action mechanisms and structure–activity relationships (1)
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Autor: Igor Irastorza
Fosfoinositol 3-quinasa (PI3Ks) cataliza la
fosforilación del grupo 3-OH del fosfatidil
mio-inositol creando segundos
mensajeros
Esta encima juega un importante papel
en procesos biológicos como la
supervivencia celular y
proliferación, movimiento, adesión
citoesqueletical y trafico de vesiculas
Hay tres clases: I, II y III
Dentro de la clase I hay dossubclases, diferenciados por su subunidadreguladora: A (α,β y δ) y B (PI3Kγ), la cual esla responsable de formar PIP3
La via de señales del PI3Kγ no solo involucra procesos de cancer, tambiénresistencia a la quimioterapia y a terapia de irradiación γ
Estos hechos sugieren que puede ser unamolecula importante en el cancer y los tratamientos inflamatorios
Se utiliza el programa Autodock y Grid22
para probar diferentes conformaciones
PI3Kλ-ligando y encontrar el estado de
minima energía
Se utilizan diferentes variantes de los 4
inhibidores conocidos
(benzopirano, quinazolina, quinolina y
cafeina)para poder encontrar un nuevo
inhibidor potente selectivo y soluble en
agua
Mediante la utilización de programas
informaticos encontrar un nuevo
inhibidor de la PI3Kλ que sea
potente, selectivo y soluble en agua
Preparación de la enzima
› La estructura cristalina del PI3Kλ se consigue
de una base de datos y se define el sitio de
unión al ligando
Preparación del ligando
› Se utilizan 29 variantes de los inhibidores
antes mencionados, sus estructuras 3D
fueron construidos con el software AccelrysCerius2 versión 4.8
Unión› Se utilizó el programa Autodock 3.0 para las
uniones. Todas las uniones rotables posiblesfueron consideradas para encontrar la conformación inhibitoria adecuada
Red› Se utilizó el programa Grid22 para calcular la
energía de las uniones
Analisis de los resultados› Todos los resultados fueron visualizados y
analizados con el software Swiss-PdbViewer, i.e. Deep View
La fexibilidad de las pequeñas
moleculas es considerado muy
profundamnete por el programa pero
no el de la proteina. Por lo
tanto, diferentes programas darán
diferentes resultados
Para validar que el programa utilizado
funciona se utilizan 5 inhibidores
(quercetina, miricetina, wortmanina,
estaurosporina y Ly290042) cuyas
estructuras son sabidas, dando un
resultado satisfactorio
Se hacen mas pruebas con las mismas
conclusiones
Derivados de la quinazolina
› Son los mayores inhibidores
› El modo de unión nos da información de
como actua
› El atomo N1 del D010 se une a la Lys 833 y
otro entre la cetona y el carboxilo del Asp
964
› El D010 se encuentra en una regiónhidrofóbica (sitio de unión). Este sitio es
diferente a las demas PI3K
Derivados de la quinazolina
› El D022 tiene uniones de hidrógenos con su
el atomo N9 del resto de purina y la cadena
lateral del residuo Lys 833 y tambien con elgrupo carboxilo del Asp 950
› La D 022 estaba mas cerca de los
aminoacidos hidrofóbicos
La Ly293646 y Ly293684 son dos
inhibidores sinteticos
La Ly293646 hace dos uniones de
hidrógeno
La Ly293646 se junta mas con los aa
hidrofóbicos, resultando un mejor
inhibidor que la Ly293684, ya que su
composición le permite ser mas flexible
Utilizando los inhibidores de pueden
crear inhibidores específicos
Tienen tres regiones importantes: la
region hidrofóbica (amarillo), la región
hidrofílica I (azul) y II (rojo)
Relación actividad-estructura› Estudiando los derivados de la quinazolina
se sabe que algunos grupos hidrofóbicos son muy importantes para su actividad
› Los carbonos 1 y 3 del grupo fenil le danselectividad
› Utilizando el Grid22 se pueden saber lasenergian de las uniones y mediante estaherramienta y basados en el anillo de la quinazolina, se proponen 8 inhibidores y sepredice su actividad
Se examinaron distintos modos de union
de los inhibidores de la PI3Kλ con
Autodock
La energía de las uniones fue utilizado
para construir nuevos inhibidores y
predecir su actividad
Estos resultados pueden ayudar a crear
un nuevo inhividor potente, selectivo y
soluble en agua