adaptation de posologie des médicaments anticancéreux
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SFPO Cannes 14oct2005
Adaptation de posologie des médicaments anticancéreux
Etienne CHATELUTUniversité Paul-Sabatier et Institut Claudius-Regaud,
Toulouse
SFPO Cannes 14oct2005
Introduction• Adaptation de posologie et médicaments
anticancéreux: un paradoxe !• Faible index thérapeutique• Phase I : effet - dose• Pratique: surface corporelle• Adaptation individuelle
a priori (caractéristiques du patients)a posteriori (« drug monitoring »)
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Rappel PK : AUCCL (clairance d’élimination)
F (biodisponibilité)
Time
Plas
ma
conc
entr
atio
ns
Aire sous la courbe
AUC = F.Dose ÷ CL (extra-vasculaire)AUC = Dose ÷ CL (intraveineuse)
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AUC = 2
AUC = 1
AUC = 3
Patient B: CL = 100
Patient C: CL = 200
Patient A: CL = 66
1
AUC
Effe
t(%
)
Time
TimePlas
ma
conc
entr
atio
nsTime
therapeutiquetoxiqueDose
identique
Conséquences de la variabilité inter-individuelle PK: CL
AUC = Dose÷CL
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Carboplatine et cancer ovarien [Jodrell et al, J Clin Oncol 1992]
Toxicité: thrombopénie grade ≥3 ( )Efficacité: patients « réponse antitumorale » ( )
=> Adaptation individuelle des doses de Carboplatine :Dose (mg) = CL prédite x AUC cible
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6-Mercaptopurine et Leucémie Aiguë Lymphoblastique: survie et AUC plasmatique
AUC moyenne de 100 (A), 200 (B) et 400 (C) ng de 6-MP/mL/h [Koren et al, New Engl J Med 1990]
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Causes de variabilité PK inter-individuelles
• PharmacogénétiqueDihydroPyrimidineDéshydrogénase et 5-FU,
UGT1A1 et irinotécan, TPMT et 6-mercaptopurine• Fonctionnelles
Fonctions rénalesFonctions hépatiques
• Age• Interactions médicamenteuses• Morphologiques ?
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Pas de corrélation entre CL and Surface Corporelle pour la plupart des médicaments anticancéreux
ex. Topotecan[Institut Claudius-Regaud - Daniel den Hoed Cancer Center, Br J Cancer 2004]
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1.3 1.5 1.7 1.9 2.1 2.3 2.5Body Surface Area (m²)
CL
(L/h
r)
dutch patientsfrench patients
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Développement des médicamentset Pharmacocinétique de Population
Exemple du Docétaxel(éliminé par métabolisation hépatique: CYP3A4)
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profil PK chez un patient ayant des fonctions hépatiques normales ( ) et chez un patient ayant des enzymes hépatiques
élevés ( --g-- )
Bruno et al, JCO 16:187-96,1998
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Probabilité de neutropénie fébrile en fonction de CL (CLf = 1 si clairance normale,= 2 si clairance diminuée
de 50%)
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Docetaxel [Bruno et al, J Pharmacokin Biopharm 1996]
• Relation entre CL docetaxel et caractéristiques:CL = SC x (θ1 - θ2 x AAG - θ3 x AGE)(1 - θ4 x HEP)avec SC pour surface corporelle, AAG pour α1-
glycoproteine acide, and HEP pour “enzymes hépatiques élevés”
Âge médian: 57 ans (5% - 95% Quantiles: 39 - 71)
• RCP : ajustement de dose en fonction des ALAT et ASATsi 1.5 - 3.5 x normale : 75 mg/m² (au lieu de 100 mg/m²)si > 3.5 x normale: contre-indication
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Clairance du carboplatinedonnées Institut Claudius-Regaud: 109 patients
0
50
100
150
200
250
120 140 160 180 200 220 240Surface corporelle (m² x 100)
CL
(mL/
min
)
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Clairance d ’élimination et contribution rénale
Clairance d ’élimination et contribution rénale
0
50
100
150
200
250
300
Cisplatine Carboplatine
Cla
iranc
e (m
l/min
)
Clairance non rénaleClairance rénale
Oxaliplatine
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Prédiction de la CL du Carboplatine
1) Formule de Calvert [J Clin Oncol 1989] : CLcarbo = DFG + 25 mL/min
Avec DFG: clairance plasmatique de l’EDTA
2) Institut Claudius-Regaud [J Natl Cancer Inst 1995]:
• 218.Poids. (1 – 0,00457.age).(1 – 0,314.sexe)créatinine sérique (µM)
Avec sexe = 1 si femme, et = 0 si homme
CLcarbo = 0,134.Poids +
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Evaluation prospective de l’équation: CL = 0,134 x poids + 218 x poids x (1 – 0,00457 x âge) x (1 – 0,314 x sexe)
créatinine sérique[patients obèses, Ann Oncol 1997,
méthode de dosage créatinine sérique, Eur J Cancer 2002]
(g, correction patients obèses)y = 1,07x - 7,7
2r = 0,74
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200Clairance observée (mL/min)
Cla
iranc
e pr
édite
(mL/
min
)
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Calcul des doses de carboplatine
• Prédiction de CL• Choix de l’AUC cible (mg/mL x min)
– monochimiothérapie vs. associations: 7 vs. 5– Mdct associé: etoposide vs. paclitaxel: 5 vs. 7– Non prétraités vs. patients prétraités: 5 vs. 4
• Calcul de la dose: Dose = AUCcible x CL• Cycles suivants
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Etude prospectiveDétermination des AUC optimales en
carboplatine• Etudes multicentriques: traitement standard
• Calcul des doses: Dose = CLprédite x AUC
• Exploration PK: LSS, 10/14 centres
• Covariables PK: méthode de dosage de créatinine
sérique, cystatine C [Clin Pharmacokinet, Clin Cancer Res], ...
• Covariables PD: traitement associé, âge, pharmacogénomie (GSTP1, ERCC1), ...
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Adaptation a posteriori
• TDM: « drug monitoring »
• Limites en Cancérologie– Schéma d’administration– Nombre de prélèvements
• Principe de l’analyse bayesienne
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Méthotrexate• Hautes doses de MTX (g/m²)• Sauvegarde par l’acide folinique• Adaptation des doses en fonction de la
méthotrexatémie• Dosage automatisé
[Bleyer, Debrick, Cancer Treat Rep 1997]
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Hautes doses de carboplatine suivies d ’une greffe de moelle autologue
AUC totale cible
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Analyse Bayésienne en pharmacocinétique
0 1 2 3 4 5 6Time (hrs)
0
5
10
15
20
25
Con
cent
ratio
ns (m
g/L) Observed concentration
Typical concentrations
Modellised concentrations
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J Clin Oncol 2000
Daily TDM (days 1,2,3)
xx
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Patient Previous
cisplatin
dose
(mg/m²)
Cycle Target total
AUC
(mg/mLxmin)
Predicted
CL*
(mL/min)
Mean
observed CL
mL/min
(CV%)**
Observed
total AUC
(mg/mLxmin)
Total
dose
(mg)
Neuro-otic
Commun
Toxicity
Criteria
1 24 181 150 (6%) 25.0 3750
2 24 162 121 (8%) 26.5 3210
1 400
3 16 130 111 (NE***) NE 1805
2
1 24 226 142 (5%) 24.8 3500 2 400
2 24 174 121 (2%) 24.1 2940
NE
1 24 126 66 (26%) 24.0 1595 3 400
2 24 116 84 (15%) 25.1 2145
3
1 24 188 127 (9%) 25.0 3230
2 24 162 126 (12%) 25.7 3180
4 700
3 8 179 139 7.1 990
3
1 24 238 191 (3%) 24.2 4620
2 24 255 193 (8%) 24.4 4650
5 200
3 16 246 174 (3%) 16.0 2780
3
JCO 2005
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Perfusion prolongée: Css
• Melphalan [Pinguet et al]• 5-fluoro-uracile [Déporte-Fety, Gamelin,
Milano]
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Etude randomisée: enfants et Leuc. Aiguë Lymph
Doses individualisées de méthotrexate, téniposide et cytarabine (traitement d ’entretien, prolongé)
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Conclusion• Drug monitoring: pemetrexed
• Covariables: topotecan (Clairance Créatinine et Perf. Status)
• Améliorer et Homogénéiser les pratiques• Voie orale: capécitabine
• Thérapeutiques ciblées : imatinib
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Dose (facteur 2) et variabilité inter-individuelle (50%)
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Carboplatin
R2y = 0.89x + 6.8
= 0.80
40
60
80
100
120
140
160
180
40 60 80 100 120 140 160 180
Predicted CL (mL/min)
Act
ualC
L (m
L/m
in)
y = 0.84x + 14.4R² = 0.77
y = 0.84x + 14.4R² = 0.77
40
60
80
100
120
140
160
180
200
40 60 80 100 120 140 160 180 200
Calculated CL (mL/min)
CL
(mL/
min
)
model building data set
validation data set
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Aspartate aminotransferase level and epirubicin CL[A population model of epirubicin pharmacokinetics and application to
dosage guidelines. Ralph, Thomson et al, Cancer Chemother Pharmacol 2003]
Moreover, a weak negative relationship between BSA and CL was observed
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0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
sex (=0 for male, =1 for female)
carb
opla
tinC
L (m
L/m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
20 30 40 50 60 70 80 90
age (yrs)
carb
opla
tinC
L (m
L/m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
40 50 60 70 80 90 100
body weight (kg)
carb
opla
tinC
L (m
L/m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
45 50 55 60 65 70 75 80 85
ideal body weight (kg)
carb
opla
tinC
L (m
L/m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4
body surface area (m²)
carb
opla
tinC
L (m
L/m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
40 50 60 70 80 90 100 110 120 130
serum creatinine (µmol/L)
carb
opla
tinC
L (m
L/m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6
serum cystatin C (mg/L)
carb
opla
tinC
L (m
L/m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
20 25 30 35 40 45 50
serum albumin (g/L)
carb
opla
tinC
L (m
L/m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1.0 3.0 5.0 7.0 9.0 11.0
serum urea nitrogen (mmo
carb
opla
tinC
L (m
L/m
in)
SFPO Cannes 14oct2005
5
20
35
50
65
80
95
110
Day 1 of Cycle 1Day of treatment
Dai
lyA
UC
(µg/
L x
h)
Last Day of Cycle 1 Day 1 of Cycle 2 Last Day of Cycle 2
Phase I topotecan: nombre de jours avec AUCquot = 35
CLp = (12.8 + 2.1 x CrCl)x(1 – 0.12 x PS)AUC moyenne (extrêmes) = 37.1 (23.2 – 59.9) µg/Lxh (CV = 25%)