1

ADRENERGIČKI LEKOVI

● DELUJU NA AKTIVNOST SIMPATIČKOG - ADRENERGIČKOG NERVNOG

SISTEMA PREKO ADRENOCEPTORA KOJI SE U FIZIOLOŠKIM

USLOVIMA AKTIVIRAJU NEUROTRANSMITEROM NORADRENALINOM

● MOGU DA DELUJU I PREKO NEURONA KOJI OSLOBAðAJU NEUROTRANSMITER

● KATEHOLAMINI, ADRENERGIČKI VAZOKONSTRIKTORI, ADRENERGIČKI

BRONHODILATATORI, ADRENERGIČKI STIMULANSI CNS

A. SIMPATOMIMETICI, ADRENOMIMETICI, ADRENERGIČKI

STIMULANSI I/ILI AGONISTI ADRENERGIČKIH RECEPTORA

MIMETICI - lekovi koji proizvode farmakološke efekte na efektornim organima

slične efektima koje izazivaju:

1. neurotransmiter NORADRENALIN, oslobodjen iz postganglijskih simpatičkih

neurona kao posledica nervne stimulacije

2. neurohormon ADRENALIN, sintetisan u srži nadbubrežne žlezde

B. SIMPATOLITICI, ANTIADRENERGICI ILI ADRENERGIČKI

BLOKATORI

LITICI - blokiraju receptor na dejstvo adrenalina i noradrenalina

PODELA (ODGOVOR, ODNOSNO FARMAKOLOŠKI EFEKAT)

2

ADRENERGIČKI RECEPTORI- MEMBRANSKI -GPCR

● ALFA RECEPTORI SE DELE NA: ALFA1 I ALFA2

SA PODTIPOVIMA: ALFA1A, ALFA1B, ALFA1D, ALFA2A, ALFA2B

I ALFA2C

● BETA RECEPTORI SE DELE NA: BETA1, BETA2, BETA3 I BETA4

ADRENERGIČKI RECEPTORI- MEMBRANSKI - GPCR

3

ADRENERGIČKI RECEPTORI –DISTRIBUCIJA I FUNKCIJA

● β1 - RECEPTOR- SRCE- BUBREZI (POVEĆANJE SEKRECIJE RENINA)

● β2 – RECEPTOR- GLATKI MIŠIĆI (RELAKSACIJA GLATKIH MIŠIĆA BRONHIJA, ARTERIOLA I VENA)

● β3 – RECEPTOR- ADIPOZNO TKIVO (LIPOLIZA)

EFEKTI KOJI NASTAJU POSLE STIMULACIJE β - ADRENERGIČKIH RECEPTORA:

● UBRZANJE I POJAČANJE SRČANOG RADA

● DILATACIJA VASKULARNOG SISTEMA (VAZODILATACIJA)

● DILATACIJA UTERUSA

● BRONHODILATACIJA

● DILATACIJA MIŠIĆA DIGESTIVNOG TRAKTA

4

● α- RECEPTOR

- GLATKI MIŠIĆI ARTERIOLA I VENA, BRONHIJA I GI TRAKTA

EFEKTI KOJI NASTAJU POSLE STIMULACIJE α- ADRENERGIČKIH RECEPTORA:

● VAZOKONSTRIKCIJA KRVNIH SUDOVA● KONTRAKCIJA UTERUSA● MIDRIJAZA● RELAKSACIJA MIŠIĆA DIGESTIVNOG TRAKTA● ULOGA U REGULACIJI METABOLIČKIH PROCESA –GLUKONEOGENEZA I GLIKOGENOLIZA

SMANJEN MOTILITETα1 β2GI (INTESTINUM)

KONTRAKCIJARELAKSACIJA

α1β2

UTERUS (TRUDNOĆA)

AKTIVACIJA LIPOLIZEα1 β3ĆELIJE MASNOG TKIVA

POVEĆANJE GLUKONEOGENEZE I GLIKOGENOLIZE

α1 β2JETRA

BRONHODILATACIJAβ2PLUĆA

POVEĆANJE SNAGE I FREKVENCIJE KONTRAKCIJAβ1SRCE

KONTRAKCIJA (MIDRIJAZA)

α1OKO (RADIJALNI MIŠIĆ)

DILATACIJAβ2SKELETNA MUSKULATURA

KONSTRIKCIJAα1 α2ARTERIOLE, VENE

ODGOVORRECEPTORORGAN ILI TKIVO

5

KATEHOLAMINI

KATEHOL(o-dihidroksibenzen)

KATEHOLETILAMIN

BIOSINTEZA ENDOGENIH KATEHOLAMINA

[O]

tirozin oksidazadopa dekarboksilaza

-CO2

[O]

dopamin-β oksidaza

metilovanje

N-metil transferaza

● SRŽ NADBUBREŽNE ŽLEZDE

● NEURONI ADRENERGIČKOG

I DOPAMINERGIČKOG SISTEMA

● CNS

6

METABOLIZAM KATEHOLETILAMINA● NEURALNI METABOLIZAM (MAO) – AKTIVNI TRANSPORT VRAĆA DEO

NORADRENALINA U PRESINAPTIČKI NEURON, A DEO SE KORISTI KAO NEUROTRANSMITER

● EKSTRANEURALNI METABOLIZAM – JETRA I KRVNE PLOČICE

ENZIMI:● COMT – KATEHOL-O-METILTRANSFERAZA

● MAO – MONOAMINOOKSIDAZA

R C NH2

MAOR C NH

H2OR C

O

H

NH3+

H

H H

● 3 – O – GLUKURONID/SULFAT U INTESTINUMU

METABOLIZAM KATEHOLETILAMINA

COMT

7

HEMIJA I STABILNOST ADRENALINA I NORADRENALINA

ADRENALIN4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)etil]-1,2-benzendiol

(bitartarat)

NORADRENALIN

4-[(2-amino-1-hidroksietil)]-1,2-benzendiol(hlorid, bitartarat)

ADRENALIN

● AGONISTA α RECEPTORA (SISTEMSKA I LOKALNA VAZOKONSTRIKCIJA)

● DOBIJA SE SINTEZOM I PREDSTAVLJA RACEMSKU SMEŠU

● KATEHOLNA STRUKTURA USLOVLJAVA NESTABILNOST

● SOLI (HIDROHLORID, HIDROGENTARTARAT) SU STABILNE PRI pH 3-4

● INJEKCIONI RASTVORI SE STABILIZUJU DODATKOM ANTIOKSIDANSA

8

MEHANIZAM OKSIDACIJE KATEHOLAMINA

PRIMENA● KOD SRČANOG BLOKA ILI CIRKULATORNOG KOLAPSA - INJEKCIONO

● LOKALNO –DODATAK LOKALNIM ANESTETICIMA, MIDRIJATIK U KAPIMA ZA OČI

● DIPIVALILADRENALIN – LIPOFILNIJI, EFIKASNIJI U NIŽIM

KONCENTRACIJAMA

- PRODRUG

- TRETMAN GLAUKOMA

O

O

(H3C)3C

O(H3C)3C

OHHN

CH3

HO

OH

OHHN

CH3

+

O

2(CH3)3CCOOH

9

RAZLOG ZA SINTEZU NOVIH LEKOVA

● IN VIVO – BIOLOŠKO POLUVREME 2 MIN.

● BRZA ENZIMSKA INAKTIVACIJA

● IN VITRO – NESTABILNOST BAZE I SOLI

● INAKTIVNI PER OS

● NESELEKTIVNI

CILJ:

● DUŽE I SELEKTIVNIJE DEJSTVO

● VEĆA IN VIVO I IN VITRO STABILNOST

● PER OS PRIMENA LEKA

SINTETSKI LEKOVI

AGONISTI ADRENERGIČKIH RECEPTORA SU DERIVATI:

1. FENILETILAMINA ( α I β AGONISTI)

- FENOLI – DIFENOLI I MONOFENOLI

- NEFENOLI

2. ARILIMIDAZOLINA (α AGONISTI)

10

HEMIJSKE PROMENE NA STRUKTURI FENILETILAMINA

● PROMENE NA BENZENU

● PROMENE NA AZOTU AMINO GRUPE

● PROMENE NA α - C ATOMU

FENILETILAMINI

ZAMENA α + β

QSAR FENILETILAMINA

p

m

R

αβ

m, p - OH α + βm, p - OH

ELIMINACIJA αm, p - OHZAMENA βm,m - OH

CH2OH POLARNA GRUPACH2-CH2- 2C MAKSIMALNA AKTIVNOST

11

QSAR FENILETILAMINA

p

m

Rαβ

β C - OH R(-) USLOV ZA AKTIVNOST

α C C – CH3 STABILNOST-MAO PEROS

α + βCNS

AFINITET α2 + β2

STEREOHEMIJSKE MODIFIKACIJE I DEJSTVO

● ALKILOVANJE α-C2 ATOMA HIRALNI CENTAR

● KONFIGURACIJA NA C2 UTICAJ NA VEZIVANJE ZA RECEPTOR

● 1R, 2R INDIREKTNO DEJSTVO (OSLOBADJANJE ENDOGENOG NORADRENALINA)

● 1R, 2S DIREKTNO DEJSTVO NA RECEPTOR

● 2S SELEKTIVNOST ZA α 2 RECEPTOR

12

p

m

Rαβ

1O ILI 2O AMIN (pKa = 8.5-10)

β

R

R – CH3α

R – RAČVAST:

,

QSAR FENILETILAMINA

DERIVATI FENILETILAMINA

OH

R

N

H

R1

H

HO

+X -

CH3CH3OKSILOFRIN

CH3HOKSEDRIN

HHOKTOPAMIN

R1RNAZIV

VAZOKONSTRIKTORI

● PARA-MONOFENOLI

X – TARTARAT, HLORID

13

● META-MONOFENOLI

HHNORFENEFRIN

HCH3METARAMINOL

C2H5HETILEFRIN

CH3HFENILEFRIN

R1RNAZIV

OH

R

N

H

R1

H

HO

+X -

STABILNIJI, DUŽE DEJSTVO, SELEKTIVNI ZA α1 RECEPTOR,NEMA DEJSTVA NA CNS

DERIVATI FENILETILAMINA

X – TARTARAT, HLORID

NEFENOLI – EFEDRINSKA GRUPA

OH

NHCH3SS

CH3

D(-)-1R,2S-α-[(metilamino)etil]benzenmetanolEFEDRIN - D(-)-1R,2S-ERITRO

L(+) 1S,2S-TREO

PSEUDOEFEDRIN

NHCH3RS

CH3

OH

14

PRIMENA KOD ALERGIJA I KAO VAZOKONSTRIKTOR(ORALNO, LOKALNO, PARENTERALNO)

MANJE NEŽELJENIH DEJSTAVA NA CNS

DIREKTNO DELOVANJE (RACEMAT – INDIREKTNO)

KOMBINUJE SE SA ANTIHISTAMINICIMA

STABILAN NA MAO I COMT

PRIMENA KOD ASTMATIČNE KIJAVICE (NAZALNI DEKONGESTIV)

DELUJE NA CNS

VAZOKONSTRIKTOR, MIDRIJATIK

NESELEKTIVAN, NESTABILAN

BRONHODILATATORSINTEZA - EFEDRIN RACEMAT

INDIREKTNO DELOVANJE(OSLOBAðA ENDOGENI NA)

ALKALOID BAZA (-) 1R, 2S FARMAKOLOŠKI AKTIVAN

PSEUDOEFEDRINEFEDRIN

ARILIMIDAZOLINI (α AGONISTI)2-ARILMETILIMIDAZOLINI – SELEKTIVNI AGONISTI α1 RECEPTORA

● STRUKTURNA SLIČNOST SA KATEHOLAMINIMA

● pKaAZOTA IMIDAZOLINA 10 -11

● ORTO (DI-ORTO) SUPSTITUCIJA NA ARIL RADIKALU – AGONISTIČKA α1 I α2 AKTIVNOST

● VOLUMINOZAN RADIKAL U PARA POLOŽAJU (TERC. BUTIL) >>> SELEKTIVNOST ZA α1 U ODNOSU NA α2 RECEPTOR

15

OKSIMETAZOLIN3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)metil]-6-[1,1-dimetiletil]-2,4-dimetilfenol

KSILOMETAZOLIN2-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol

R

DERIVATI 2-ARIL(METIL)IMIDAZOLINA

CH3

CH3C

H3C

CH3H3C

CH3

CH3C

H3C

CH3H3C

OH

TETRAHIDROZOLIN4,5-dihidro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1H-imidazol

NAFAZOLIN4,5-dihidro-2(1-naftalenilmetil)-1H-imidazol

R

DERIVATI 2-ARIL(METIL)IMIDAZOLINA

16

DERIVATI 2-AMINOIMIDAZOLINA

TRAMAZOLIN4,5-dihidro-N-(5,6,7,8-tetrahidro-1naftalenil)--1H-imidazol-2-amin

TAUTOMERIJA

PRIMENA ARILIMIDAZOLINA

● VAZOKONSTRIKTORI – LOKALNO NA SLUZOKOŽI (ZAUSTAVLJANJE KRVARENJA), KAPI ZA NOS (NAZALNA DEKONGESTIJA)

● HIPOTONIJA I ŠOK (SISTEMSKO DELOVANJE)

● KOMBINOVANO SA LOKALNIM ANESTETICIMA

17

HEMIJSKE PROMENE NA STRUKTURI FENILETILAMINA

AGONISTI β2 - RECEPTORA

EFEKTI STIMULACIJE β RECEPTORA

● STIMULACIJA β1 RECEPTORA → AKTIVACIJA RADA

SRČANOG MIŠIĆA

● STIMULACIJA β2 RECEPTORA → BRONHODILATACIJA, DILATACIJA UTERUSA I VAZODILATACIJA

● CILJ:β2 SELEKTIVNI LEKOVI – BRONHODILATATORI

18

BETA ADRENERGIČKI AGONISTI - ARILETANOLAMINI

IZOPRENALIN (IZOPROTERENOL)4-[1-hidroksi-2-[(1-metiletil)-amino]etil]-1.2 benzendiol

NESELEKTIVAN (β1, β2), NISKA BIORASPOLOŽIVOST, BRZ METABOLIZAM

INHALACIONA, INJEKCIONA I SUBLINGVALNA PRIMENA

● ORTO-DIFENOLI

SELEKTIVNOST ZA β2 RECEPTOR + STABILNOST PREMA ENZIMU COMT

● m – OH - ZAMENA SA POLARNIM GRUPAMA

● POLOŽAJNI IZOMER KATEHOLA – REZORCINOL

● ESTRI KATEHOLA – LIPOFILNIJE JEDINJENJE I DUŽE DEJSTVO

● RAČVAST RADIKAL NA AZOTU (IZOPROPIL, TERC. BUTIL) -IZRAZITO POVEĆANA SELEKTIVNOST ZA β2 RECEPTOR

● ARILALKOKSIALKIL – IZRAZITO POVEĆANA LIPOFILNOST I DUŽINA DEJSTVA

19

BETA ADRENERGIČKI AGONISTI - ARILETANOLAMINI

IZOETARIN

● STABILAN NA MAO

● NESTABILAN NA COMT

SOTERENOL

● METABOLIČKI STABILNIJI

CH2

N

CH

HOH

HO

HO

CH3

CH3

CH3

ALBUTEROL (SALBUTAMOL)

● R (-) IZOMER (LEVOALBUTEROL) 68 X AKTIVNIJI● SLABIJE IZRAŽEN SPOREDNI EFEKAT NA KVS

ENANTIOSELEKTIVNI PRESISTEMSKI METABOLIZAM ALBUTEROLA

● R(-) - BRZ METABOLIZAM, MANJA ORALNA BIORASPOLOŽIVOSTI BRZA ELIMINACIJA

● S(+) – SPORIJI METABOLIZAM I VEĆE CONC. U PLAZMI KOJE SE ZADRŽAVAJU ( MOGUĆNO NEŽELJENO DEJSTVO)

20

PIRBUTEROL

KARBUTEROL

ALBUTEROL, PIRBUTEROL I KARBUTEROL

IMAJU DUŽE POLUVREME ELIMINACIJE(6–8 h)

HO

N

OH H

(CH2)5 O (CH2)4

CH2OH

SALMETEROL – INHALACIONA PRIMENA

● PARCIJALNI AGONISTA● RADIKAL NA AZOTU POVEĆAVA LIPOFILNOST (LIPOFILNI BOČNI LANAC) I VEZIVANJE ZA SPECIFIČNO MESTO NA β2RECEPTORU

● SPORA DISOCIJACIJA LEK-RECEPTOR →POLUVREME ELIMINACIJE OKO 12 h

21

BITOLTEROL MEZILAT

INHALACIONA PRIMENA

+ 2

KOLTEROL

HOH

HEKSOPRENALIN, RITODRIN – DILATACIJA UTERUSA

HEKSOPRENALIN

RITODRIN

PER OS, INFUZIJE

22

META – DIFENOLI (REZORCINOLI)

HO

OH

N

H

R

OH

● STABILNI NA COMT I REAKCIJE OKSIDACIJE● SELEKTIVNI ZA β2 RECEPTOR

META-DIFENOLIHO

OH

N

H

R

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

N

N

N

NCH3

OO

CH3

propil teofilin

4. REPROTEROL

3. FENOTEROL

2. TERBUTALIN

1. METAPROTERENOLORCIPRENALIN

R

23

PARA-MONOFENOLI -VAZODILATATORI

BAMETAN

PERIFERNI VAZODILATATOR

BUFENINPARCIJALNI AGONISTA ZA α1 I β RECEPTOR

BRONHODILATATORI -ANTAGONISTI ADENOZINSKIH RECEPTORA (DERIVATI KSANTINA)

OH

OH

12

3

32

1CH3

OH3. PROKSIFILIN

2. DIPROFILIN

H1. TEOFILINR

24

BRONHODILATATORI -ANTAGONISTI HOLINERGIČKIH RECEPTORA

IPRATROPIJUM - BROMID

BRONHODILATATORI - ANTAGONISTI HISTAMINSKIH H1-RECEPTORA

benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofen

4.9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)-10H-benzo[4,5] ciklohepta[1,2-b]tiofen-10-on

KETOTIFEN

25

PROKATEROL

8-hidroksi-5(1-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2(1H)-hinolinon