addition von grignard-verbindungen an 4h-1,3-benzothiazin-4-one
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1975 I. Varga, J. SzaM und P. Soh& 2523
Chem. Ber. 108,2523 - 2530 (1975)
Addition von Grignard-Verbindungen an 4H-1,3-Benzo- t h i a z i n h n e
Istvan Varga, Janos Szab6 und Phl Soh&*
Pharmazeutisch-Chemisches lnstitut der Medizinischen Universitat Szegcd, und lnstitut fdr Arzneimittelforschung., H-1325 Budapest, P. 0. B. 82, Ungarn
Eingegangen am 23. Januar 1975
Bei der Reaktion von 2-Phcnyl4H-l,3-benzothiazin4onen 1 mit Grignard-Verbindungen RMgBr bilden sich 2-Phenyl-2-R-3,4-dihydro-2H-benzothiazin4one (28 - e) und 2-Phcnyl4R- 4H-benzothiazin4ole (3% b). Im Falle von R’ = C6H,CH2 cntsteht neben 2e - wahrscheinlich uber das nicht isolierbare Zwischenprodukt 3c - 4-Benzyliden-6,7dimethoxy-2-phenyl-4H- benzot hiazin (4). Die Strukturen der erhaltcnen Verbindungen wurdcn IR- und NMR-spcktro- skopisch bewiesen.
Reaction of 4H-1.3-Bemothi1ui11~ with Gripnrd Reagents”
The reaction of 2-phenyl-4H-l,3-benzothiazin4ones 1 with Grignard reagents RMgBr yields 2-phenyl-2-R-3,4-dihydro-2H-benzothiazin4ones (2. -e) and 2-phenyl4R-4H-benzothiazin-4- 01s (31, b). In the case of R‘ = C6H,CH2 4-benzylidene-6,7-dimethoxy-2-phenyl-4H-bnzothiazine (4) was isolated (besides 2e) probably formed via the unisolable intermediate 3c. The structure of the compounds was proved by i. r. and n. m. r. methods.
Im Rahmen unserer Untersuchungen iiber die Eigenschaften des in einem Ring ent- haltenen konjugierten Bindungssystems - CO - N= CPh - S - haben wir 2-Phenyl4H- 1,3-benzothiazin-4-one 2*3) vom Typ 1 mit Grignard-Verbindungen umgesetzt.
Im Prinzip bieten sich fur die Addition der metallorganischen Verbindung an 1 zwei Moglichkeiten, eine Anlagerung an die C=N-Doppelbindung zu 2 bzw. an die C=O- Funktion unter Bildung von 3.
Die Reaktion kann, vom R’-Substituenten der Grignard-Verbindung abhiingig, in beiden Richtungen ablaufen. Im Falle von R = Alkyl bilden sich Benzothiazin4one 2, wenn R = Aryl ist, entstehen - moglicherwtise wegen der grokren sterischen Bean- spruchung - die 2.4disubstituierten Benzothiazin-4-ole 3. Auch das Benzyliden-Derivat 4 (neben 2e) ist in der Reaktion von 1 b mit Benzylmagnesiumbromid zuganglich. Es ist anzunehmen, daD 4 aus dem nicht isolierbaren Zwixhenprodukt 3c unter Wasserabspal- tung entsteht.
I ) Teilweise vorgetragen auf der Konfercnz des Vereins Ungarischer Chemiker, Debrecen 1971.
’’ I. Varga und J . Szabo, Acta Chim. (Budapest), im Druck. J . Szabd und E. Vinkler, Acta Chim. (Budapest) 34,447 (1962) [C. A. 58, 13755 h (1963)].
2524 I . Varga, J . SzaM und P . SoMr Jahrg. 108
Die Struktur der erhaltenen Verbindungen 3, wurde IR- und NMR-spektroskopisch aufgeklart. Die Struktur von 3r und b wurde auch praparativ bewiesen. Die Verseifung von 3 mit Salzsiiure fiihrt zu dem nur in saurem Medium stabilen, aber aus der sauren Liisung
NH
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7 8
isolierbaren Immonium-Salz 6, das aus dem Isomeren 2 nicht entstehen kann. Das Immonium-Salz kann in der Form 5 ader 6 vorliegen, obwohl letztere Struktur, die durch die Mesomene des freien Elektronenpaares des Schwefelatoms stabilisiert wird, wahr- scheinlicher ist. (Zwischen den beiden Moglichkeiten ist IR-spektroskopisch nicht zu entscheiden.) Zum Beweis synthetisierten wir aus dem mittels Debemylierung von 7 gewonnenen 2-Mercapto-4,S-dimethoxybemphenon (8) mit Benzonitril in absol. Ather mit getrocknetem Ha-Gas die Verbindung 6b, welche an Hand der chemischen und physikalischen Eigenschaften und ihres IR-Spektrums mit dem Immoniumsalz-Zwischen- produkt 6b identisch war.
Tab.
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2528 I. Varga, J. Sz& und P. S o h Jahrg. 108
Die 3,4-Dihydro-2H-1,3-benzothiazin4one 2 zeigen die charakteristischen diffusen, durch Teilmaxima gegliederten und intensiven Lactam-vNH-Banden 4* rnit relativ kleinen Wellenzahlen im Bereich 3300-2700 cm- '. Um 1650 cm- erscheint die Amid-1- Bande als das intensivste Maximum der Spektren (s. Tab. 1).
Wr Einbau des R-Substituenten wird NMR-spektroskopisch bewiesen (s. Tab. 2). In den IR-Spektren von 3n und b treten weder vNH- noch Amid-I-Banden auf. Die erste-
ren sind durch vOH-Banden von groI3erer Intensitat ersetzt, und es gibt keine Absorption im Bereich von 1800- 1600 an-'. Die Banden der aromatischen Geriist-Valenzschwin- gungen fallen mit den vC=N-Banden zusammen, spalten auf und werden wegen der Konjugation intensiver.
In den NMR-Spektren erscheint das getrennte Multiplett der beiden ortho-Protonen des 2-Phenylringes als Beweis der Konjugation und dadurch der Struktur 3 (s. Tab. 2).
Im IR-Spektrum der Benzyliden-Verbindung 4 erscheint keine vNH-, vOH- und Amid- I-Bande. Infolge der Konjugation werden die Banden der aromatischen Geriist-Valenz- schwingungen aufgespalten und zeigen rnit den VC = N- und vC= C-Banden eine kompli- zierte Bandenfolge im Bereich 1600 - 1400 cm - ' .
Im NMR-Spektrum von 4 erscheinen die uberlappenden Multipletts der ortho-Protonen der konjugierten Ringe getrennt und bilden die am starksten paramagnetisch verscho- benen Signale des Spektrums. Ferner ist das Singulett des Benzyliden-Protons bei 6 = 6.48 ppm zu identifieren. Nachdem keine Aufspaltung des Benzyliden-Signals zu beobach- ten ist, kann man die stereospezifische Entstehung eines der geometrischen Isomeren als bewiesen betrachten.
Wir sind Herrn A. Fiirjes und Fraulein V. Windbrechtinger f ir die technische Hilfe dankbar.
Experimenteller Teil IR (KBr): Perkin-Elmer 457 Spektrophotometer. - NMR: Varian A-60 D und JEOL 60 HL
(liisungsmittel CDCI,, TMS als innerer Standard, MeDtemperatur etwa 25°C). - Die Schmelz- punkte sind unkorrigiert.
Z-Athyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-IJ-benzothiazifl~-on (28): Die Suspension von 1.2 g (5.0 mmol) 2-Phenyl-4H-l,3-benzothiazin-4-on (1 8) in 100 ml absol. Ather wird rnit 25 mmol hhylmagnesium- bromid in 40 ml Ather 30 min stehengelassen. Dann wird rnit einer kalt ges;itt. waDr. Ammonium- chlorid-liisung geriihrt, mit Ather extrahiert und iiber Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des liisungsmittels wird der Riickstand aus Athanol umkristallisiert. 0.26 g (19 %) farblose Prismen vom Schmp. 174- 176°C.
C16H15NOS (269.4) Ber. C 71.34 H 5.61 Gef. C 70.90 H 5.88
*) S. Holly und P. Sohar, Theoretical and Technical Introduction (In ,,Absorption Spectra in the Infrared Region". Ed. by L. Ling and H! H. Prichard), S. 86 - 87, 112 - 1 13, Akademiai Kiadb, Budapest 1975. P. So~r,ActaChim.(Budapest)40,317(1964)[C.A.62,14457d(1965)];P. Sohir und L. Farkas, ebcnda 54.79 (1967) [C. A. 68,38834s (1968)l; P. Sour , ebcnda 54.91 (1967) [C. A. 68.38 8351 (1968)]; P.Sohar und I. Kosa, ebenda 57, 411 (1968) [C.A. 70, 4024d (1969)l; P.Sohir , ebenda 57,425 (1968) C. A. 70,3974~ (1969)l; P. SohLr, J. Nyitrai, K . Zauer und K. k m p e r t . ebenda 58, 31 (1968) [C. A. 70, 399101 (196911; P. Sohir und L. Toldy, ebemda 75. 99 (1973) [C. A. 78,96748j (1973)l.
1975 Addition von Grignard-Verbindungen an 4H- l,EBenzothiazin4one 2529
2-Be~yl-2-phenyl-3,4-dihyd~~ZH-ZJ-benzothiazin-4-on (2b): 1.2 g (5.0 mmol) 1 a werden, in 40 ml absol. Tetrahydrofuran suspendiert, mit 25 mmol Benzylmagnesiumbromid in 40 ml Tetra- hydrofuran 30 min stehengelassm. Nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird das zuruck- bleibendc c)I (15 ml) wit vorstehend aufgearbeitet. Aus Benzol/Petrolathcr 0.52 g (38%) farblose Prismen vom Schmp. I 6 4 - 167 "C.
CZ1Hl,NOS (331.4) Ber. C 76.10 H 5.17 Gcf. C 76.40 H 4.91
2,4-Diphenyl-QH-f J-benzothiazin-l-ol (31): 1.2 g (5.0 mmol) 1 a werden, in 40 ml absol. Tetra- hydrofuran suspendiert, mit 25 mmol Phenylmagnesiumbromid in 40 ml absol. Tetrahydrofuran 30 min stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie bei 2. aus Athano1 1.2 g (95 %) farblose Nadeln vom Schmp. 138- 140°C.
CloH15NOS (317.4) Ber. C 75.68 H 4.76 Gef. C 75.65 H 4.81
2-~tFthyld,7dimethoxy-2-phenyl-3,4dihydr~ZH-f ,3-benzothiazin-4-on (2c): 4.5 g (1 5 mmol) 6,7- Dimethoxy-2-phenyl-4H-1,3-benzothiazin-4-on (1 b) werden, in 450 ml absol. Tetrahydrofuran gelost, mit 75 mmol Z(thy1magnesiumbromid in 40 ml absol. Ather 30 min stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie bei 2a aus Xthanol 1.15 g (23.5%) farblose Prismen vom Schmp. 144- 147°C.
Cl,,H19N03S (329.4) Ber. C 65.63 H 5.81 Gef. C 66.34 H 6.14
2-Butyld,7-dimethoxy-2-phenyl-3,4-dihydr~2H-f J-benzothiazin-4-on (2d): 1.5 g (5.0 mmol) 1 b werden, in 150 ml absol. Tetrahydrofuran gelost, mit 25 mmol Butylmagnaiumjodid in 40 ml absol. k h e r 30 min stehengelassen. Aufarbeitung wie bei 2.. Aus khanol 0.35 g (19 %) farblose Blattchen vom Schmp. I51 - 152°C.
CZ0Hl3NO3S (357.5) Ber. C 66.58 H 6.48 S 8.97 Gef. C 65.91 H 6.96 S 9.17
2-Benzyl-6,7-dimethoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-l J-benzothiazin-4-on (24 und 4-Benzyliden-6.7- dimethoxy-2-phenyNH-f J-benzothiazin (4): 1.2 g (4.0 mmol) 1 b in 120 ml absol. Tetrahydrofuran werden mit 20 mmol Benzylmagnesiumbromid in 30 ml k h e r 30 min stehengelasscn. Nach Auf- arbeitung wie bei 2a wird das Rohprodukt an Silicagel mit Benzol/Petrolather (9 : 1) chromatogra- phiert, wobei nvei Produkte isoliert werden: Aus Ather 0.40 g (27 %) 4, orangegelbe Blattchen vom Schmp. 11 1 - 113°C.
C23H,9N02S (373.5) Ber. C 73.96 H 5.13 Gef. C 73.68 H 5.28 2e: Aus Chloroform/khanolO.46 g (29 %) farblose Prismen vom Schmp. 234- 235 "C.
C23HzlN03S (391.5) Ber. C 70.56 H 5.41 N 3.58 Gef. C 70.54 H 5.37 N 3.66 6,7-Dimethoxy-2,4-diphenyl-4H-f J-benrothiazin-l-01 (3b): 1.5 g (5.0 mmol) 1 b in 150 ml absol.
Tetrahydrofuran werden mit 25 mmol Phenylmagnesiumbromid in 30 ml absol. Ather umgesetzt. Aufarbeitung wie bei 2a. Aus i(thanolO.77 g (40.5 %) farblose Blattchen vom Schmp. 168 - 170°C.
~iobenzimidsciure-(2-benzoylphenylesterJ-hydrochlorid (6.): 0.64 g (2.0 mmol) 3 1 werden in 20 ml I7proz Salzsiiure 30 min unter RuckfluD erhitzt. Nach Abkuhlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit l0proz Salzsiiure gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Aus lOproz athanol. HCI-Losung 0.69 g (96%) hellgelbe Blattchen vom Schmp. 194- 195°C (firs.).
Cz2H19N03S (377.4) Ber. C 70.00 H 5.07 Gef. C 69.89 H 5.59
[C20H18NOS]Cl (355.9) Ber. C 67.50 H 5.10 N 3.94 CI 9.96 Gef. C 66.87 H 4.90 N 3.83 CI 9.96
7hiobenzimid~we-(2-benzoyl-4~-dimethoxyphenylester)-hydrochlorid (6 b)
a) 0.38 g (1.0 mmol) 3b werden in 20ml 17proz Salzsiiure 20 min unter RiickfluD erhitzt. Nach Aufarbeitung wie vorstehend aus 5prOZ. athanol. HCI-Losung 0.41 g (89%) gelbe Prismen vom Schmp. 155- 157°C.
[C21Hz0N03S]C1 (413.9) Ber. C 63.84 H 4.87 N 3.38 Gef. C 63.03 H 5.04 N 3.53 Chcmirche Beriehte Jlhrg. 108 163
2530 I . Varqa, J. Srabd. und P. Soh& Jahrg. 108
b) Die Losung von 0.22 g (1.0 mmol) 8 (s. unten) und 0.1 g Benzonitril in 3 ml absol. Ather wird mit trockenem HCI gesattigt und 2 Tage stehengelassen, anschlieknd im Wasserstrahlvakuum verdampft. Das Produkt wird in Athanol/Chloroform gelost und rnit k h e r ausgefallt. Aus 5proz. athanol. HCI gelbe Kristalle vom Schmp. 153- 155°C; keine Schmp.-Depression rnit dem oben gewonnenen Produkt, IR-Vcrgleich.
Thiobenzoesiiure-S-l2-beflz~y/-4J-dimerho~yphefly~esrer~ (7): Die Losung von 2.07 g (5.0 mmol) 6b in 100 ml Wasser wird zum Sieden erhitzt. Nach Abkiihlen wird rnit bithylacetat extrahiert. Aus 5Oproz. Athanol 1.15 g (62%) farblose Prismen vom Schmp. 129- 130°C.
C22H,804S (378.4) Ber. C 69.82 H 4.79 Gef. C 67.70 H 4.91
2-Mercapro-4.S-dimethoxybenzophenon (8): 0.95 g(25 mmol) 7 werden in 5 m15 proz. Natronlauge in N,-Atmosphare unter Erwarmen gelost. Nach Abkuhlen wird mit lOproz. Salzs;iure angesauert, rnit Ather extrahiert, mehrmals mit 5pro.x waOr. Natriumcarbonat-Losung gewaschen, iiber Na- triumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zuriickgebliebene DC-einheitliche gelbe c)I kristallisiert nicht, Ausb. 90%. Mit Pb(OAc),-Losung gibt es eine positive Meraptan-Probe; es wurde iiber P z 0 5 i. Vak. getrocknet.
CI5HI4O3S (274.3) Ber. C 65.67 H 5.14 Gel. C 66.89 H 5.45
p-Nitrobenzoat: Aus Athanol gelbe Kristalle vom Schmp. 131 - 131.5"C