Maladie d’Alzheimer :

Actualité sur le diagnostic

en 2014

M. Ceccaldi Service Neurologie et Neuropsychologie, CMRR Paca Ouest,

Institut des Neurosciences des systèmes (UMR 1106), CHU Timone,

Marseille, Aix Marseille Université

LIENS D’INTERET

Activités de conseil : Novartis, Nutricia, Exonhit, GE,

Lundbeck, Ipsen, Pharnext, Lilly

Prestations de formation scientifique : MG-FORM,

AFML, GEMA, Preuves et Pratiques, Novartis,

Medical Education Corpus, Lundbeck, Jansen-Cilag,

Astra-Zeneca

Activités de Recherche : PI Etudes à promotion

industrielle : Eisaï, Pfizer, Wyeth, Servier, Noscira,

Sanofi, Danone Research, Lilly, Novartis / PI ou Co-

Investigateur Etudes Académiques : PHRC 2008-

2009-2011, IFRAD, France Alzheimer,

PHARMACOG, Fondation Plan Alzheimer

La Maladie d’Alzheimer en 2014

• Quel impact ?

Proportion of people with AD in the United States by age.

From Alzheimer’s Association / Alzheimer’s & Dementia 10 (2014) e47-e92

Estimated lifetime risks for AD, by age and sex, from the Framingham Study.

From Alzheimer’s Association / Alzheimer’s & Dementia 10 (2014) e47-e92

Percentage changes in selected causes of death (all ages) between 2000 and 2010.

Created from data from the National Center for Health Statistics.

From Alzheimer’s Association / Alzheimer’s & Dementia 10 (2014) e47-e92

Maladie d’Alzheimer

- première cause de démence

- prévalence en augmentation :

en France 800 000 patients

- morbidité majeure

et coût socio-économique massif

- Plans Nationaux (Plan 2008-2012)

- Structuration du parcours du patients

- Consultations Mémoire / Spécialistes Libéraux

La Maladie d’Alzheimer en 2014

• Une protéinopathie cérébrale

PRINCIPALES CAUSES DES DEMENCES

• Démences dégénératives (70 à 90% des démences)

• Maladie d’Alzheimer : la plus fréquente

• Démences fronto-temporales

• Démence à corps de Lewy diffus…

• Démences vasculaires

• Seconde cause de démence chez le sujet âgé

• Hydrocéphalie chronique

• Causes carentielles, métaboliques, endocriniennes

• tble hydroélectrolytique chronique, déficit en folates, B12, hypothyroïdie

• Causes toxiques : médicaments, alcool…

• Causes infectieuses : syphilis tertiaire, LEMP (virus JC), HIV, Whipple, Prion

(Maladie de Creutzfeldt-Jakob)

Maladie d’Alzheimer

plaques

séniles

dégénérescences

neurofibrillaires

Auguste D. en 1902

from Small & Duff, Neuron, 2008

Les Baptistes contre les Tauoistes !

•Les plaques amyloïdes apparaissent tôt

•Toutes les mutations connues des formes génétiques

de MA concernent la voie amyloïde

from Small & Duff, Neuron, 2008

« Dominance » de l’amyloïdopathie

* Manifestations cliniques corrélées avec les DNF

* Le plus souvent : dépôt initial des DNF dans les régions

temporales internes

* Le plus souvent : déficit mnésique = le premier signe

transent.

+ entorhinal

BA35 BA28 BA34 BA38 BA20 BA21 22, 10, 19 BA44 BA4 BA18 BA17

+ hippocampe

+ temporal antérieur

+ temporal inférieur

+ temporal moyen

+ frontal supérieur, temporal supérieur, pariétal inférieur

+ aire de Broca

+ cortex moteur

+ aires occipitales

tout le cortex

S1

S2

S3

S4

S5

S6

S7

S8

S9a

S9b,

cS10

Eventuellement sans signe clinique

Le Diagnostic de la MA jusqu’à aujourd’hui

- Concept de démence

- Approche des conséquences fonctionnelles

- Bilan paraclinique : diagnostic différentiel

SYNDROME DEMENTIEL

(Trouble Cognitif Majeur

dans DSM V)

altération durable d’une ou plusieurs fonctions

cognitives et/ ou comportementales

+

altération de l’autonomie dans la vie quotidienne

DEMENCE

LEGERE

DEMENCE

MODEREE

DEMENCE

SEVERE

MARQUEURS

RETENTISSEMENT DE

LA MALADIE

régions

temporales internes

troubles de la

mémoire

longtemps isolés

autonomie

• phase pré- démentielle ou « prodromale » :

• démence "légère" à "modérée"

. troubles de la mémoire sévères

. troubles des autres fonctions cognitives

. modifications des comportements

. handicap dans la vie quotidienne

Régions temporales internes

et

néocorticales

(frontales et temporales antérieures,

carrefour postérieur)

. troubles des fonctions cognitives +++

. troubles du comportement +++

. troubles "psychiatriques "

. crises comitiales

. syndrome extra-pyramidal . perte de toute autonomie

• démence sévère

Imagerie cérébrale systématique : IRM, sinon TDM

principal intérêt : éliminer une cause « curable » !

Explorations plus approfondies

(SPECT/Imagerie métabolique/LCR…)

en fonction du contexte clinique (démence atypique/sujet jeune)

Recommandations de l’HAS

L’approche Diagnostique de la MA évolue

- Concept de pathologie

- Apport des biomarqueurs

- Bilan paraclinique : diagnostic positif

BIOMARQUEURS

DE MALADIE D’ALZHEIMER

Diagnostic de la Pathologie indépendamment de ses conséquences fonctionnelles

DEMENCE

LEGERE

DEMENCE

MODEREE

DEMENCE

SEVERE

MARQUEURS

RETENTISSEMENT DE

LA MALADIE

BIOMARQUEURS

DE MALADIE D’ALZHEIMER

DEMENCE

LEGERE

DEMENCE

MODEREE

DEMENCE

SEVERE

MARQUEURS

RETENTISSEMENT DE

LA MALADIE

BIOMARQUEURS

DE MALADIE D’ALZHEIMER

Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES

Des « biomarqueurs cognitifs » ?

Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES

• T-tau :

• Aß1-42 :

IRM

Str

uctu

rale

LC

R

PE

T

Bilan

Neuropsychhologique:

Syndrome amnésique de

type « temporal interne »

Femme

77 ans

Troubles cognitifs

progressifs évoluant

depuis 4 ans

Examen somatique

neurologique normal

MMS : 23/30

Autonomie altérée

• Médicaments

• Transports

• Gestion argent

DO : 60/80

Mémoire verbale

intestable

Mémoire visuelle

préservée

Homme

59 ans

Manque du mot

depuis 3 ans

Examen somatique

neurologique normal

MMS : 22/30

Autonomie altérée

• Gestion argent

P. Béta-amyl. 1-42 : 370 pg/ml (> 500) Tau : 563 pg/ml (<450) Phospho-Tau : 92 pg/ml (<60) IATI : 0,41

• T-tau : • P-tau : • Aß1-42 :

Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES

• T-tau :

• Aß1-42 :

IRM

Str

uctu

rale

LC

R

PE

T

From Niedowitz et al., Annals of Neurology, 2012

Le PET amyloïde : le PIB

Florbetapir (AV 45)

Florbetaben

Flutemetamol

Utilisation du PET amyloïde en recherche clinique

From Sevigny et al., AAN April 2014

From St Aubert et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2014

Sensibilité 86,4 % 77,3 %

Spécificité 70,6 % 94,1 %

Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES

• T-tau :

• Aß1-42 :

IRM

Str

uctu

rale

LC

R

PE

T

« Nouveaux » critères de Mac Khann et al. (2011)

MA probable sur critères cliniques

Probabilité Modérée si

* un biomarqueur d’amyloïdopathie

(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)

ou

* un biomarqueur de mort neuronale

(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)

Probabilité Elevée si

* un biomarqueur d’amyloïdopathie

(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)

ET

* un biomarqueur de mort neuronale

(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)

Florbetapir (AV 45)

Florbetaben

Flutemetamol

Arrivée du PET amyloïde en clinique ?

Arrivée du PET amyloïde en clinique….

Florbetapir (AV 45)

Dans deux essais cliniques consacrés au Solanuzemab

(immunisation passive antiamyloïdes)

Patients recrutés sur « anciens » critères NINCDS-ADRDA

de MA légère à modérée (MMS de 16 à 26)

Parmi le sous groupe de 388 patients avec un PET FBP :

PET négatif pour 22,4% !

(27,5 % des MA légers et 13,1 % des MA modérées).

Utilisation du PET amyloïde en recherche clinique

« Nouveaux » critères de Mac Khann et al. (2011)

MA probable sur critères cliniques

Probabilité Modérée si

* un biomarqueur d’amyloïdopathie

(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)

ou

* un biomarqueur de mort neuronale

(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)

Probabilité Elevée si

* un biomarqueur d’amyloïdopathie

(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)

ET

* un biomarqueur de mort neuronale

(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)

La question du diagnostic très précoce :

un glissement de la recherche à la clinique…

Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES

• T-tau :

• Aß1-42 :

IRM

Str

uctu

rale

LC

R

PE

T

STADE

PREDEMENTIEL

DEMENCE

LEGERE

DEMENCE

MODEREE

DEMENCE

SEVERE

BIOMARQUEURS

DE MALADIE D’ALZHEIMER

MARQUEURS

RETENTISSEMENT DE

LA MALADIE

STADE

PRE-CLINIQUE

RECHERCHE

Critères d’Albert et al. (2011)

MCI dû à la Maladie d’Alzheimer

Probabilité Elevée si

* un biomarqueur d’amyloïdopathie

(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)

ET

* un biomarqueur de mort neuronale

(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)

Clinical Trial of Solanezumab for Older Individuals

Who May be at Risk for Memory Loss (A4)

Sponsor:

Eli Lilly and Company

Collaborator:

Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS)

De nombreuses questions encore non résolues :

La primauté de l’amyloïdopathie mise à mal…

123 CN sans charge amyloïde

26 vont développer une charge amyloïde

15 (58%) développent positivité amyloïde avant anomalies

FDG PET ou volume hippocampique

11 (42%) développent positivité amyloïde après anomalies

FDG PET ou volume hippocampique

Chien et al., Journal of Alzheimer Disease, 2013

Arrivée du PET TAU en recherche clinique

F18 -T807 F18 -FDDNP

Michaud et al., Médecine Nucléaire, 2013

De nombreuses questions encore non résolues :

Il y a d’autres acteurs…

Réserve Cognitive

Facteurs Génétiques

Co-morbidités

– Lésions vasculaires ++

– alphasynucléinopathie

– TDP 43…

Le Diagnostic de la Maladie d’Alzheimer en 2014

Un diagnostic combinant Clinique et Biomarqueurs

Développement de l’Imagerie Moléculaire ++

Des questions en suspens :

* quand utiliser les biomarqueurs ?

* LCR ou PET ?

Une physiopathologie qui n’est pas réduite aux protéinopathies

PAS ENCORE DE TRAITEMENT CURATIF…. !