reciproca traslocazione robertsoniana travestitismotRUStRUSP

tSHtubulo seminifero tubulovasostomiatumescenzatumore della prostata tumore testicolaretURP

n Uuretrauretrite urogenitaleurologo

n Vvacuum deviceValsalva (manovra) varicocelevaricocelectomiavasectomia vasi deferenti vasodilatatorevasoepididimostomia vasovasostomiaveno-occlusivo (meccanismo) vescicole seminalivesciculitevie seminalivisvisual sexual stimulation voyerismo

n WWolf (dotti) Wt1

n XX fragile XXY

n YYohimbina Young (sindrome)

n Z ZiFtzigotezona centralezona di transizione zona pellucidazona periferica

ANDROLOGIA MEDICA

Realizzato con il contributo di

Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità

S

I A M

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Segreteria amministrativa: FASI - Via R. Venuti, 73 - 00162 Roma - Tel. 0697605610 - Fax 0697605650e-mail: segreteriasiam@fasiweb.com - sito web: www.andrologiamedica.it

ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSuALITà �

1. introduzione

Tra i maschi e le femmine di tutto il regno animale, compresa la spe-cie umana, si osservano differenze nella struttura e nel funzionamento del sistema nervoso (dimorfismo ce-rebrale). Esse derivano da una serie complessa di eventi che già durante lo sviluppo fetale inducono modi-ficazioni permanenti del numero e della morfologia cellulare in alcune aree cerebrali sia ipotalamiche che extra-ipotalamiche. Ad esempio, il nucleo sessualmente dimorfico del-l’area preottica (SDn-pOA) ha un volume doppio nei maschi rispetto alle femmine, mentre il nucleo ante-roventrale periventricolare (Apvp) ha un volume maggiore nelle femmine rispetto ai maschi. questi effetti di tipo “organizzativo” determineranno nell’individuo adulto risposte fun-zionali dimorfiche nelle modalità di secrezione di ormoni e neurotra-smettitori e in alcune risposte com-portamentali (effetti di tipo “attivazio-nale”). Il dimorfismo cerebrale non riguarda solamente i comportamenti riproduttivi, ma anche le strategie d’apprendimento e memorizzazione. queste ultime, così come le capa-cità verbali o, più in generale, l’at-tivazione di specifiche aree durante test ortografici o semantici, mostrano differenze legate al sesso anche nel-la specie umana. Il “cervello sessua-le” in via di sviluppo è “plastico” e, come accade per gli organi riprodut-tivi, ha la tendenza intrinseca a diffe-renziarsi in senso femminile a meno che non si attivino stimoli precisi che lo mascolinizzano. Il processo di differenziazione sessuale maschile comporta quindi due eventi distinti: la perdita della capacità di mostra-re comportamenti di tipo femminile (defemminizzazione) e l’attivazione di comportamenti tipici del maschio (mascolinizzazione). I meccanismi molecolari alla base del dimorfismo sessuale del cervello sono in gran parte noti nell’animale sperimentale; per quanto concerne la specie umana, invece, le attuali

conoscenze si basano essenzialmen-te sull’analisi del comportamento e dell’identificazione di genere in caso di patologie in cui l’azione degli or-moni sessuali è alterata già durante il periodo embrionale.

�. La differenziazione sessuale del cervello degli animali sperimentali

a) Controllo ormonalecirca 40 anni fa è stato proposto che l’aumento perinatale di testosterone (T), osservabile nei maschi di roditore al 18° giorno di gestazione e poche ore dopo la nascita, potesse essere responsabile della mascolinizzazione del cervello. Infatti, la somministra-zione di T a femmine neonate modi-fica in senso maschile sia il volume del SDn-pOA sia la secrezione delle gonadotropine ed il comportamen-to sessuale dopo la pubertà, mentre l’asportazione dei testicoli a maschi neonati causa uno sviluppo del SDn-pOA, una modalità di secrezione delle gonadotropine e un comporta-mento sessuale tipici delle femmine. pochi anni dopo, sono emersi due aspetti importanti del meccanismo d’azione del T: il primo è che questo ormone viene convertito direttamen-te a livello delle cellule bersaglio in composti in grado di amplificarne o diversificarne l’azione; il secondo è che il sistema nervoso centrale, ed alcuni nuclei in particolare, possie-dono sia gli enzimi necessari a tale trasformazione sia i recettori speci-fici per questi mediatori. Il sistema enzimatico che trasforma il T in un prodotto il cui meccanismo d’azione è totalmente differente da quello del substrato è l’aromatasi, che lo con-verte in estrogeni. Essi, legandosi ai recettori estrogenici (ER), attiveranno la trascrizione di geni bersaglio spe-cifici per questa classe di ormoni. l’enzima 5alfa-riduttasi (5alfa-R), in-vece, converte il T in diidrotestoste-rone (DHT), un androgeno ad affinità più elevata nei confronti del recettore androgenico (AR). la 5alfa-riduzione

del T, quindi, costituisce un mecca-nismo di potenziamento della trascri-zione di geni responsivi agli androge-ni. le ricerche di quest’ultimo decen-nio hanno permesso di caratterizzare a fondo questi sistemi enzimatici. Di entrambi sono noti i geni che li co-dificano, le loro strutture proteiche, la presenza di più isoforme, le carat-teristiche cinetiche delle reazioni da essi catalizzate e la loro distribuzione cellulare e sub-cellulare; meno noti sono invece i meccanismi che ne controllano l’espressione e l’attività nei due sessi, soprattutto durante la gestazione (1).

Il complesso enzimatico dell’aromatasil’importanza dell’aromatasi nella differenziazione e nelle funzioni cerebrali è comprovata dalla sua espressione neuronale ADDIn En-Rfu (2) e dall’esistenza di un trascrit-to primario specifico del cervello sia durante l’embriogenesi che nel-l’animale adulto ADDIn EnRfu (3). numerose evidenze sperimentali ottenute nel corso degli anni hanno stabilito con certezza che, almeno nei roditori, gli estrogeni di deriva-zione androgenica sono i principali responsabili della mascolinizzazio-ne cerebrale, tanto che il contenu-to di estradiolo nell’area ipotalami-ca/preottica di ratti maschi neonati è più elevato rispetto alla femmina. Tale differenza è dovuta ad una maggiore espressione dell’aromatasi ipotalamica nel maschio, osservata sia “in vitro” in neuroni in coltura ottenuti da embrioni di ratto divisi per sesso (4), sia “in vivo” in tarda fase gestazionale (GD18-19) e nei primi giorni post-natali (5). In gene-rale, gli effetti degli estrogeni duran-te l’embriogenesi sono molteplici e comprendono il controllo della sopravvivenza/morte di particolari gruppi di neuroni e la produzione di numerose proteine strutturali e fun-zionali ADDIn EnRfu (6). In questo modo, specificamente nel maschio si formano quei particolari network neuronali che, come detto in prece-

La differenziazione sessuale del cervello: dall’animale sperimentale all’uomo

P. negri-Cesi, A. Colciago, F. Celotti, M. MottaIstituto di Endocrinologia, Facoltà di Farmacia, università degli Studi di Milano

� n. 1 - Dicembre 2006

denza, costituiscono la base morfo-logica del comportamento dimorfi-co dell’animale adulto. Gli estroge-ni sembrano essere implicati sia dei meccanismi di defemminizzazione sia in quelli di mascolinizzazione. Ricerche recenti effettuate su topi knock-out per l’uno o l’altro dei due ER suggeriscono che gli estro-geni svolgano ruoli distinti grazie all’interazione selettiva con le due isoforme recettoriali: tramite ERalfa si attiverebbe il processo di mascoli-nizzazione, tramite ERbeta quello di defemminizzazione (7).

Il complesso enzimatico della 5alfa-riduttasil’esistenza di due isoforme della 5alfa-riduttasi (5alfa-R1 e 5alfa-R2) è nota ormai da diversi anni; esse sono codificate da geni diversi e sono ca-ratterizzate da proprietà biochimi-che, farmacologiche e fisiologiche differenti, nonché da una specifica distribuzione tissutale e cellulare. In base a tali caratteristiche, si ritiene che la 5alfa-R1 sia un enzima costi-tutivo con un ruolo prevalente di tipo catabolico, mentre la 5alfa-R2 sia l’enzima deputato all’attivazione del T nei maschi. le due 5alfaR mostra-no un diverso profilo di espressione ipotalamica durante l’embriogenesi: la 5alfaR1 è uguale in entrambi i ses-si e non varia in modo consistente dalla fine della gestazione ai primi giorni post-natali; la 5alfa-R2, inve-ce, aumenta progressivamente ed in modo più marcato nei maschi rispet-to alle femmine (5). Il ruolo del DHT nel processo di mascolinizzazione/defemminizzazione cerebrale non è ancora stato definito con chiarezza, dal momento che il comportamen-to sessuale dei topi knockout per la 5alfa-R2 è del tutto normale; tutta-via il DHT, da solo o in associazio-ne con gli estrogeni, a seconda del-l’area cerebrale considerata, sembra essere importante nel determinare il rapporto sopravvivenza/morte cellu-lare (8) e nella produzione di agenti differenzianti neuronali ADDIn En-Rfu (9).

b) Controllo genicoAnche la presenza di differenti cro-mosomi sessuali nel patrimonio ge-netico neuronale sembra avere un ruolo importante nel determinare alcune differenze che precedono e sono indipendenti dalla presenza in circolo di T. È stato dimostrato, per esempio, che mantenendo dei neu-

roni in coltura in un medium privo di steroidi gonadici l’espressione del-l’aromatasi è comunque maggiore nel maschio ADDIn EnRfu (4) e vi è dimorfismo nei processi di crescita e differenziazione dei neuroni stessi. che il genotipo possa svolgere per lo meno un ruolo da “comprimario” nella differenziazione dimorfica del cervello è stato dimostrato di recente utilizzando due modelli sperimenta-li, uno “naturale” ed uno prodotto in laboratorio ADDIn EnRfu (10). Il pri-mo è una rara forma ginandromorfa di diamante mandarino (Taeniopygia guttata). A causa di un’errata divisio-ne cellulare durante la blastogenesi, il genotipo e il fenotipo di tutta la metà destra del corpo di questo in-dividuo sono maschili (compreso un testicolo funzionante), mentre quelli della metà sinistra sono femminili. E’ stato osservato che il volume e l’or-ganizzazione dei nuclei dimorfici nell’emisfero destro sono più “ma-scolini” di quelli presenti nell’emi-sfero sinistro, nonostante l’esposi-zione del cervello al T circolante sia uguale per entrambi gli emisferi. la presenza di un corredo genico diffe-rente fra le cellule cerebrali del lato destro e sinistro potrebbe, quindi, essere responsabile del differenzia-mento neuronale congruente con il genotipo preponderante in quel lato. Il secondo modello sperimentale è costituito da topi transgenici in cui il gene di determinazione sessuale SRY è stato rimosso dal cromosoma Y ed inserito su un autosoma. nella progenie vi saranno quindi anima-li in cui il sesso genetico (XY o XX) è indipendente dal sesso gonadico (la differenziazione della gonadi in testicoli o in ovaie dipende dalla presenza o meno di SRY nel geno-ma). Il paragone fra questi individui ha dimostrato che la presenza del cromosoma Y nelle cellule cerebrali modifica alcuni parametri neuronali, indipendentemente dalla presenza negli animali di testicoli o di ovaie. Tuttavia, il fatto che i nuclei del lato femminile dell’uccellino ginandro-morfo siano comunque più volumi-nosi dei corrispondenti nuclei delle femmine normali, e che la presenza di SRY nel genoma (e quindi di testi-coli funzionanti) sia un requisito fon-damentale per avere un’espressione di tipo maschile di alcune proteine cerebrali dimostra che geni ed or-moni sono parimenti importanti nel modellare la morfologia e le funzioni dimorfiche del cervello.

�. La differenziazione sessuale del cervello umano

Da molti anni i ricercatori stanno cercando di stabilire se l’identità ses-suale (identificazione di un individuo come appartenente ad un sesso piut-tosto che all’altro), il comportamento sessuale (aspetti del comportamento in cui maschi e femmine differisco-no), l’orientamento sessuale (attra-zione verso il sesso opposto) e le differenze nelle capacità cognitive (apprendimento, abilità verbali, per-cezione spaziale) possano avere una base biologica anche nell’uomo, e se alterazioni del differenziamento sessuale cerebrale siano coinvolte nel transessualismo e nell’omoses-sualità. Inoltre, non è ancora chia-ro se, e in quale misura, l’ambiente ormonale prenatale in ciascuno dei due sessi possa influenzare l’evolu-zione di questi processi cerebrali. lo studio dell’”imprinting” sessuale nella specie umana è molto com-plesso, in quanto i condizionamenti socio-culturali possono influenzare pesantemente ogni tipo di compor-tamento. questo è particolarmente vero quando, a causa di anomalie nella differenziazione degli organi riproduttivi durante l’embriogenesi, il sesso cromosomico non corrisponde al fenotipo.Anche nel cervello dell’uomo sono presenti alcuni nuclei dell’area preot-tica (InAH-2 e –3) le cui dimensioni sono maggiori nel maschio rispetto alla femmina e sono espresse sia le 5alfa-R sia il trascritto dell’aromata-si specifico del cervello. Inoltre, nei feti e nei neonati di sesso maschile vi sono due picchi di T, uno nel secon-do trimestre di gravidanza ed uno nel primo anno di vita. Infine, le moder-ne tecniche di “imaging funzionale” (fnMR) hanno rivelato differenze le-gate al sesso nell’attivazione di spe-cifiche aree corticali. Ad esempio, le donne sottoposte a test di abilità ver-bale attivano in modo simmetrico le aree corticali deputate al controllo del linguaggio, mentre gli uomini sotto-posti ai medesimi test mostrano un’at-tivazione fortemente lateralizzata.le ipotesi riguardanti la specie uma-na si basano tuttora sull’analisi retro-spettiva di patologie che comporta-no, durante lo sviluppo embrionale, uno squilibrio nei normali livelli di androgeni circolanti (deficit genetico di 5alfa-R2 nel maschio, iperplasia surrenale congenita nella femmina) o nel loro meccanismo d’azione (insen-

ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSuALITà 9

sibilità agli androgeni), oppure un’al-terata sintesi o azione degli estrogeni (deficit di aromatasi o di ER) (vedere 11 per i riferimenti bibliografici di tali patologie).I soggetti affetti da deficit di 5alfa-R2 non sono in grado di convertire il T in DHT nei tessuti androgeno-dipen-denti dove la 5alfa-R2 è l’isoforma predominante. I bassi livelli di DHT causano una ridotta virilizzazione dei genitali esterni, con conseguente assegnazione dei neonati, in passa-to, al sesso femminile. Alla pubertà, il T prodotto in quantità elevata vie-ne convertito in DHT dalla 5alfa-R1 (perfettamente funzionante) con conseguente virilizzazione del feno-tipo. I pochi studi comportamentali dimostrano la piena identificazione di questi individui con il genotipo, tanto da chiedere la riassegnazione al sesso maschile. Dal momento che in questi soggetti l’aromatasi cere-brale è funzionante, essi potrebbero essere considerati un esempio della validità, anche nell’uomo, della teo-ria dell’aromatizzazione prenatale, e la prova che l’”imprinting” estrogeni-co prevale sugli stimoli ambientali. questa patologia sembra anche in-dicare che il DHT non sia importan-te nel modulare la differenziazione sessuale nel cervello umano in via di sviluppo.la sindrome da completa o parzia-le insensibilità agli androgeni è un disordine, associato al cromosoma X, caratterizzato da un deficit quali/quantitativo degli AR. Gli individui, geneticamente maschi, hanno i te-sticoli nel canale inguinale e livelli di T normali, ma presentano un fe-notipo completamente femminile poichè manca, o è molto bassa, la risposta recettore-mediata all’ormo-ne. l’identificazione di genere e le funzioni cognitive di questi soggetti sono congruenti con il fenotipo, no-nostante l’esposizione prenatale a normali livelli di T e la piena funzio-nalità dell’aromatasi cerebrale. Da questa patologia si potrebbe quindi desumere che, nella specie umana, il normale funzionamento del sistema androgeni-AR (ma non del sistema estrogeni-ER) sia necessario per la differenziazione sessuale del cervello e che l’esperienza socio-culturale sia importante nel condizionare il com-portamento psico-sessuale. l’iperplasia surrenale congenita (cAH) è causata da un difetto della steroidogenesi surrenalica che im-pedisce la formazione di cortisolo.

ciò determina un’iperproduzione di AcTH (per mancato feedback nega-tivo) e il conseguente aumento della produzione surrenalica di androgeni. I feti di sesso femminile, esposti ad elevati livelli di androgeni durante tutta la gestazione, nascono con vi-rilizzazione dei genitali. Sebbene queste bambine vengano assegnate al sesso corretto, molti studi hanno dimostrato che esse presentano una personalità di tipo maschile durante l’infanzia e, secondo alcuni autori, manifestano con più frequenza inte-ressi di tipo bisessuale/omosessuale. Se ne potrebbe dedurre quindi che l’eccesso di androgeni durante l’em-briogenesi abbia comunque “masco-linizzato” il loro cervello e che l’edu-cazione svolga un ruolo secondario nel determinare il comportamento sessuale.la scoperta di rari casi di deficit gene-tico di aromatasi nel maschio ha fatto sperare di poter dare una risposta de-finitiva all’importanza degli estrogeni nella differenziazione sessuale del cervello umano. I risultati dei test psi-co-sessuali, effettuati finora solamen-te su un soggetto, hanno evidenziato un’identità e orientamento sessuale in sintonia con il sesso genetico. ciò indica che l’aromatizzazione prena-tale del T non ha nell’uomo lo stesso ruolo chiave svolto nei roditori e/o che, in questa specie, il T stesso (o il DHT) possa essere importante in questo processo. bisogna sottolineare tuttavia che questi individui, non pre-sentando anomalie fenotipiche, sono stati allevati come maschi e quindi i condizionamenti socio-culturali pos-sono essere stati determinanti nel loro orientamento sessuale. Infine, dato l’esiguo numero di soggetti con deficit di aromatasi finora identifica-ti, non è da escludere che l’analisi di una casistica più ampia possa portare a risultati differenti.

�. Conclusioni

Dagli studi su modelli animali appare chiaro che i processi di defemminiz-zazione/mascolinizzazione cerebrale dipendono essenzialmente dalla for-mazione “in situ” dei metaboliti attivi del T durante un ben preciso “periodo critico” della differenziazione. nono-stante il dogma dell’importanza del controllo ormonale della differenzia-zione sessuale del cervello sia tuttora valido, le teorie più recenti suggeri-scono che anche l’attivazione di par-

ticolari geni possa precedere e agire in modo sinergico con l’ambiente ormonale nel generare il dimorfismo morfo-funzionale di questa struttura. nell’uomo, la relazione causa-effetto tra ambiente ormonale prenatale ed identità sessuale non sembra essere così lineare come nell’animale spe-rimentale. verosimilmente l’identi-ficazione di variazioni più sottili in uno o più meccanismi che regolano le fasi iniziali dell’organizzazione dimorfica cerebrale potrebbero por-tare ad una rivalutazione del ruolo dei metaboliti attivi del T e dei loro recettori anche nella differenziazione del cervello umano. ne è un esem-pio la recente osservazione, seppure preliminare, che alcuni polimorfismi nelle sequenze esoniche o introniche dei geni di aromatasi, ER e AR sono correlati alla probabilità di sviluppa-re transessualismo maschio-femmina (13). Data l’esiguità della casistica disponibile e le difficoltà di indagi-ne relative al dimorfismo cerebrale umano, gli studi condotti finora non hanno portato a conclusioni certe. È comunque molto probabile che or-moni e ambiente rappresentino solo alcune delle molte variabili coinvolte nello sviluppo psico-sessuale di una persona.

5. Bibliografia essenziale

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13. Henningsston S, Westberg l, nilsson S et al. psychoneuroendocrinol 30: 657-664, 2005.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. TESTOGEL 50 mg, gel. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una bustina da 5 g contiene 50 mg ditestosterone. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Gel in bustina. Testogel è un gel incolore trasparente o leggermente opalescente inbustina. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Terapia sostitutiva del testosterone nell’ipogonadismo maschile dovuto a deficit di testo-sterone diagnosticato attraverso segni clinici e test biochimici (vd. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). 4.2 Posologia e modo di som-ministrazione. Applicazione cutanea. Adulti e soggetti anziani. La posologia raccomandata è pari a 5 g di gel (50 mg di testosterone) applicato una volta algiorno, più o meno alla stessa ora, preferibilmente al mattino. La dose giornaliera sarà adattata su parere del medico in funzione della risposta clinica o biolo-gica del singolo paziente, senza superare i 10 g di gel al giorno. L’aggiustamento della posologia deve essere ottenuto con 2,5 g di gel alla volta. L’applicazionedeve essere effettuata dal paziente stesso, sulla pelle pulita, asciutta e sana, su entrambe le spalle o braccia o sull’addome. Una volta aperta la bustina, tuttoil contenuto dovrà essere estratto e applicato immediatamente sulla pelle. Il gel va semplicemente distribuito con delicatezza sulla cute per formare uno stra-to sottile. Non è necessario strofinare. Lasciare asciugare il prodotto per almeno 3-5 minuti prima di rivestirsi. Dopo l’applicazione lavarsi le mani con acqua esapone. Non applicare sui genitali perché l’alto contenuto di alcool può provocare irritazioni locali. Lo stadio di equilibrio delle concentrazioni plasmatiche ditestosterone viene raggiunto approssimativamente il 2° giorno di trattamento con Testogel.Al fine di poter adeguare la dose di testosterone, è necessario misu-rare la testosteronemia la mattina prima dell’applicazione a partire dal 3° giorno successivo all’inizio del trattamento (una settimana sembra ragionevole). Sela concentrazione plasmatica di testosterone supera il livello desiderato, è possibile ridurre la posologia. In caso di concentrazione bassa, la posologia potràessere aumentata, senza superare i 10 g di gel al giorno. Bambini. Testogel non è indicato per i bambini e non è stato sottoposto a studi clinici nei ragazzi dietà inferiore ai 18 anni. 4.3 Controindicazioni. Testogel è controindicato: • in caso di cancro della prostata presunto o confermato,o carcinoma mammario •in caso di ipersensibilità nota al testosterone o a qualunque altro componente del gel. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego. Nonsomministrare Testogel se non è stata dimostrata una condizione di ipogonadismo (iper- ed ipogonadotrofo) e se prima di iniziare il trattamento non sono stateescluse altre eziologie che potrebbero essere all’origine della sintomatologia. L’insufficienza di testosterone deve essere dimostrata in modo chiaro da segniclinici (regressione dei caratteri sessuali secondari, cambiamento dell’immagine corporea, astenia, diminuzione della libido, disfunzione erettile, etc.) e confer-mata da due dosaggi separati di testosteronemia. Al momento non sono stati stabiliti all’unanimità i valori di riferimento del testosterone specifici per l’età.Bisogna però tenere conto che, per fattori fisiologici, i livelli plasmatici di testosterone si riducono con l’aumentare dell’età. A causa della variabilità dei valoridelle analisi di laboratorio, tutte le misurazioni dei livelli di testosterone vanno effettuate all’interno dello stesso laboratorio. Testogel non è indicato per il trat-tamento della sterilità maschile o dell’impotenza. Prima di utilizzare un trattamento a base di testosterone, tutti i pazienti devono sottoporsi ad un esame appro-fondito al fine di eliminare qualsiasi rischio di cancro della prostata presistente. Nei pazienti sottoposti a trattamento con testosterone va eseguito almeno unavolta l’anno e due volte l’anno nei soggetti anziani e nei pazienti a rischio (quelli con fattori clinici o familiari) un monitoraggio attento e regolare della ghiando-la prostatica e del petto secondo i metodi raccomandati (esame rettale digitale e valutazione del PSA nel siero). Gli androgeni possono accelerare l’evoluzionedi un cancro subclinico della prostata e dell’iperplasia prostatica benigna. Testogel deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti affetti da cancro e a rischiodi ipercalcemia (e ipercalciuria associata), dovuta a metastasi ossee. In tali pazienti si raccomanda di garantire un regolare monitoraggio della calcemia. Neipazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, epatica o renale, il trattamento con Testogel può comportare complicanze gravi caratterizzate da edema, accom-pagnato o no da insufficienza cardiaca congestizia, con conseguente sospensione immediata del trattamento. Potrebbe inoltre rendersi necessaria una tera-pia diuretica. Testogel va impiegato con prudenza nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il testosterone può provocare un aumento della pressione arteriosa.Pertanto Testogel va usato con prudenza nei pazienti ipertesi. Nei pazienti sottoposti a trattamento androgeno di lunga durata, oltre alle analisi delle concen-trazioni di testosterone, vanno controllati periodicamente i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, ematocrito (per rilevare un’eventuale policitemia), edanalisi della funzionalità epatica. Testogel va usato con cautela nei pazienti con problemi di epilessia ed emicrania perché può aggravare queste condizioni. Inletteratura sono riportati casi di rischio di aumento di apnea notturna nei soggetti ipogonadici sottoposti a trattamento con gli esteri di testosterone, in partico-lare in soggetti a rischio con evidente obesità e patologia respiratoria cronica. Nei pazienti trattati con androgeni e che raggiungono livelli plasmatici di testo-sterone normali a seguito della terapia di sostituzione, si può osservare un miglioramento della sensibilità all’insulina. Taluni segni clinici come irritabilità, ner-vosismo, aumento di peso, erezioni prolungate o frequenti possono essere sintomatici di un’eccessiva esposizione agli androgeni e richiedere un adattamen-to della posologia. Se il paziente manifesta reazioni gravi sul sito di applicazione, il trattamento va esaminato e, se necessario, interrotto. Gli atleti devono esse-re informati del fatto che questa specialità contiene un principio attivo (testosterone) che potrebbe indurre una reazione positiva dei test praticati durante i con-trolli anti-doping. Testogel non è indicato per le donne a causa dei possibili effetti di tipo virilizzante. Potenziale trasferimento del testosterone. Se non si pren-dono le dovute precauzioni, il gel di testosterone può essere trasferito ad altre persone in caso di stretto contatto cutaneo, con conseguente aumento dei livel-li plasmatici di testosterone e potenziali effetti indesiderati (ad es. crescita di peli sul viso e/o sul corpo, alterazione del timbro della voce, irregolarità del ciclomestruale) nel caso di contatto ripetuto (androgenizzazione involontaria). Il medico deve informare il paziente del rischio di trasferimento del testosterone edelle precauzioni di sicurezza che vanno adottate (vd. di seguito). Testogel non va prescritto in pazienti che potrebbero non attenersi alle istruzioni di sicurez-za (ad es. grave alcolismo, uso di sostanze stupefacenti, gravi disturbi psichiatrici). Il trasferimento del testosterone si evita indossando indumenti che copra-no la zona di applicazione o facendosi una doccia prima del contatto. Si raccomandano pertanto le seguenti precauzioni: * per il paziente: • lavarsi le mani conacqua e sapone dopo l’applicazione del gel, • lasciar asciugare il gel e ricoprire la zona di applicazione con dei vestiti, • fare una doccia prima di qualunquesituazione in cui si preveda la possibilità di contatto. * per le persone non sottoposte a trattamento con Testogel: • in caso di contatto con la zona di applica-zione non lavata o non coperta con abiti, lavare appena possibile con acqua e sapone la superficie cutanea sulla quale ha potuto avere luogo il trasferimentodi testosterone, • segnalare il manifestarsi di segni di eccessiva esposizione agli androgeni, come insorgenza di acne o modificazione dell’apparato pilifero. Inseguito agli studi in vitro di assorbimento del testosterone effettuati con Testogel, risulta preferibile che i pazienti rispettino un periodo di almeno 6 ore dall’ap-plicazione del gel prima di fare un bagno o una doccia. Tuttavia, un bagno o una doccia fatti occasionalmente in un periodo compreso tra una e 6 ore dall’ap-plicazione del gel non dovrebbe influenzare in modo rilevante il corso del trattamento. Al fine di garantire la sicurezza della partner, al paziente va raccoman-dato ad esempio di osservare un lungo intervallo tra l’applicazione di Testogel e il rapporto sessuale, di indossare una maglietta che vada a coprire la zona diapplicazione durante il periodo di contatto o di fare una doccia prima del rapporto sessuale. Inoltre, si raccomanda di indossare una maglietta, che copra il sitodi applicazione, durante il contatto con i bambini, per evitare di contaminare la cute dei bambini. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contattocon le zone di applicazione di Testogel. In caso di gravidanza della partner, il paziente deve osservare con attenzione le precauzioni d’impiego (vd. sezione 4.6).4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione. Anticoagulanti orali. Variazione dell’effetto anticoagulante (aumento dell’effetto dell’anti-

50mg testosteroneRIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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coagulante orale mediante modifica della sintesi epatica dei fattori della coagulazione e inibizione competitiva a livello dei legami delle proteine plasmatiche).Si raccomanda un esame più frequente del tempo di protrombina e del controllo dell’INR. I pazienti che assumono anticoagulanti orali richiedono un monito-raggio attento, in special modo in occasione dell’inizio o dell’interruzione del trattamento androgeno. La somministrazione concomitante di testosterone e diATCH o di corticosteroidi può aumentare il rischio di manifestazioni edematose. Di conseguenza, questi medicinali devono essere somministrati con pruden-za, in particolare nei pazienti affetti da malattie cardiache, renali o epatiche. Interazione con le analisi di laboratorio: gli androgeni possono ridurre i livelli di glo-bulina legante la tiroxina e, di conseguenza, diminuire le concentrazioni plasmatiche di T4 ed aumentare la captazione della T3 e T4 su resina. I valori degliormoni tiroidei liberi restano comunque invariati e non evidenziano segni clinici di insufficienza tiroidea. 4.6 Gravidanza e allattamento. Testogel è destinatoesclusivamente all’impiego maschile. Testogel è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati effettuati studi clinici su questo tipo ditrattamento nella donna. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto con le zone di applicazione di Testogel (vd. sezione 4.4). Il prodotto puòavere effetti dannosi di tipo virilizzante sul feto. In caso di contatto, lavare con acqua e sapone appena possibile. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veico-li e sull’uso di macchinari. Testogel non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Alla posologia consigliatadi 5 g. di gel al giorno, gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza sono costituiti da reazioni cutanee (10%): reazioni sul sito di applicazione, eri-temi, acne, pelle secca. Gli effetti indesiderati osservati in 1 - <10% dei pazienti sottoposti a trattamento con Testogel in studi clinici controllati sono elencatinella tabella seguente:

Nei pazienti trattati per ipogonadismo, si osservano frequenti fenomeni di ginecomastia, talvolta persistente. Altri effetti indesiderati noti dei trattamenti abase di testosterone per via orale o per iniezione sono: alterazioni della prostata e evoluzione di cancro subclinico della prostata, ostruzione urinaria, pru-rito, vasodilatazione arteriosa, nausea, ittero colestatico, alterazione dei test funzionali epatici, aumento della libido, depressione, irritabilità, mialgia e, incaso di trattamento prolungato con dose massiccia: modifiche elettrolitiche (ritenzione di sodio, potassio, calcio, fosfati inorganici e acqua), oligospermia epriapismo (erezioni frequenti o prolungate). Applicazioni frequenti sulla pelle possono provocare irritazioni e secchezza della cute dovute alla presenza dialcool. 4.9 Sovradosaggio. In letteratura è descritto un solo caso di sovradosaggio acuto di testosterone in seguito a iniezione. Si trattava di un caso diincidente cerebrovascolare in un paziente che presentava un’elevata concentrazione plasmatica di testosterone pari a 114 ng/ml (395 nmol/l). È del tuttoimprobabile che il trattamento per via transdermica possa comportare il raggiungimento di tali concentrazioni plasmatiche di testosterone. 5. PROPRIETÀFARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Gruppo farmacoterapeutico: ANDROGENI, Codice ATC: G03BA03. Gli androgeni endogeni, soprat-tutto il testosterone e il suo metabolita principale DHT, secreti dai testicoli, sono responsabili dello sviluppo degli organi genitali esterni e interni e del man-tenimento dei caratteri sessuali secondari (sviluppo della peluria, alterazione del timbro della voce, comparsa della libido); dell’azione generale sul meta-bolismo delle proteine; dello sviluppo della muscolatura scheletrica e della distribuzione del grasso corporeo; della riduzione dell’eliminazione di azoto,sodio, potassio, cloro, fosforo e acqua attraverso le urine. Il testosterone non induce lo sviluppo testicolare: riduce la secrezione ipofisaria di gonadotropi-ne. Gli effetti del testosterone in alcuni organi si manifestano dopo la conversione periferica del testosterone in estradiolo che poi si lega ai recettori per gliestrogeni nel nucleo della cellula bersaglio, ad es. le cellule ipofisarie, adipose, cerebrali, ossee e testicolari di Leydig. 5.2 Proprietà farmacocinetiche.L’assorbimento percutaneo del testosterone varia dal 9% al 14% circa della dose applicata. Successivamente all’assorbimento percutaneo, il testosteronesi diffonde nella circolazione sistemica con concentrazioni relativamente costanti nelle ventiquattr’ore. La concentrazione serica di testosterone aumentafin dalla prima ora successiva all’applicazione per raggiungere una situazione di equilibrio a partire dal secondo giorno. Le variazioni quotidiane della con-centrazione di testosterone presentano dunque un’ampiezza analoga a quelle osservate nel corso del ritmo circadiano del testosterone endogeno. La viadi di somministrazione percutanea evita così i picchi di diffusione sanguigna indotti dalle iniezioni e, contrariamente all’androgenoterapia per via orale,non induce concentrazioni epatiche dello steroide superiori a quelle fisiologiche. La somministrazione di 5 g di Testogel corrisponde a un aumento mediodel tasso di testosterone pari a circa 2,5 ng/ml (8,7 nmol/l) nel plasma. In seguito a sospensione del trattamento, la diminuzione delle concentrazioni ditestosterone ha inizio circa 24 ore dopo l’ultima applicazione. Il ripristino delle concentrazioni di base si verifica nelle 72-96 ore successive all’ultima som-ministrazione. I principali metaboliti attivi del testosterone sono il diidrotestosterone e l’estradiolo. Il testosterone viene escreto per la maggior parte nel-l’urina e nelle feci sotto forma di metaboliti del testosterone coniugato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Il testosterone si è dimostrato non mutageno invitro secondo il modello delle mutazioni inverse (test di Ames) o delle cellule ovariche di criceto. Gli studi condotti su animali da laboratorio hanno eviden-ziato una relazione tra il trattamento a base di androgeni e certi tipi di tumori. I dati degli esperimenti sui topi hanno mostrato un aumento delle incidenzedi cancro alla prostata dopo il trattamento con testosterone. È noto che gli ormoni sessuali facilitano lo sviluppo di certe forme tumorali indotte da agen-ti cancerogeni noti. Non è stata stabilita alcuna correlazione tra questi dati e il rischio effettivo per l’uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elencodegli eccipienti. Carbomer 980, isopropile miristato, etanolo 96%, sodio idrossido, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo divalidità. 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione. Nessuna speciale precauzione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto del con-tenitore. 5 g in bustina (PET/Aluminium/PE). Astuccio contenente 1, 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 o 100 bustine. È possibile che non tutte le confezionisiano commercializzate. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, e per lo smaltimento. Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AU-TORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Laboratoires BESINS INTERNATIONAL - 3, rue du Bourg l’Abbé - 75003 PARIS/Francia; Importatore edistributore in Italia: Schering S.p.A. - Via E. Schering, 21 - 20090 Segrate (MI). 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.Astuccio contenente 1 bustina monodose AIC N° 035864127/MAstuccio contenente 2 bustine monodose AIC N° 035864139/MAstuccio contenente 7 bustine monodose AIC N° 035864141/MAstuccio contenente 10 bustine monodose AIC N° 035864154/MAstuccio contenente 14 bustine monodose AIC N° 035864166/MAstuccio contenente 28 bustine monodose AIC N° 035864178/MAstuccio contenente 30 bustine monodose AIC N° 035864180/MAstuccio contenente 50 bustine monodose AIC N° 035864192/MAstuccio contenente 60 bustine monodose AIC N° 035864204/MAstuccio contenente 90 bustine monodose AIC N° 035864216/MAstuccio contenente 100 bustine monodose AIC N° 035864228/M9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Marzo 2004. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Gennaio 2006.

Organo apparato classe Reazioni indesiderateOrganismo in generale Alterazioni delle analisi di laboratorio (policitemia, lipidi), cefaleeApparato urogenitale Disturbi alla prostata, ginecomastia, mastodiniaSistema nervoso centrale e periferico Vertigini, parestesia, amnesia, iperestesia, turbe dell'umoreSistema cardiovascolare IpertensioneApparato gastrointestinale DiarreaCute e appendici Alopecia

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. TESTOGEL 50 mg, gel. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una bustina da 5 g contiene 50 mg ditestosterone. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Gel in bustina. Testogel è un gel incolore trasparente o leggermente opalescente inbustina. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Terapia sostitutiva del testosterone nell’ipogonadismo maschile dovuto a deficit di testo-sterone diagnosticato attraverso segni clinici e test biochimici (vd. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). 4.2 Posologia e modo di som-ministrazione. Applicazione cutanea. Adulti e soggetti anziani. La posologia raccomandata è pari a 5 g di gel (50 mg di testosterone) applicato una volta algiorno, più o meno alla stessa ora, preferibilmente al mattino. La dose giornaliera sarà adattata su parere del medico in funzione della risposta clinica o biolo-gica del singolo paziente, senza superare i 10 g di gel al giorno. L’aggiustamento della posologia deve essere ottenuto con 2,5 g di gel alla volta. L’applicazionedeve essere effettuata dal paziente stesso, sulla pelle pulita, asciutta e sana, su entrambe le spalle o braccia o sull’addome. Una volta aperta la bustina, tuttoil contenuto dovrà essere estratto e applicato immediatamente sulla pelle. Il gel va semplicemente distribuito con delicatezza sulla cute per formare uno stra-to sottile. Non è necessario strofinare. Lasciare asciugare il prodotto per almeno 3-5 minuti prima di rivestirsi. Dopo l’applicazione lavarsi le mani con acqua esapone. Non applicare sui genitali perché l’alto contenuto di alcool può provocare irritazioni locali. Lo stadio di equilibrio delle concentrazioni plasmatiche ditestosterone viene raggiunto approssimativamente il 2° giorno di trattamento con Testogel.Al fine di poter adeguare la dose di testosterone, è necessario misu-rare la testosteronemia la mattina prima dell’applicazione a partire dal 3° giorno successivo all’inizio del trattamento (una settimana sembra ragionevole). Sela concentrazione plasmatica di testosterone supera il livello desiderato, è possibile ridurre la posologia. In caso di concentrazione bassa, la posologia potràessere aumentata, senza superare i 10 g di gel al giorno. Bambini. Testogel non è indicato per i bambini e non è stato sottoposto a studi clinici nei ragazzi dietà inferiore ai 18 anni. 4.3 Controindicazioni. Testogel è controindicato: • in caso di cancro della prostata presunto o confermato,o carcinoma mammario •in caso di ipersensibilità nota al testosterone o a qualunque altro componente del gel. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego. Nonsomministrare Testogel se non è stata dimostrata una condizione di ipogonadismo (iper- ed ipogonadotrofo) e se prima di iniziare il trattamento non sono stateescluse altre eziologie che potrebbero essere all’origine della sintomatologia. L’insufficienza di testosterone deve essere dimostrata in modo chiaro da segniclinici (regressione dei caratteri sessuali secondari, cambiamento dell’immagine corporea, astenia, diminuzione della libido, disfunzione erettile, etc.) e confer-mata da due dosaggi separati di testosteronemia. Al momento non sono stati stabiliti all’unanimità i valori di riferimento del testosterone specifici per l’età.Bisogna però tenere conto che, per fattori fisiologici, i livelli plasmatici di testosterone si riducono con l’aumentare dell’età. A causa della variabilità dei valoridelle analisi di laboratorio, tutte le misurazioni dei livelli di testosterone vanno effettuate all’interno dello stesso laboratorio. Testogel non è indicato per il trat-tamento della sterilità maschile o dell’impotenza. Prima di utilizzare un trattamento a base di testosterone, tutti i pazienti devono sottoporsi ad un esame appro-fondito al fine di eliminare qualsiasi rischio di cancro della prostata presistente. Nei pazienti sottoposti a trattamento con testosterone va eseguito almeno unavolta l’anno e due volte l’anno nei soggetti anziani e nei pazienti a rischio (quelli con fattori clinici o familiari) un monitoraggio attento e regolare della ghiando-la prostatica e del petto secondo i metodi raccomandati (esame rettale digitale e valutazione del PSA nel siero). Gli androgeni possono accelerare l’evoluzionedi un cancro subclinico della prostata e dell’iperplasia prostatica benigna. Testogel deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti affetti da cancro e a rischiodi ipercalcemia (e ipercalciuria associata), dovuta a metastasi ossee. In tali pazienti si raccomanda di garantire un regolare monitoraggio della calcemia. Neipazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, epatica o renale, il trattamento con Testogel può comportare complicanze gravi caratterizzate da edema, accom-pagnato o no da insufficienza cardiaca congestizia, con conseguente sospensione immediata del trattamento. Potrebbe inoltre rendersi necessaria una tera-pia diuretica. Testogel va impiegato con prudenza nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il testosterone può provocare un aumento della pressione arteriosa.Pertanto Testogel va usato con prudenza nei pazienti ipertesi. Nei pazienti sottoposti a trattamento androgeno di lunga durata, oltre alle analisi delle concen-trazioni di testosterone, vanno controllati periodicamente i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, ematocrito (per rilevare un’eventuale policitemia), edanalisi della funzionalità epatica. Testogel va usato con cautela nei pazienti con problemi di epilessia ed emicrania perché può aggravare queste condizioni. Inletteratura sono riportati casi di rischio di aumento di apnea notturna nei soggetti ipogonadici sottoposti a trattamento con gli esteri di testosterone, in partico-lare in soggetti a rischio con evidente obesità e patologia respiratoria cronica. Nei pazienti trattati con androgeni e che raggiungono livelli plasmatici di testo-sterone normali a seguito della terapia di sostituzione, si può osservare un miglioramento della sensibilità all’insulina. Taluni segni clinici come irritabilità, ner-vosismo, aumento di peso, erezioni prolungate o frequenti possono essere sintomatici di un’eccessiva esposizione agli androgeni e richiedere un adattamen-to della posologia. Se il paziente manifesta reazioni gravi sul sito di applicazione, il trattamento va esaminato e, se necessario, interrotto. Gli atleti devono esse-re informati del fatto che questa specialità contiene un principio attivo (testosterone) che potrebbe indurre una reazione positiva dei test praticati durante i con-trolli anti-doping. Testogel non è indicato per le donne a causa dei possibili effetti di tipo virilizzante. Potenziale trasferimento del testosterone. Se non si pren-dono le dovute precauzioni, il gel di testosterone può essere trasferito ad altre persone in caso di stretto contatto cutaneo, con conseguente aumento dei livel-li plasmatici di testosterone e potenziali effetti indesiderati (ad es. crescita di peli sul viso e/o sul corpo, alterazione del timbro della voce, irregolarità del ciclomestruale) nel caso di contatto ripetuto (androgenizzazione involontaria). Il medico deve informare il paziente del rischio di trasferimento del testosterone edelle precauzioni di sicurezza che vanno adottate (vd. di seguito). Testogel non va prescritto in pazienti che potrebbero non attenersi alle istruzioni di sicurez-za (ad es. grave alcolismo, uso di sostanze stupefacenti, gravi disturbi psichiatrici). Il trasferimento del testosterone si evita indossando indumenti che copra-no la zona di applicazione o facendosi una doccia prima del contatto. Si raccomandano pertanto le seguenti precauzioni: * per il paziente: • lavarsi le mani conacqua e sapone dopo l’applicazione del gel, • lasciar asciugare il gel e ricoprire la zona di applicazione con dei vestiti, • fare una doccia prima di qualunquesituazione in cui si preveda la possibilità di contatto. * per le persone non sottoposte a trattamento con Testogel: • in caso di contatto con la zona di applica-zione non lavata o non coperta con abiti, lavare appena possibile con acqua e sapone la superficie cutanea sulla quale ha potuto avere luogo il trasferimentodi testosterone, • segnalare il manifestarsi di segni di eccessiva esposizione agli androgeni, come insorgenza di acne o modificazione dell’apparato pilifero. Inseguito agli studi in vitro di assorbimento del testosterone effettuati con Testogel, risulta preferibile che i pazienti rispettino un periodo di almeno 6 ore dall’ap-plicazione del gel prima di fare un bagno o una doccia. Tuttavia, un bagno o una doccia fatti occasionalmente in un periodo compreso tra una e 6 ore dall’ap-plicazione del gel non dovrebbe influenzare in modo rilevante il corso del trattamento. Al fine di garantire la sicurezza della partner, al paziente va raccoman-dato ad esempio di osservare un lungo intervallo tra l’applicazione di Testogel e il rapporto sessuale, di indossare una maglietta che vada a coprire la zona diapplicazione durante il periodo di contatto o di fare una doccia prima del rapporto sessuale. Inoltre, si raccomanda di indossare una maglietta, che copra il sitodi applicazione, durante il contatto con i bambini, per evitare di contaminare la cute dei bambini. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contattocon le zone di applicazione di Testogel. In caso di gravidanza della partner, il paziente deve osservare con attenzione le precauzioni d’impiego (vd. sezione 4.6).4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione. Anticoagulanti orali. Variazione dell’effetto anticoagulante (aumento dell’effetto dell’anti-

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coagulante orale mediante modifica della sintesi epatica dei fattori della coagulazione e inibizione competitiva a livello dei legami delle proteine plasmatiche).Si raccomanda un esame più frequente del tempo di protrombina e del controllo dell’INR. I pazienti che assumono anticoagulanti orali richiedono un monito-raggio attento, in special modo in occasione dell’inizio o dell’interruzione del trattamento androgeno. La somministrazione concomitante di testosterone e diATCH o di corticosteroidi può aumentare il rischio di manifestazioni edematose. Di conseguenza, questi medicinali devono essere somministrati con pruden-za, in particolare nei pazienti affetti da malattie cardiache, renali o epatiche. Interazione con le analisi di laboratorio: gli androgeni possono ridurre i livelli di glo-bulina legante la tiroxina e, di conseguenza, diminuire le concentrazioni plasmatiche di T4 ed aumentare la captazione della T3 e T4 su resina. I valori degliormoni tiroidei liberi restano comunque invariati e non evidenziano segni clinici di insufficienza tiroidea. 4.6 Gravidanza e allattamento. Testogel è destinatoesclusivamente all’impiego maschile. Testogel è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati effettuati studi clinici su questo tipo ditrattamento nella donna. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto con le zone di applicazione di Testogel (vd. sezione 4.4). Il prodotto puòavere effetti dannosi di tipo virilizzante sul feto. In caso di contatto, lavare con acqua e sapone appena possibile. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veico-li e sull’uso di macchinari. Testogel non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Alla posologia consigliatadi 5 g. di gel al giorno, gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza sono costituiti da reazioni cutanee (10%): reazioni sul sito di applicazione, eri-temi, acne, pelle secca. Gli effetti indesiderati osservati in 1 - <10% dei pazienti sottoposti a trattamento con Testogel in studi clinici controllati sono elencatinella tabella seguente:

Nei pazienti trattati per ipogonadismo, si osservano frequenti fenomeni di ginecomastia, talvolta persistente. Altri effetti indesiderati noti dei trattamenti abase di testosterone per via orale o per iniezione sono: alterazioni della prostata e evoluzione di cancro subclinico della prostata, ostruzione urinaria, pru-rito, vasodilatazione arteriosa, nausea, ittero colestatico, alterazione dei test funzionali epatici, aumento della libido, depressione, irritabilità, mialgia e, incaso di trattamento prolungato con dose massiccia: modifiche elettrolitiche (ritenzione di sodio, potassio, calcio, fosfati inorganici e acqua), oligospermia epriapismo (erezioni frequenti o prolungate). Applicazioni frequenti sulla pelle possono provocare irritazioni e secchezza della cute dovute alla presenza dialcool. 4.9 Sovradosaggio. In letteratura è descritto un solo caso di sovradosaggio acuto di testosterone in seguito a iniezione. Si trattava di un caso diincidente cerebrovascolare in un paziente che presentava un’elevata concentrazione plasmatica di testosterone pari a 114 ng/ml (395 nmol/l). È del tuttoimprobabile che il trattamento per via transdermica possa comportare il raggiungimento di tali concentrazioni plasmatiche di testosterone. 5. PROPRIETÀFARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Gruppo farmacoterapeutico: ANDROGENI, Codice ATC: G03BA03. Gli androgeni endogeni, soprat-tutto il testosterone e il suo metabolita principale DHT, secreti dai testicoli, sono responsabili dello sviluppo degli organi genitali esterni e interni e del man-tenimento dei caratteri sessuali secondari (sviluppo della peluria, alterazione del timbro della voce, comparsa della libido); dell’azione generale sul meta-bolismo delle proteine; dello sviluppo della muscolatura scheletrica e della distribuzione del grasso corporeo; della riduzione dell’eliminazione di azoto,sodio, potassio, cloro, fosforo e acqua attraverso le urine. Il testosterone non induce lo sviluppo testicolare: riduce la secrezione ipofisaria di gonadotropi-ne. Gli effetti del testosterone in alcuni organi si manifestano dopo la conversione periferica del testosterone in estradiolo che poi si lega ai recettori per gliestrogeni nel nucleo della cellula bersaglio, ad es. le cellule ipofisarie, adipose, cerebrali, ossee e testicolari di Leydig. 5.2 Proprietà farmacocinetiche.L’assorbimento percutaneo del testosterone varia dal 9% al 14% circa della dose applicata. Successivamente all’assorbimento percutaneo, il testosteronesi diffonde nella circolazione sistemica con concentrazioni relativamente costanti nelle ventiquattr’ore. La concentrazione serica di testosterone aumentafin dalla prima ora successiva all’applicazione per raggiungere una situazione di equilibrio a partire dal secondo giorno. Le variazioni quotidiane della con-centrazione di testosterone presentano dunque un’ampiezza analoga a quelle osservate nel corso del ritmo circadiano del testosterone endogeno. La viadi di somministrazione percutanea evita così i picchi di diffusione sanguigna indotti dalle iniezioni e, contrariamente all’androgenoterapia per via orale,non induce concentrazioni epatiche dello steroide superiori a quelle fisiologiche. La somministrazione di 5 g di Testogel corrisponde a un aumento mediodel tasso di testosterone pari a circa 2,5 ng/ml (8,7 nmol/l) nel plasma. In seguito a sospensione del trattamento, la diminuzione delle concentrazioni ditestosterone ha inizio circa 24 ore dopo l’ultima applicazione. Il ripristino delle concentrazioni di base si verifica nelle 72-96 ore successive all’ultima som-ministrazione. I principali metaboliti attivi del testosterone sono il diidrotestosterone e l’estradiolo. Il testosterone viene escreto per la maggior parte nel-l’urina e nelle feci sotto forma di metaboliti del testosterone coniugato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Il testosterone si è dimostrato non mutageno invitro secondo il modello delle mutazioni inverse (test di Ames) o delle cellule ovariche di criceto. Gli studi condotti su animali da laboratorio hanno eviden-ziato una relazione tra il trattamento a base di androgeni e certi tipi di tumori. I dati degli esperimenti sui topi hanno mostrato un aumento delle incidenzedi cancro alla prostata dopo il trattamento con testosterone. È noto che gli ormoni sessuali facilitano lo sviluppo di certe forme tumorali indotte da agen-ti cancerogeni noti. Non è stata stabilita alcuna correlazione tra questi dati e il rischio effettivo per l’uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elencodegli eccipienti. Carbomer 980, isopropile miristato, etanolo 96%, sodio idrossido, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo divalidità. 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione. Nessuna speciale precauzione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto del con-tenitore. 5 g in bustina (PET/Aluminium/PE). Astuccio contenente 1, 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 o 100 bustine. È possibile che non tutte le confezionisiano commercializzate. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, e per lo smaltimento. Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AU-TORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Laboratoires BESINS INTERNATIONAL - 3, rue du Bourg l’Abbé - 75003 PARIS/Francia; Importatore edistributore in Italia: Schering S.p.A. - Via E. Schering, 21 - 20090 Segrate (MI). 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.Astuccio contenente 1 bustina monodose AIC N° 035864127/MAstuccio contenente 2 bustine monodose AIC N° 035864139/MAstuccio contenente 7 bustine monodose AIC N° 035864141/MAstuccio contenente 10 bustine monodose AIC N° 035864154/MAstuccio contenente 14 bustine monodose AIC N° 035864166/MAstuccio contenente 28 bustine monodose AIC N° 035864178/MAstuccio contenente 30 bustine monodose AIC N° 035864180/MAstuccio contenente 50 bustine monodose AIC N° 035864192/MAstuccio contenente 60 bustine monodose AIC N° 035864204/MAstuccio contenente 90 bustine monodose AIC N° 035864216/MAstuccio contenente 100 bustine monodose AIC N° 035864228/M9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Marzo 2004. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Gennaio 2006.

Organo apparato classe Reazioni indesiderateOrganismo in generale Alterazioni delle analisi di laboratorio (policitemia, lipidi), cefaleeApparato urogenitale Disturbi alla prostata, ginecomastia, mastodiniaSistema nervoso centrale e periferico Vertigini, parestesia, amnesia, iperestesia, turbe dell'umoreSistema cardiovascolare IpertensioneApparato gastrointestinale DiarreaCute e appendici Alopecia

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