acinectobacter b ubaldo

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Hospital Del Salvador. Unidad de Infectología.Instituto Nacional del Tórax.Instituto Nacional de Oncología.

Recibido: 18 mayo 2005Aceptado: 10 julio 2005

Rev Chil Infect 2005; 22 (4): 298-320

INFECTOLOGÍA AL DÍA

Infecciones por Acinetobacter baumanniipan-resistente. Consideraciones epidemiológicasy de manejo antimicrobiano actualizado

ALEXIS DIOMEDI P.

Acinetobacter baumannii pandrug-resistant. Update in epidemiological andantimicrobial managing issues

In the last two decades Acinetobacter baumannii has emerged as a major relevant world nosocomialpathogen. A. baumannii can be a causal agent of diseases like pneumonia, bacteremia, meningitis, softtissue and urinary tract infections, associating to high mortality. Several national and foreigncommunications reveal the isolation of A. baumannii resistant to almost all commercially availableantimicrobial agents, drastically limiting the therapeutic options.To optimize the therapy of theseinfections, the need of development of new antibacterial agents is raised as is the revival of certainforgotten compounds, as the polymyxins. In order to check and evaluate the information on themanagement of multi-resistant A. baumannii infections, we performed a systematical review of themedical scientific literature, that included Medline and LILACS, identifying and categorizing the clinicalrelevancy of the sources gathered to the date of this investigation. Clinically relevant epidemiologicalaspects, microbiological information and clinical studies in patients with pandrug (AB-PDR) ormultidrug resistant (AB-MDR) A.baumannii infections were reviewed. The response adapted to themanagement of AB-PDR infection is complex, its eradication needs adherence to suitable practices ofinfection control and the prudent and effective use of antimicrobial therapy. Potential options oftherapy could be colistin, betalactam associations with sulbactam and tetracyclines, but there are norandom and controlled studies in the matter.

Key words: Acinetobacter baumannii, antimicrobial resistance, colistin, sulbactam.Palabras claves: Acinetobacter baumannii; resistencia antimicrobiana; colistin; sulbactam.

bacteriemias nosocomiales2,3. En Chile las espe-cies de Acinetobacter representaron 9,4% detodos los brotes nosocomiales reportados entre1985 y 20024. En 1988 se comunican los prime-ros brotes nacionales por tal patógeno, motivan-do desarrollo de normas específicas para su ma-nejo epidemiológico5.

Según el sistema nacional de vigilancia epide-miológica del Ministerio de Salud MINSAL (Ta-bla 1) A. baumannii representa la primera causade neumonía asociada a ventilador mecánico en

Acinetobacter baumannii ha emergido comoun significativo patógeno nosocomial en pacien-tes hospitalizados en todo el mundo. Las infec-ciones del torrente sanguíneo por A. baumanniialcanzan al 2% del total de las adquiridas enhospitales y al 6% de las neumonías asociadas aventilador mecánico entre 1992 y 1997 en E.U.A.1.En Europa, entre 1997 y 1999, A. baumannii fueel noveno patógeno más común en infeccioneshospitalarias del torrente sanguíneo. En Latino-américa alcanza al 5,3% de todos los aislados de

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adultos entre 2000 y 2003 con 38,2% del totalpara este último año6-9. La misma fuente comuni-ca que en infecciones del torrente circulatorio enadultos, A. baumannii fue la tercera etiología con8,7%, y la séptima causa en ITU asociada acatéter urinario (4,4%) para 2003 en Chile9.

Si bien las infecciones por este bacilo gram-negativo son raras, su incidencia se acrecientacontinuamente. Acinetobacter baumannii puedecausar una multitud de infecciones incluyendoneumonía, bacteriemia, meningitis, infeccionesdel tracto urinario, peritonitis e infecciones depiel y tejidos blandos10. La mortalidad de talesinfecciones es alta. La tasa de mortalidad crudaasociada a bacteriemia es de alrededor de 52% yla asociada a neumonía está entre 23 y 73%11-16.La resistencia múltiple a antimicrobianos es muyfrecuente en esta especie lo que complica suerradicación y su terapéutica en infecciones gra-ves. Se han identificado aislados resistentes aprácticamente todos los antimicrobianos comer-cialmente disponibles, lo que limita extremada-mente sus alternativas terapéuticas17-20.

Conceptualmente se definen como multi-re-sistentes aquellas cepas de A. baumannii (AB-MR) que sólo preservan susceptibilidad a carba-penémicos, amikacina, sulbactam y minoci-clina21,22, y como A. baumannii pan-resistentes(AB-PR) a las cepas que son además resistentesa carbapenémicos y que regularmente son sólosusceptibles a polimixinas como colistín23,24. Exis-ten reportes recientes de AB-PR resistentes acolistin25.

El primer brote de AB-MR comunicado en laliteratura científica, que corresponde a una seriede 59 pacientes en Nueva York E.U.A., data deseptiembre de 199121. Hsueh y cols reportaron en2002 una serie de 79 pacientes con AB-PR21. EnChile, Diomedi y cols comunicaron en 2002 elprimer aislado clínico chileno de AB-PR en unpaciente con neumonía nosocomial26. Posterior-mente Beltrán y cols reportaron en 2004, 12

casos de AB-MR en dos centros nacionales tam-bién bajo la presentación de neumonía nosoco-mial27.

El objeto de este artículo es revisar siste-máticamente la epidemiología y microbiologíaclínicamente relevantes y los estudios clínicosterapéuticos relacionados con infecciones porAcinetobacter sp, con especial énfasis en AB-PR.

Estrategia de búsquedaSe revisaron todas las referencias citadas en

MEDLINE y LILACS a enero de 2005, conside-rando términos claves como Acinetobacterbaumannii, antimicrobial resistance, colistin ysulbactam. Se incluyó además la información delos resúmenes de conferencias como laInterscience Conference on Antimicrobial Agentsand Chemotherapy (ICAAC), el Meeting ofInfectious Diseases Society of America (IDSA)y el European Congress of Clinical Microbiologyand Infectious Diseases (ECCMID), desde 2003a la fecha. Se obtuvo reseña adicional de Internetde revistas con publicación electrónica adelanta-da y de otros documentos de acceso libre. Final-mente se consultó también la base de datos far-macéutica comercial Micromedex.

Microbiología

Acinetobacter sp engloba cocobacilos gramnegativos, oxidasa negativos, no fermentadores,no esporulados y aerobios estrictos28. Se encuen-tra ampliamente disperso en la naturaleza,mayoritariamente en agua y suelo. Se ha aisladoen personas sanas a partir de la piel, faringe yvarias otras localizaciones. El género Acinetobacterse clasificaba antiguamente bajo unos quince nom-bres diferentes incluyendo Bacterium anitratum,Herellea vaginicola, Mima polymorpha,Achromobacter, Alcaligenes, Micrococcus

Tabla 1. Relevancia de Acinetobacter baumannii en la vigilancia de IIH con agente etiológico conocido.Chile 2000-2003

Tipo de IIH con agente conocido Año de vigilancia2000 2001 2002 2003

n % n % n % n %

Neumonía asociada a ventilación mecánica en adultos 182 36,2 213 38,8 77 27,2 248 38,2

Infección del torrente sanguíneo asociada a CVC en adultos 57* 19,1 29 17,1 14 9,7 20 8,7

Infección del tracto urinario asociada a catéter urinario 63 6,6 90 10,6 64 7,6 56 4,4

*: Años 1999-2000. CVC: catéter venoso centralFuente: MINSAL. Informes de vigilancia epidemiológica IIH [119-122].

Infecciones por Acinetobacter baumannii pan-resistente - A. Diomedi P.

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calcoaceticus, B5W, Moraxella glucidolytica yMoraxella lwoffi. En 1954, Brisou y Prévot iden-tificaron el género como Acinetobacter, con dosespecies A. calcoaceticus y A. lwoffi. Sobre labase de recientes estudios genéticos se han iden-tificado 19 especies diferentes, pero sólo 7 cuen-tan con nombre (calcoaceticus, baumannii,haemolyticus, junii, johnsonii, lwoffi, radio-resistens)29. Existe una estrecha relación entre elgenoma de A. calcoaceticus y A. baumannii, demanera tal que a veces se les menciona comocomplejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus.En algunos reportes, estos aislados son referidoscomo A. calcoaceticus subespecies anitratus.Esta complicada historia taxonómica ha llevadotanto a diagnóstico como clasificaciones equivo-cadas de las especies en la práctica clínica16.

Acinetobacter sp se comporta generalmentecomo especies no virulentas pero, en pacientescríticamente enfermos, está bien documentadosu rol patogénico. Los brotes de infeccionesnosocomiales han sido comúnmente asociadoscon A. baumannii, otras especies son muy ra-ras10,16.

Epidemiología

• Fuentes ambientales. Las especies de Acine-tobacter pueden ser encontradas en objetosanimados e inanimados. Crecen en casi todaslas muestras de suelos y agua fresca16. En elmedio hospitalario, estos microorganismos hansido aislados de humidificadores, equipos deventilación, la piel del personal de salud, col-chones, cojines y otros equipamientos10,28,30-35.Se ha reportado sobrevida en superficies se-cas mayor a 7 días para A. lwoffi y mayor a25 días para A. baumannii. Acinetobactercalcoaceticus sobrevive hasta 13 días en su-perficies de formica36. Comparativamente,otros bacilos gramnegativos sobreviven sólopocos días37, por ejemplo Escherichia colisobrevive hasta 24 horas y Pseudomonasaeruginosa menos de 24 horas, mientras queStaphylococcus aureus persiste hasta 7 días ensuperficies de formica. La persistencia de lasespecies de Acinetobacter en las superficiesmedioambientales es su característica más dis-tintiva entre los patógenos nosocomiales, ex-plicando su mayor patogenicidad entre pa-cientes hospitalizados.

• Portación humana. Acinetobacter sp es partede la microbiota cutánea. El 31% del personalde salud es portador de bacilos gramnegativosen sus manos. Los microorganismos más co-

múnmente aislados de este personal sonEnterobacter sp (16,5%) y Acinetobacter sp(7,5%)32. Cuando se analiza la portación deespecies de Acinetobacter comparando entreel personal sanitario que maneja directamentepacientes y los que no lo hacen, es más co-mún esta portación entre estos últimos32, 33. Enotro estudio, un tercio de los trabajadoressanitarios (enfermeras y kinesiólogos) presen-taron colonización transitoria por A. calcoace-ticus en sus manos. La faringe, vagina y rectoson sitios excepcionales de colonización38. Tan-to la persistencia sobre superficies secas comosu presencia en la piel del personal sanitario,contribuyen a la transmisión cruzada entrepacientes. De esta manera, para prevenir ominimizar potenciales brotes, es esencial elcumplimiento de las medidas de óptimo con-trol de infecciones.

Factores de riesgoLas especies de Acinetobacter se consideran

generalmente microorganismos de baja virulen-cia, salvo en pacientes críticamente enfermos oinmunocomprometidos16. Estos microorganismosse asocian más a menudo con infecciones noso-comiales que comunitarias. En regiones tropica-les se han reportado, con alguna frecuencia,neumonías adquiridas en la comunidad, que co-múnmente se presentan en meses húmedos ycálidos10,39.

La identificación de factores de riesgo es im-portante para el desarrollo de medidas de preven-ción de colonización e infección. Los múltiplesfactores identificados para la adquisición de in-fecciones por Acinetobacter incluyen enferme-dad grave40, infección o sepsis previa14,40, ventila-ción mecánica prolongada, antibioterapia previa,colonización previa por Acinetobacter y estadíaprolongada en unidad de cuidado intensivo10,40-42.

Se ha asociado el uso previo de antimicrobianoscon la colonización e infección por Acinetobacter,situación que refuerza la necesidad de un usoprudente de los antimicrobianos14,40,42-45. Otrosfactores de riesgo, como la ventilación prolonga-da y la estadía en UCI, no serían específicos paraAcinetobacter sp, sino que más bien estaríanrelacionados a la enfermedad subyacente del pa-ciente. Por ejemplo, diversos factores de riesgopara infecciones del torrente sanguíneo porAcinetobacter son indistinguibles de los asocia-dos con bacteriemias debidas a otros bacilosgramnegativos. Cuando se comparan otros fac-tores de riesgo para bacteriemias por bacilosgramnegativos y Acinetobacter sp, tales comopresencia de dispositivos intravasculares, nutri-


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ción parenteral o neutropenia, no se encuentrandiferencias significativas41.

Brotes nosocomialesComo se discutió previamente, se han repor-

tado numerosos brotes nosocomiales causadospor Acinetobacter. Estos se han asociado concontaminación de equipos de ventilación, col-chones, cojines y humidificadores, y con el abu-so de antimicrobianos específicos30,31,34,35,46. Amenudo estos brotes exhiben patrones de multi-resistencia, lo que hace muy dificultosa su erra-dicación desde el paciente y desde el medio-ambiente. Los patrones de resistencia varían deregión en región, en algunas áreas se reportasusceptibilidad exclusiva a carbapenémicos, mien-tras que en otras la resistencia comprende todoslos antimicrobianos comercialmente disponi-bles17,18,23. En los años recientes la incidenciamundial de A. baumannii resistente a carbape-némicos ha aumentado paulatinamente3,18, 23,46-48.

Vigilancia

Las infecciones por A. baumannii están docu-mentadas mundialmente, su susceptibilidad anti-microbiana varía de país en país, destacandoalgunas regiones con alta prevalencia de A.baumannii multi-resistente. Las tendencias deresistencia de A. baumannii a antimicrobianoshan sido evaluada en dos estudios de vigilanciaepidemiológica. La base datos del estudio SENTRYentre 1997 y 1999 muestra una mayor suscepti-bilidad de los aislados de Norteamérica (Canadá yE.U.A.) respecto de los latinoamericanos. Se in-cluyeron aislados únicos y seriados de sangre,secreciones respiratorias, piel y tejidos blandos ytracto urinario3.

Sader y cols comunicaron en el año 2004diferencias geográficas significativas del SENTRYen el perfil de susceptibilidad de A. baumannii49.En muestras de infecciones de torrente sanguí-neo, 75% de las cepas se mostró susceptible aampicilina/sulbactam en Norteamérica versus 51,4y 47,8% en Europa y Latinoamérica, respectiva-mente. La susceptibilidad a amikacina fue 82,3;62,1 y 53,1% en el mismo orden. En Europaexiste menor susceptibilidad a imipenem (74,3%)versus Norteamérica (87,9%) y Latinoamérica(91,2%). Polimixina B muestra porcentajes simi-lares de 97,6% en Norteamérica, 98,9% en Euro-pa y 98,2% en Latinoamérica.

La base de datos SCOPE41 que incluye 49hospitales estadounidenses muestra una disminu-ción de la susceptibilidad de A. baumannii a

cefalosporinas y fluoroquinolonas. Si bien ambosestudios muestran que los carbapenémicos man-tienen plena actividad entre los aislados incluidos(casi 100% son susceptibles), diversos reportesde A. baumannii resistentes a carbapenémicos sehan informado en E.U.A., Canadá y Latino-américa3,17,18,46.

Una reseña actualizada (1997-2003) de la ten-dencia de susceptibilidad a antimicrobianos deA. baumannii en SENTRY Latinoamérica se de-talla en la Tabla 250,51.

En Chile, Silva y cols reportaron en 1999, en123 cepas clínicas de A. baumannii, una resis-tencia de 37,4% a ampicilina/sulbactam, 36,6% acefoperazona/sulbactam, 47,9% a amikacina y0% a imipemen52. Trucco y cols, en 45 cepas deA. baumannii evaluadas durante 2001, detecta-ron 30% de resistencia a ampicilina/sulbactam,80% a cefoperazona/sulbactam, 47% a amikacina,20% a cefepime, y 10% a imipenem53. Finalmen-te, en el estudio NPRS de 2002, que incluyecepas clínicas de pacientes en UCI de cuatrocentros nacionales, se documentó resistencia acefoperazona/sulbactam entre 21 y 78% y aimipenem entre 0 y 7%54.

Mecanismos de resistenciaDiversos reportes han comunicado altas tasas

de resistencia antimicrobiana en Acinetobactersp, sus patrones de resistencias varían segúnespecies aisladas y zona geográfica. Seifert ycols55 informaron que A. baumannii es general-mente más resistente que A. lwoffi. Esto tambiénse ha notado al revisar la base de datos SCOPEdonde los aislados de A. baumannii son general-mente más resistentes que las especies nobaumannii (por ej.: radioresitens, junni, lwoffi)41.El género Acinetobacter tiene una rápida tenden-cia a desarrollar resistencia antimicrobiana16. Losmecanismos de resistencia contemplan alteracio-nes de las proteínas ligadoras de penicilinas (PBP),disminución de la permeabilidad de la membranaexterna, mutaciones de los sitios blanco einactivación por enzimas modificantes56. Dadoque Acinetobacter sp son microorganismosgramnegativos, poseen una membrana externaadicional que actúa como barrera de permea-ción57,58. El transporte a través de la membranaexterna está mediado por porinas que producencanales llenos de agua por difusión de moléculashidrofílicas (por ej.: β-lactámicos, carbapené-micos). Algunos reportes sugieren que la expre-sión reducida o mutación de porinas estaríanasociadas a resistencia a carbapenémicos59. En laTabla 3 se enumeran los diferentes mecanismosde resistencia en A. baumannii.


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La membrana externa de A. baumannii esmenos permeable a los antimicrobianos que lamembrana externa de E. coli. Según Vila60 alanalizar la permeabilidad de la membrana externade A. baumannii se detecta que el coeficiente depermeabilidad a las cefalosporinas es de 2 a 7veces menor que el que presenta P. aeruginosapara los mismos β-lactámicos. Por todo ello, sesugiere que una causa de la resistencia intrínsecaque presenta A. baumannii a los antimicrobianospuede ser atribuida a la presencia de un escasonúmero de porinas que además poseen un tama-ño de poro pequeño. Sin embargo, no se descartaque la expresión constitutiva a niveles bajos deuno o varios sistemas de expulsión activa contri-buya a la resistencia intrínseca basal que presentaA. baumannii a diversos agentes antimicrobia-nos61.

Los mecanismos de resistencia a β-lactámicosinvolucran la producción de β-lactamasas cromo-somales o plasmidiales, alteraciones de las PBP ydisminución de la permeabilidad a β-lactámicosde la membrana externa59. Las β-lactamasas sedividen en tres grupos: clase A de Ambler(penicilinasas), clase B de Ambler (metalo-enzimas) y clase D de Ambler (oxacilinasas)62.Estas enzimas hidrolizan, al menos parcialmente,carbapenémicos y otros β-lactámicos. Las β-lactamasas de clase A se han reportado raramen-

te en Acinetobacter sp y Pseudomonas sp63,64. Sehan descrito entre las Enterobacteriaceas (p ej:E. coli, Klebsiella sp) β-lactamasas de espectroextendido (BLEE), que inusualmente se asocian aP. aeruginosa o Acinetobacter sp. Los microor-ganismos poseedores de BLEE son distintivamenteinhibidos por el acido clavulánico y son resisten-tes a los oximino-β-lactámicos (por ejemplocefotaxima, ceftriaxona, cefpodoxima o ceftazi-dima). La mayoría de las BLEE encontradas enEnterobacteriaceas se relacionan con β-lactamasastipo TEM y SHV65. En Turquía, Corea y Francia,se ha identificado recientemente en A. baumanniiuna nueva BLEE (PER-1) no relacionada con lasBLEE encontradas en E. coli y Klebsiella sp66-69.Carbonne y cols70 reportaron el primer brotenosocomial con VEB-1, otra nueva BLEE sóloreportada anteriormente en Enterobacteriaceasy P. aeruginosa en el sudeste asiático.

Las β-lactamasas clase B son enzimas depen-dientes de zinc cuya actividad es inhibida porEDTA, pero no por carbapenémicos o inhibidoresde β-lactamasas como el acido clavulánico,tazonam y sulbactam. Estas metalo-enzimas cons-tituyen un mecanismo de resistencia adquirida delocalización cromosomal o plasmidial62,71. Lasoxacilinasas, β-lactamasas de clase D, tambiénse encuentran en especies de Acinetobacter; exis-ten múltiples subtipos que tienen diversos patro-

Tabla 2. Susceptibilidad a antimicrobianos de Acinetobacter baumannii en Latinoamérica según estudioSENTRY 1997-200347,48

Antimicrobianos Porcentaje de susceptibles por año CIM(número de cepas testeadas) (µg/ml)

1997 1998 1999 2000 2001 2002-2003 Total CIM50

CIM90

(193) (215) (129) (123) (166) (295) (826)&

(1.121)

Meropenem 91,3 87,0 89,1 82,9 81,9 - 86,8& 2 > 8

Imipenem 91,2 87,0 88,4 82,9 83,7 84,0 85,9 1 > 8

Cefepime 33,7 27,4 48,8 38,2 30,4 41,0 37,2 > 16 > 16

Ceftazidima 29,0 17,7 37,2 35,0 45,8 - 28,5& > 16 > 16

Ampicilina/ sulbactam - - - - - 47,0 47,0 16 -

Piperazilina/ tazobactam 24,9 19,5 36,4 30,1 27,7 - 26,6& > 64 > 64

Ticarcilina/ clavulanato 19,2 20,0 32,6 28,5 23,5 - 24,8& > 128 > 128

Ciprofloxacina 27,5 29,3 34,9 35,8 28,3 - 30,5& 1 > 4

Levofloxacina 29,0 30,7 37,2 39,8 28,9 42,0 35,7 > 4 > 4

Tetraciclina 68,4 49,8 52,7 46,7 33,7 - 50,9& 8 > 8

Amikacina 35,8 27,0 37,2 35,0 38,0 46,0 37,9 > 32 > 32

Gentamicina 33,7 30,2 40,3 31,7 30,7 - 32,9& > 8 > 8

Polimixina B - - - - 96,4 99,0 97,7* < 1 2

*: Las cepas con CIM < 2 µg/ml se consideraron susceptibles a polimixina B.& : Sin datos 2002-2003.


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nes de hidrólisis pero, en general, las oxacilinasashidrolizan débilmente a carbapenémicos (imipenemy meropenem) y no hidrolizan cefalosporinas deespectro extendido ni aztreonam. Su acciónhidrolítica es inhibida por ácido clavulánico65,72.

Ocasionalmente los aminoglucósidos son em-pleados combinados con β-lactámicos para me-jorar su actividad bactericida. La resistencia aaminoglucósidos está mediada por tres mecanis-mos: alteración del sitio de acción ribosomal,

Tabla 3. Mecanismos relevantes de resistencia a antimicrobianos en Acinetobacter baumannii12,52-71

Mecanismos de Clase molecular Descripción Sustratos Comentariosresistencia preferentes

β-lactamasas Clase A de Ambler De espectro Penicilinasampliado:TEM-1, TEM-2

De espectro Penicilinas,extendido (BLEE): cefalosporinasPER-1, VEB-1. 1ª-4ª gen,

aztreonam

Clase B de Ambler Metalo-β - Penicilinas, Codificadas por plásmidoslactamasas: cefalosporinasIMP-1, IMP-2, 1ª-4ª gen,IMP-4, IMP-5, carbapenémicos,VIM-1, VIM-2, no aztreonamblaSPM

Clase C de Ambler Cefalosporinasas: Penicilinas, El 98% de las cepas produceAmpC, CARB-5 cefalosporinas AmpC, es inducida o des-

reprimida por exposición aantibacterianos

Clase D de Ambler Oxacilinasas: Penicilinas,OXA-23, OXA-24, cefalosporinasOXA-25, OXA-26, variable,OXA-27, OXA-40, carbapenémicos,OXA-49, OXA-51, no aztreonamOXA-58

Alteración de PBP Enzima ligadora Carbapenémicos Generalmente se asocia lay porinas de de penicilina mutación de porinas conmembrana (PME) no identificada sobreproducción de AmpC

PME 29 kDaPME 33-36 KDA

Inactivación N-acetiltransferasas Enzimas acetiladoras: Aminoglucósidosenzimática del AAC I-Vantimicrobiano

0-nucleotidil- Enzimastransferasas adeniladoras:

ANT, AAD

0-fosfotransferasas Enzimasfosforiladoras:APH I-IV

Mutación ADN ADN-girasa gyr-A Fluroquinolonaspolimerasas

Topoisomerasa IV par-C


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reducción de la captura y modificación enzimáticadel antimicrobiano73. La alteración del blancoribosomal no es significativa pues sólo afecta aestreptomicina y espectinomicina. El segundomecanismo es bastante común en las especies deAcinetobacter, pero el tercer mecanismo es el queda cuenta de la mayoría de los aislados resisten-tes. Las enzimas modificadoras, tales como O-fosfotransferasas, O-nucleotidil-transferasas yN-acetiltransferasas, están mediadas primaria-mente por plásmidos y trasposones que puedenjugar un importante rol en la diseminación deresistencia. Tales enzimas pueden también tenerlocalización cromosomal. Cada una tiene unsustrato diferente que confiere a la bacteria unperfil específico de resistencia73.

Las fluoroquinolonas tienen una buena activi-dad sobre Acinetobacter sp, pero la resistenciaestá aumentando3,17,18. Los mecanismos de resis-tencia se relacionan con mutaciones de la ADN-girasa y la topo-isomerasa IV, blancos específi-cos de tales antibacterianos74. La ADN-girasaestá compuesta de dos subunidades, codificadaspor los genes gyr A y gyr B. La topo-isomerasaIV es estructuralmente similar a la ADN-girasa,pero es un blanco secundario de las fluoro-quinolonas. Las dos subunidades de la topo-isomerasa IV están codificadas por los genes parC y par E74. La resistencia en Acinetobacter spestá mediada por mutaciones en los genes gyr Ay par C74. En los aislados de A. baumannii conuna o ambas mutaciones, ciprofloxacina ha redu-cido susceptibilidad comparada con gatifloxacina,gemifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina ytrovafloxacina75. Se han descrito otros mecanis-mos de resistencia, tales como bombas de eflujoe influjo, pero su rol no ha sido todavía dilucida-do respecto de las fluoroquinolonas76.

Modelos experimentalesLa emergencia de Acinetobacter sp como un

significativo patógeno nosocomial y las tenden-cias actuales que muestran un aumento de aisla-dos de Acinetobacter resistentes a los antimi-crobianos requieren la búsqueda de nuevas tera-pias. Lamentablemente, existen pocos modelosadecuados de infección por A. baumannii enanimales.

Un estudio comparó la actividad de colistín,sulbactam, imipenem, tobramicina y rifampicinacontra aislados de A. baumannii en un modelo deneumonía murina77. Se utilizaron tres cepas dife-rentes de A. baumannii con diferentes CIMs aimipenem (1, 8, 512 µg/ml) y otros antimi-crobianos. Las tres cepas fueron susceptibles acolistín (CIM 0,5 µg/ml). Cuando se evaluó el

impacto en el conteo bacteriano pulmonar decepas susceptibles o medianamente susceptiblesa imipenem, la terapia más eficaz fue el mismoimipenem y el sulbactam. En el modelo de neu-monía murina, colistín mostró tener la menoractividad bactericida de todos los antimicrobianostesteados (p < 0,05).

En este mismo modelo animal se compararondiversas terapias combinadas contra A. baumannii(β-lactámicos, inhibidores de β-lactamasas,rifampicina)78, se utilizaron dos cepas de aisladosclínicos de A. baumannii: una productora decefalosporinasa y otra PMR. Las cepas concefalosporinasa fueron susceptibles a imipenem(CIM 0,5 µg/ml), ticarcilina (32 µg/ml) ysulbactam (CIM 0,5 µg/ml), pero resistentes aaminoglucósidos y fluoroquinolonas. La cepa MRtuvo una CIM de 8 µg/ml para imipenem y fueresistente a todos los otros antimicrobianos, conexcepción de rifampicina (CIM 4 µg/ml). En estemodelo, sulbactam e imipenem individualmenteprodujeron un efecto bactericida sobre las cepasproductoras de cefalosporinasa. La combinaciónde imipenem/rifampicina y ticarcilina/clavulanato/sulbactam fueron bactericidas, pero no más efec-tivas que los agentes individuales. Todos losagentes prolongaron la sobrevida en los ratonestratados versus los controles (p < 0,001), peroticarcilina/clavulanato/sulbactam obtuvo la mejortasa de sobrevida.

Las cepas MR obtuvieron diferentes resulta-dos. Imipenem y rifampicina solas, al igual quelas combinaciones imipenem/rifampicina,rifampicina/sulbactam, imipenem/sulbactam,ticarcilina/sulbactam y rifampicina/ticarcilina/clavulanato/sulbactam, obtuvieron excelente ac-ción bactericida. Empero, los regímenes combi-nados no fueron mejores que un único agenteeficaz. Rifampicina prolongó la sobrevida signi-ficativamente mejor que imipenem (p = 0,01).Todas las combinaciones mejoraron la sobrevidacomparadas con los controles (p < 0,01), perolos regímenes que contenían rifampicina obtu-vieron mejores tasas de sobrevida78.

Otro reciente estudio en el modelo de neumo-nía murina, comparó la actividad de imipenem,sulbactam y rifampicina como monoterapia o encombinación frente a AB-MR79. La mortalidaddel grupo control (69%) fue reducida en losgrupos con imipenem/sulbactam (14%, p = 0,006)y rifampicina (28%, p = 0,03). La concentración(UFC/gr) de A. baumannii en el pulmón se redu-jo significativamente en los grupos de imipenem/rifampicina (p = 0,04) y rifampicina (p = 0,01),sulbactam con imipenem o rifampicina redujo nosignificativamente este parámetro e imipenem o


305

sulbactam solos no disminuyeron el conteo decolonias. Sólo rifampicina permitió una esteriliza-ción significativa de los hemocultivos versus con-trol (78 vs 27%, p = 0,01). Según esto, seconcluye que la monoterapia con rifampicina o lacombinación de imipenem/sulbactam sería eficazen el tratamiento de la neumonía experimentalpor AB-MR.

También se ha evaluado en el modelo de neu-monía murina la actividad de levofloxacina comoterapia única o en combinación con imipenem oamikacina80; para ello se utilizaron dos cepas deaislados clínicos, una con CIM a levofloxacinade 0,06 µg/ml y otra con CIM de 4 µg/ml.Ambas cepas fueron sensibles a imipenem yamikacina. Levofloxacina sola o combinada conimipenem y amikacina redujo el conteo bacterianopulmonar versus sus controles, pero la terapiacombinada no fue superior a la monoterapia.

En otro estudio de terapia combinada de infec-ciones por A. baumannii en neumonía murina, seevaluó el uso de imipenem, doxiciclina y amikacinasolos o combinados81. En este estudio, la cepaelegida era susceptible a imipenem (CIM 0,12µg/ml), amikacina (2 µg/ml) y doxiciclina (0,5µg/ml). Los grupos tratados con imipenem solo,imipenem/amikacina, imipenem/doxiciclina odoxiciclina/amikacina tuvieron mejor aclaramien-to bacteriano pulmonar que los grupos tratadossolamente con doxiciclina o amikacina (p < 0,05).No hubo diferencia en el aclaramiento bacterianopulmonar entre los grupos de imipenem, imipenem/amikacina o doxiciclina/amikacina (2,42 vs 2,7vs 1,5 UFC/gr, respectivamente). Si bien lastasas de sobrevida en los grupos tratados fueronmayores que en los controles, no se vieron dife-rencias entre los grupos de terapia combinada.

El inhibidor de β-lactamasas sulbactam se hanevaluado en modelos experimentales de neumo-nía murina y de endocarditis en conejos82. Seevaluaron dos cepas de A. baumannii; la cepautilizada en el modelo de endocarditis tenía sus-ceptibilidad intermedia a sulbactam e imipenem.En el modelo de neumonía, se evaluaron dosdosis de sulbactam comparados con imipenem;en el modelo de endocarditis sólo se evaluó unadosis de sulbactam. Las tasas de sobrevida fue-ron similares entre los grupos tratados y mejoresque en los respectivos controles. Los grupos conalta dosis de sulbactam e imipenem obtuvieronmejor aclaramiento bacteriano pulmonar (1,95 y1,25 UFC /gr respectivamente) que el grupo conbaja dosis de sulbactam (3,68 UFC/gr, p < 0,05).En el modelo de endocarditis, ambos grupostratados mostraron mayor esterilización de lasválvulas cardíacas que los controles (p < 0,05),

pero no existieron diferencias entre los tratados yno tratados respecto de la esterilización de loshemocultivos.

La combinación de cefoperazona/sulbactam,junto a imipenem y meropenem, han sido evalua-dos en un modelo de absceso de muslo en ratas83.Se inocularon 18 cepas de aislados clínicos de A.baumannii, todas susceptibles a los antibacte-rianos testeados, en 54 ratas. Un primer gruporecibió imipenem, otro meropenem y un tercerocefoperazona/sulbactam. Luego de cuatro díasde tratamiento se sacrificaron las ratas y se pro-cesó el material obtenido de los abscesos me-diante conteo de UFC/gr más búsqueda demutantes resistentes. La media de UFC/gr (media± desviación estándar x 104) fue de 9,14 (25,24),2,11 (3,78), 1,20 (1,70) en los grupos deimipenem (n =17), meropenem (n =18), ycefoperazona/sulbactam (n = 17), respectiva-mente. No hubo diferencias significativas. Tam-poco se detectaron mutantes resistentes. Segúneste modelo cefoperazona/sulbactam tendría unaeficacia bactericida a carbapenémicos.

Los estudios in vivo discutidos anteriormenteplantean la necesidad de realizar estudios clínicospara identificar los regímenes más apropiados enel tratamiento de infecciones por Acinetobacter.

Estudios clínicos

Acinetobacter sp puede causar diversas infec-ciones como neumonía nosocomial, bacteriemia,infecciones del tracto urinario, meningitis secun-daria y, más raramente, endocarditis. Lamenta-blemente, como la resistencia se ha incrementado,pocos antimicrobianos pueden ser usados confia-blemente para un tratamiento efectivo de infec-ciones por AB-PMR. Puesto que escasosantimicrobianos son consistentemente eficacesen la terapia de infecciones nosocomiales porAcinetobacter, la búsqueda de nuevos fármacosy la reevaluación de antiguos agentes son priori-tarias. Se han comunicado recientes reportes deéxito para el tratamiento de estas infecciones enun limitado número de estudio clínicos noaleatorios con dos antiguos agentes: colistín ysulbactam. Los estudios detallados a continua-ción, se resumen en la Tabla 4.

ColistínEl colistín o colistina es un polipéptido catíonico

integrante de la familia de las polimixinas(colistimetato - sulfometato de colistina - opolimixina E). Las polimixinas fueron descubier-tas en 1947, reconociéndose cinco componentes


306

Infecciones por Acinetobacter baumannii pan-resistente - A. Diomedi P.T

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(polimixinas A-E)84. Sólo polimixina B y E hansido utilizadas en clínica. Colistín fue descritopor Koyama en 1949, sintetizado por el Bacilluspolymyxa subespecie colistinus85. Este agente seutilizó originalmente durante las décadas del se-senta y setenta, pero dada su nefro y neuro-toxicidad su prescripción era infrecuente. Su rolen el manejo de infecciones graves por bacilosgramnegativos se ha reposicionado gracias a supotente actividad contra estas bacterias. La ma-yoría de los estudios clínicos que investigan eluso de polimixinas frente a microorganismosmultiresistentes utilizan más bien colistín quepolimixina B86,87. Se componen de un anillopeptídico policatíonionico que contiene 10aminoácidos y una cadena lateral de ácidos grasos.Ambos agentes son bactericidas, al actuar sobrela pared celular bacteriana alteran su permeabili-dad, llevando a la muerte celular por lisis. Sonmoléculas anfipáticas, lo que permite su distribu-ción entre compartimientos acuosos y no acuo-sos. Se absorben pobremente en el tractogastrointestinal.

El colistimetato sódico no esta disponible comoproducto parenteral en Chile, pero puede serimportado desde Argentina (Alficetin® de BristolMyers Squibb, frasco ampolla 100 mg). El sulfatode colistín sólo esta disponible para el uso oral otópico86. Dos recientes y estupendas artículos deLi84 y Falagas85 revisan exhaustivamente el rol deeste antimicrobiano en el manejo de infeccionespor bacilos gramnegativos multiresistentes.

Colistín se concentra en el hígado, riñón, mús-culo, corazón y pulmones, pero no penetraconsistentemente la barrera hematoencefálica antemeninge inflamada. En dosis repetidas, colistínpuede acumularse en los tejidos, desde los cualesluego difunde cuando el fármaco ha sidodiscontinuado. Su ruta primaria de excreción esel riñón; por lo mismo, la dosis debe ser reducidaen pacientes con insuficiencia renal88. El rango dedosificación es de 2,5 a 5,0 mg/kg/día en pacien-tes con función renal normal, administrándose 2a 4 veces al día86.

Los mayores efectos adversos de colistín sonnefrotoxicidad, neurotoxicidad reversible y blo-queo neuromuscular. Puede causar un efectotóxico directo que resulte en necrosis tubularaguda. Los efectos neurotóxicos incluyen pares-tesia perioral, ataxia, vértigo, disturbios visuales,confusión e inestabilidad vasomotora. Ademáspuede causar bloqueo neuromuscular generadorde falla respiratoria. Para evitar estos efectosindeseables, pudieran explorarse rutas de admi-nistración alternativas, como la vía inhalatoria eintraventricular. Colistín inhalatorio se ha utiliza-

do para disminuir la colonización con agentesgramnegativos multi-resistentes en fibrosisquística89,90. El colistimetato sódico se ha utiliza-do exitosamente por administración intraven-tricular en ventriculitis debida a A. baumanniiresistente a carbapenémicos91.

En un estudio prospectivo no aleatorio se com-paró el tratamiento de la neumonía asociada aventilador (NAV) debida a AB-MR con colistínendovenoso versus imipenem92. El diagnósticomicrobiológico de NAV se basó en muestras decepillo protegido o aspirado traqueal. En casoque A. baumannii fuese susceptible, se utilizóimipenem reservándose colistín para aquellos ais-lados sólo susceptibles a este fármaco. El objeti-vo primario de análisis evaluado fue la cura clíni-ca de NAV. Se monitorizó diariamente la funciónrenal y en los últimos días de terapia antimi-crobiana se realizaron estudios electrofisiológicosen ambos grupos. Las características basales deambos grupos (puntuación Apache II, diagnósti-co primario, enfermedad de base) no tenían dife-rencias estadísticamente significativas. El 57%de cada grupo finalizó tratamiento al considerar-se que su NAV estaba curada. Las tasas demortalidad intrahospitalaria fueron similares 61,9%(n 13) en el grupo de colistín y 64,2% (n 9) paraimipenem. Veinte pacientes en el grupo de colistínse sometieron a evaluación neurofisiológica. Nose encontró evidencia de bloqueo neuromuscularpero la mitad de los pacientes tuvo neuropatía deenfermedad crítica. Este estudio demostraría quecolistín es una opción eficaz para la NAV debidaa AB-MR92.

Otro estudio evalúa el uso de colistín en aisla-dos de P. aeruginosa y A. baumannii MR. Seidentificaron pacientes con cepas sólo suscepti-bles a colistín de enero de 1993 a diciembre de199493. Hubo 60 infecciones en 59 pacientes; 39(65%) por A. baumannii y 21 (35%) producidaspor P. aeruginosa. El diagnóstico incluía neumo-nía (33%), ITU (20%), bacteriemias (15%), in-fecciones del SNC (7%), infecciones del sitioquirúrgico (8%), peritonitis (7%), infeccionesasociadas a catéter (7%) y otitis media (2%). Deellas, 56 (93%) se habían tratado previamentecon otros antimicrobianos. Evolucionaron favo-rablemente 35 pacientes (58%), falleciendo 22(37%). La dosis diaria media de colistín fue152,8 ± 62,8 mg (60-300 mg) y la duraciónmedia de la terapia fueron 14 ± 5,1 días. Eltratamiento con colistín fracasó en 15 de 20neumonías ocasionadas por ambos microorga-nismos, pero este resultado no fue diferenciadopor agente bacteriano. El resultado se consideróbueno para otras infecciones con 4/5 infecciones


311

del SNC (meningitis, ventriculitis) y 7/9 infeccio-nes del torrente circulatorio con evolución favo-rable. Un 27% de los pacientes (11/41) confunción renal basal normal mostró deterioro de lacreatininemia durante el tratamiento. De 19 pa-cientes con creatininemia alterada al inicio deltratamiento, 58% (n 11) tuvo un deterioro adicio-nal de la función renal. El tratamiento no fuedescontinuado por nefrotoxicidad. No se obser-vó neurotoxicidad clínica, pero no se realizaronmediciones objetivas de función neurológica93.

Este estudio sugiere que colistín es una opcióneficaz para infecciones multi-resistentes, comomeningitis y bacteriemia, pero tal vez no paraneumonía. Si bien esto contradice estudios pre-vios, se desconoce si este resultado insuficientese debe a un patógeno específico (P. aeruginosao A. baumannii) puesto que las fallas de trata-miento no se estratificaron por etiología93.

Beltrán y cols27 reportan una serie de 14 pa-cientes, de los cuales 12 tenían infección por AB-PDR, tratados con colistín en dos centros chile-nos. Once pacientes tuvieron neumonía, 1 ITU y2 ambas infecciones. La dosis estándar de 100mg cada 8 horas se dio a la mitad de los pacien-tes. En promedio los pacientes se trataron por18,4 días, (mediana 17 días). La mitad de lospacientes mejoró clínicamente y erradicó el mi-croorganismo. Otro 14,3% mejoró sin erradica-ción bacteriológica. Un 35,7% presentó deteriororeversible de la función renal. Fallecieron 4 pa-cientes (28,6%). Estos resultados confirman loreportado en estudios extranjeros.

Berlana94 comunicó una serie reciente de 80pacientes, 50 de los cuales tenían infecciones porAB-PR y 19 por AB-MR. Dos tercios de lospacientes tenían aislado de A. baumannii desdevía aérea. Para infecciones por A. baumannii sereportan 60 cursos de tratamientos inhalatorioscon colistín, 12 endovenosos y 2 intratecales. El73% de los pacientes recibió concomitantementeotro agente antimicrobiano endovenoso, el máscomúnmente asociado fue un carbapenémico(35%) La duración media del tratamiento fueron12 ± 8 días. Un 98% de los pacientes erradicó elagente bacteriano. La mortalidad fue de 18%.

Recientemente Petrosillo y cols95 presentaronuna serie de 14 pacientes de unidad critica, infec-tados con AB-PR (10 varones, edad promedio 49años). Todos fueron ventilados mecánicamentey desarrollaron NAV, en dos hubo ademásbacteriemia y en otros dos infección de heridaoperatoria. Todos recibieron colistín más rifam-picina por un tiempo promedio de 12 días (me-diana 12, rango 2 - 24 días). Cinco de diezpacientes con cepas susceptibles a ampicilina/

sulbactam recibieron además tal antimicrobiano.Sólo un paciente experimentó deterioro de fun-ción renal y no requirió medidas de reemplazo.La mitad de los pacientes (7) falleció, 5 de ellospor AB-PR y los otros por diferente sobre infec-ción. La cura microbiológica se obtuvo en 9pacientes (64%). Se concluyó que la combina-ción de colistín más rifampicina pudiera ser unaalternativa terapéutica a considerar en infeccio-nes por AB-PR.

Se ha publicado dos reportes de caso de tera-pia exitosa de meningitis ocasionada por A.baumannii con colistín endovenoso96,97. El pri-mer paciente fue sometido a una craneotomia porun meningioma recidivado. En el vigésimo díapostoperatorio, el paciente experimentó compro-miso de conciencia y fiebre96. Se obtuvo aisladode A. baumannii PR, sólo susceptible a colistín(CIM 1 mg/dl) en LCR. El paciente se trató por15 días con colistín endovenoso. Luego del cuar-to día de tratamiento el cultivo de LCR senegativizó y el examen citoquímico de LCR senormalizó a los diez días de terapia. La crea-tininemia y el nitrógeno ureico permanecieronnormales durante el tratamiento. Tras cuatro díasde terapia se midieron concentraciones de colistínen suero y LCR una hora luego de su administra-ción. La concentración de colistín en LCR fue1,25 mg/l y la concentración sérica concomitan-te fue 5 mg/l.

En otro caso, se trató a un adolescente conTEC grave, asociado a fractura occipital, hema-tomas subdural y frontales bilaterales, hidrocéfaloy severa hipertensión endocraneana97. En el cua-dragésimo día postoperatorio, se realizó un shuntventrículo peritoneal. Dos días después el pa-ciente inició fiebre, cefalea, náuseas, vómitos,dolor abdominal y somnolencia. Se aisló A.baumannii PR en LCR, sólo susceptible a colistín(CIM 0,3125 mg/dl). El paciente se trató con 5mg/kg/día de colistín. Luego de cinco días elLCR se hizo estéril. Los parámetros farma-cocinéticos y farmacodinámicos se determina-ron al cuarto día de tratamiento. Las concentra-ciones de colistín en el LCR permanecieron igua-les o mayores que la CIM de las cepas durantetodo el periodo de dosificación. El paciente reci-bió colistín endovenoso durante 30 días.

Estos dos reportes de casos sugieren quecolistín endovenoso sería una posible opción parala meningitis causada por cepas de A. baumanniisusceptibles.

Diversos estudios reportan series de pacientescon infecciones por otros bacilos gramnegativosmultiresistentes tratados con colistín98,99 o conpolimixina B100-103, u otras combinaciones de


312

antimicrobianos dentro de los cuales se incluyencasos de AB-MR o AB-PR. Estos reportes tam-bién se resumen en la Tabla 4.

SulbactamSulbactam, un inhibidor de β-lactamasas, se-

ría otra opción para el manejo de infecciones porAB-MR. Sulbactam ha mostrado tener ademásde su actividad como inhibidor de β-lactamasas,cierta actividad antimicrobiana intrínseca. Losinhibidores de β-lactamasas son utilizados paraproteger antimicrobianos β-lactámicos de lahidrólisis de enzimas bacterianas. Actualmenteexisten tres tipos de inhibidores: ácido clavulánico,sulbactam y tazobactam. Sulbactam tiene activi-dad contra Neisseria gonorrhoeae, Neisseriameningitidis, Burkholderia cepacia y Acineto-bacter sp. Los otros inhibidores de β-lactamasastienen menor actividad que sulbactam frente aAcinetobacter sp105. La actividad antibacterianade sulbactam es consecuencia de su unión irre-versible con PBP 2.

En Chile, sulbactam se expende comer-cialmente en combinación con ampicilina(Unasyn®), amoxicilina (Sulbamox®) ocefoperazona (Sulperazon®). Unasyn® está for-mulado en combinación fija 2:1 de ampicilina/sulbactam dosificándose cada seis horas en pa-cientes con función renal normal. Se distribuyeen forma amplia en el organismo, pero penetra enforma pobre al LCR con meninge no inflamada.Las concentraciones de sulbactam en LCR au-mentan cuando la meninge está inflamada. Elfármaco se excreta sin modificaciones a travésde la orina. La vida media del sulbactam esaproximadamente una hora106. Valcke y cols107

comunicaron una concentración media de 26,6 ±7,6 µg/ml de sulbactam luego de una hora determinada la infusión, en fluido alveolar de pa-cientes con infección del tracto respiratorio.

En general, ampicilina/sulbactam es bien tole-rada, siendo sus efectos adversos más frecuen-tes diarrea y dolor en el sitio de infusión. Dadoque sulbactam tiene actividad in vitro contraAcinetobacter sp, se ha utilizado en el manejo deinfecciones por AB-MR.

Hasta enero de 2005 no existen estudios clíni-cos aleatorios publicados que evalúen la eficaciade sulbactam en el tratamiento de infeccionesnosocomiales por Acinetobacter. Los datos dis-ponibles en relación a sus resultados clínicosprovienen de unos pocos reportes de casos yestudios no controlados. El primer reporte publi-cado del uso de sulbactam data de 1993108. En unreporte de un brote neoyorquino de A. calcoace-

ticus biotipo anitratus resistente a imipenem, 10pacientes se trataron con ampicilina/sulbactam.Seis de ellos tenían neumonía, 3 traqueo bronqui-tis y uno bacteriemia. Solamente 5 tratados másde tres días presentaron mejoría clínica o mos-traron erradicación del agente resistente desde elsitio de infección. Los exámenes de susceptibili-dad in vitro mostraron que ampicilina/sulbactamtenía la mejor actividad, mientras que amoxicilina/clavulánico y piperacilina/tazonam sólo teníanactividad moderada. Todos los aislados eran sus-ceptibles a polimixina. Cuando los inhibidores deβ-lactamasas fueron testeados individualmente,sulbactam mostró tener actividad antibacterianaversus clavulanato o tazobactam/piperacilina.

En una serie de casos retrospectiva se evaluóla evolución de pacientes politraumatizados críti-cos con NAV asociada a A. baumannii tratadoscon ampicilina/sulbactam o imipenem/cilasta-tina106. Posterior a la realización de lavado bronco-alveolar se inicio antibioterapia empírica. CuandoA. baumannii era resistente o de susceptibilidadintermedia a imipenem se utilizó ampicilina/sulbactam. Imipenem se utilizó cuando las cepaseran susceptibles a éste; sin embargo, la elecciónde la terapia definitiva era discrecional del médicotratante. También fue a discreción del tratante eluso de terapia combinada; sin embargo, esto fueexcepcional. Se pesquisaron 77 episodios de NAVpor Acinetobacter. Las características basales delos pacientes no fueron significativamente dife-rentes. El éxito en el tratamiento de la NAV fuesimilar en ambos grupos, al igual que lamorbilidad, pero la estadía hospitalaria y de UCIfue más larga en el grupo tratado con ampicilina/sulbactam. La mortalidad global no fue signifi-cativamente distinta en ambos grupos, pero eluso de terapia combinada fue más común en elgrupo que recibió ampicilina/sulbactam (p = 0,01).Los resultados clínicos entre ambos grupos nofueron diferentes, empero este estudio se velimitado en la relevancia de sus conclusiones porel escaso número de pacientes que recibióampicilina/sulbactam y por el efecto confundentede la terapia combinada109. Se demostraría enton-ces que ampicilina/sulbactam es una opción demanejo de la NAV por A. baumannii resistente aimipenem, pero que tal alternativa requeriría unuso combinado con este último antimicrobiano.

Otro grupo de investigadores reportó su expe-riencia en el tratamiento de 40 pacientes coninfecciones nosocomiales debidas a AB-MR conampicilina/sulbactam entre mayo 1996 y enero1998110. Todas las cepas fueron resistentes apenicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos,fluoroquinolonas, imipenem y aztreonam, pero


313

fueron susceptibles a colistín. Las infeccionesincluían bacteriemia primaria (32,5%), neumonía(30%), ITU (15%), peritonitis (7,5%), infeccio-nes del sitio operatorio (7,5%), meningitis (5%)y sinusitis (2,5%). Veintisiete pacientes (67,5%)se consideraron curados o mejorados por sutratante luego de la terapia con ampicilina/sulbactam, 7 (17,5%) se consideraron fracasode tratamiento y 6 (15%) de resultado incierto.No se reportaron efectos adversos. Los pacien-tes con evolución favorable tenían un índiceAPACHE II mejor versus aquellos donde la tera-pia fracasó (media ± DS 12,4 ± 7, 1 versus 19,6± 4,7, p = 0,0015).

Cisneros y cols13 comunicaron la evaluaciónde resultados relativos a 79 pacientes conbacteriemia por A. baumannii. Veintiún pacientefueron tratados inapropiadamente según los re-sultados de la susceptibilidad in vitro. De losrestantes pacientes, 8 fueron tratados con ampicilina/sulbactam y 42 con imipenem, con tasa de res-puesta de 83 y 88% respectivamente. Otros 8pacientes fueron tratados con ceftazidima (n = 7)o netilmicina (n = 1). El 99% de los pacientestenía aislados resistentes a imipenem, mientrasque sólo 7 % era resistente a ampicilina/sulbactam.

Otro estudio retrospectivo de pacientes conbacteriemia por A. baumannii tratados al menospor tres días con ampicilina/sulbactam (n = 30) oimipenem (n = 18) ha sido reportado; en ambosgrupos el tracto respiratorio fue el sitio de infec-ción más común111. Al 44% de los pacientes delgrupo de imipenem y a 37% del grupo desulbactam/ampicilina se le asoció un amino-glucósido. La erradicación de la bacteriemia seconsiguió en 97% de los pacientes con ampicilina/sulbactam y en 100% de los tratados con imi-penem. La estadía en UCI fue significativamentemás prolongada en el grupo de imipenem conterapia combinada versus el tratado con monote-rapia, 57 versus 33 días respectivamente (p = 0,03).No hubo diferencia de resultados clínicos entrelos grupos tratados con la combinación deampicilina/sulbactam y los tratados con mono-terapia. Este estudio demostraría la utilidad po-tencial de ampicilina/sulbactam en pacientes conbacteriemia por A. baumannii.

En 2003, investigadores israelitas reportaronsu experiencia con ampicilina/sulbactam en elmanejo de AB-MR comparándolo con el estándarde cuidados en 94 pacientes con bacteriemia48.La mayoría de los pacientes fueron tratados conampicilina/sulbactam. Comparados con el grupoestándar, el grupo de ampicilina/sulbactam nomostró diferencias significativas en la mortalidadglobal (40,5 versus 42,4%, respectivamente). En

los pacientes más gravemente enfermos,ampicilina/sulbactam se asoció con mortalidadsignificativamente menor.

Horianopoulou y cols utilizaron ampicilina/sulbactam parenteral e inhalatoria en una serie de20 pacientes con NAV por AB-MR112. Se asignóen forma aleatoria la mitad de los pacientes pararecibir terapia endovenosa con ampicilina/sulbactam,asociada o no a su administración inhalatoria. Ladosis parenteral fue de 3 gr cada 8 horas y ladosis nebulizada fue de 3 gr en 3 ml de aguaestéril cada 8 hrs. Se tomaron estudios cuantitati-vos de secreciones bronquiales diariamente hastael día séptimo de terapia. En el grupo con terapiainhalatoria el conteo de cepas viables de A.baumannii se redujo de un basal de 107-108 UFC/mla menos de 102 UFC/ml al segundo o tercer día detratamiento. En contraste, en el grupo con terapiaparenteral exclusiva no hubo reducción en elconteo bacteriano a los 2-3 días y sólo se consta-tó reducción a 105-106 UFC/ml al séptimo día detratamiento. Estos hallazgos sugerirían que laadicción de ampicilina/sulbactam nebulizada a laterapia antibacteriana endovenosa estándar es unamedida eficaz para reducir la colonización deltracto respiratorio por AB-MR en UCI, disminu-yendo el riesgo de NAV por tal agente.

Otros estudio pequeño113 reportó el tratamien-to de meningitis ocasionada por AB-MR conampicilina/sulbactam. Siete de 8 pacientes reci-bieron ampicilina/sulbactam. Todas las cepas iden-tificadas en estos pacientes eran resistentes aciprofloxacina, gentamicina y ceftazidima; sólouna era susceptible a imipenem. No se mencionasi se estudió susceptibilidad para colistín. Lamayoría de los pacientes obtuvo mejoría.

Cawley y cols114 comunicaron el caso de unpacientes de 52 años con meningitis causada porA. baumannii. La cepa era resistente a amikacinae imipenem. El paciente recibió ampicilina/sulbactam 4gr/2gr cada seis horas por tres días yluego se cambió a 2gr/1gr cada tres horas. Luegode 35 días de terapia, la infección se resolvió sinefectos adversos.

Según Bello y cols115, la susceptibilidad de 280cepas nacionales de A. baumannii para ampicilina/sulbactam ha caído de 100% en el periodo 1990-92 a sólo 43,7% en los años 1997-98. Atribuyenese hecho al excesivo uso de esta combinaciónen pacientes con infecciones o colonizacionespor A. baumannii.

Sulperazon® es cefoperazona/sulbactam mez-cla que se comercializa en Europa, Asia yLatinoamérica, pero no esta licenciada por laFDA en E.U.A. Está formulada en proporciones


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fijas de 2:1 y 1:1 para cefoperazona y sulbactamrespectivamente. En base a cefoperazona sedosifica para adultos 2 a 4 gr cada 12 horas116. EnChile sólo se dispone de la formulación 2:1. Estacombinación es más resistente al ataque de las β-lactamasas de clase A de Ambler pero se mantie-ne vulnerable a cepas productoras de AmpC –clase D Ambler–117.

Existe abundante información de estudios invitro que sugiere mejor actividad de cefoperazona/sulbactam que cefoperazona sola frente a A.baumannii118. Sin embargo, los criterios paradefinir cepas susceptibles son disímiles, dadoque no existen concentraciones estándares delNCCLS para test de dilución en agar o discos dedifusión para la mezcla. Muchos estudios consi-deran sólo la CIM para cefoperazona, algunosusan proporciones 2:1 y otros no mencionan laconcentración de sulbactam utilizada118. La mez-cla parece ser más activa in vitro que muchosotros β-lactámicos, con la salvedad de los carba-penémicos119.

Para esta revisión se encontró sólo un estudioque evalúa la eficacia clínica de cefoperazona/sulbactam en infecciones por AB-MR112. De 19pacientes, en 79% (n = 15) se obtuvo resoluciónclínica de la infección a los 10 días de terapia conla combinación. Sin embargo, en 7 pacientes(37%) se adicionó rifampicina 300-600 mg/día.Todas las cepas, salvo una, eran susceptibles acefoperazona/sulbactam y sólo una resistente aimipenem. La dosis media diaria de cefoperazona/sulbactam utilizada fue de 3gr/1,5gr respectiva-mente. Hubo fracaso de tratamiento en 10,5% delos casos (n = 2) y falleció un número similar depacientes. Los autores plantean que cefoperazona/sulbactam sería una apropiada opción terapéuticaprevia al uso de carbapenémicos frente a infec-ciones graves causadas por A. baumannii.

Dada la escasa y disímil información sobreeficacia clínica de cefoperazona/sulbactam eninfecciones por AB-MR, cuesta formarse unaidea clara de su real papel en su manejo, auncuando debe ser la asociación de β-lactámico/inhibidor de β-lactamasa más usada para infec-ciones nosocomiales producidas por A. bauma-nnii en nuestro país, dependiendo de los diferen-tes centros hospitalarios.

Sulbamox® es una combinación 2:1 deamoxicilina/sulbactam desarrollada en Argentinay que se comercializa fundamentalmente enLatinoamérica121. No existen artículos relativos aeficacia in vitro o in vivo de esta combinaciónfrente a infecciones por A. baumannii, ni tampo-co estudios clínicos pertinentes publicados. Por

tanto, hasta que surja información al respecto,debiera desaconsejarse su uso para infeccionespor AB-MR o AB-PR.

Otra forma de uso de sulbactam frente a AB-MR es como agente individual en asociación conotros agentes antimicrobianos. Recientemente Leey cols24 reportaron el uso combinado de sulbactammás imipenem o meropenem en un estudio re-trospectivo de 89 pacientes. Cincuenta y nuevefueron tratados con un carbapenémico mássulbactam en proporción 1:1 y 30 con una aso-ciación de cefalosporina de 2ª ó 3ª generación,penicilina anti-pseudomonas o fluoroquinolonamás amikacina. No hubo diferencias significati-vas en las ramas del estudio respecto de cura omejoría clínica ni sobrevida (59 vs 60% y 59 vs57% respectivamente). En la erradicación bacte-riológica el grupo de carbapenémico/sulbactamalcanzó 36 versus 47% del comparador. Se con-cluyó que la combinación carbapenémico/sulbac-tam no mejoraría el éxito clínico en infeccionespor AB-PR.

TetraciclinasLas tetraciclinas también se han evaluado para

el tratamiento de AB-MR. Wood y cols122 repor-taron una pequeña serie de casos de NAV por A.baumannii tratados con doxiciclina y minociclina.Se diagnosticó NAV ante síntomas y signos clí-nicos de neumonía (por ejemplo: fiebre, leuco-citosis, esputo purulento, hallazgos radiológicostorácicos, etc.) y cultivo de LBA con más de 105

UFC. Cinco pacientes tenían cepas resistentes atodos los antimicrobianos salvo minociclina ydoxiciclina. Seis pacientes se consideraron conmejoría clínica después del tratamiento. En cua-tro pacientes se repitió el cultivo de LBA noevidenciando crecimiento de A. baumannii. Losinvestigadores concluyeron que estas tetraciclinaspodrían ser eficaces para tratar NAV por AB-PR.

La tigeciclina, en rigor una glicilciclina, hamostrado una estupenda actividad in vitro frentea A. baumannii. En 155 cepas de distintas colec-ciones internacionales de seguimiento de resis-tencia, tigeciclina fue activa en 98,7% (CIM > 2µg/ml)123. En cepas clínicas de AB-MR, de lascuales 72% eran resistentes a imipenem (AB-PR), todas fueron susceptibles a tigeciclina (CIM> 16 µg/ml, según puntos de corte NCCLS paraminociclina); sin embargo, en el estudio de cur-vas de muerte en el tiempo la tigeciclina mostróser sólo bacteriostática124.

El uso de tetraciclinas y sus derivados paraNAV u otras infecciones por A. baumannii re-quiere mayor información para definir un roldefinitivo en clínica.


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Manejo práctico de AB-PREl aislado de A. baumannii multi-resistente es

un problema que desafortunadamente se harácada vez más frecuente en la medida que nocontrolemos los factores de riesgo asociados asu emergencia. La restricción en el uso de cefa-losporinas de amplio espectro y carbapenémicoses una probable herramienta de intervención alrespecto14,40,42,45. Por lo demás, siempre que seaísle A. baumannii debemos evaluar si se trata deuna verdadera infección o de una simple coloni-zación. Esta premisa es aún más importante en elcaso de cepas pan-resistentes. De todas formas,si decidimos que debemos tratarlo y no se dispo-ne de algún antibacteriano según el antibiograma,ni siquiera colistín, pudiéramos tener algunasotras opciones.

Según Garnacho125 en primer lugar, debería-mos determinar la CIM para imipenem. Si la CIMestá en niveles de resistencia pero no es muyelevada (16 ó 32 µg/ml), es muy posible quesegún los datos de modelos experimentales, lainfección se erradique con dosis elevadas deimipenem77. Si por el contrario la CIM es muyelevada (216 ó 532 µg/ml), se pueden intentartratamientos sinérgicos combinando imipenemmás colistín, imipenem más rifampicina, colistínmás rifampicina e incluso los tres antibacteria-nos78,126. Hay que decir, que en un modelo invitro se ha demostrado un efecto sinérgico de lacombinación de estos tres antimicrobianos sobrecepas de A. baumannii MR127. Se especula queun posible mecanismo de esta sinergia es lapermeabilización de la membrana externa poracción de colistín, lo que permitiría la penetra-ción y actuación de los otros dos antimicrobianos.Esto sería válido si el mecanismo de resistencia aimipenem es por alteraciones de las porinas y nopor β-lactamasas.

El conocimiento de los diversos aspectosepidemiológicos, clínicos, microbiológicos y delos antimicrobianos reseñados en el presente artí-culo puede ayudarnos a un correcto diagnósticoy tratamiento de las infecciones causadas porAB-PR.

Resumen

En las ultimas dos décadas Acinetobacter bauma-nnii ha emergido como un patógeno nosocomial dela mayor relevancia mundial. A baumannii puede seragente causal de infecciones como neumonía,bacteriemia, meningitis, infecciones del tracto urina-rio y de partes blandas, asociándose a alta mortali-dad. Diversas comunicaciones nacionales y extran-jeras revelan el aislamiento de cepas resistentes a

casi todos los agentes antimicrobianos comercial-mente disponibles, por lo que las opciones terapéu-ticas se han limitado drásticamente. Esto plantea lanecesidad de desarrollar nuevos agentes antibacte-rianos y resucitar ciertos compuestos abandona-dos, como las polimixinas, para optimizar la terapéu-tica de este microorganismo con múltiple resisten-cia. Con el objeto de revisar y evaluar los datossobre el manejo de infecciones multirresistentes porA baumannii, se realizó una revisión sistemática dela literatura médica que incluyó MEDLINE y LILACS,identificando y categorizando la relevancia clínicade las fuentes recolectadas a la fecha de esta inves-tigación. Se repasan aspectos epidemiológicosclínicamente relevantes, datos microbiológicos yestudios clínicos realizados con infecciones por Abaumannii pan resistente (AB-PDR) o multirresis-tente (AB-MDR). La respuesta apropiada al manejode infecciones por AB-PDR es compleja, su erradi-cación requiere de adherencia a prácticas adecuadasde control de infecciones y del uso prudente deantimicrobianos, además del empleo de antibioterapiaeficaz. Potenciales opciones de terapia serian lacolistina, asociaciones de betalactámicos consulbactam y tetraciclinas pero no existen estudioscontrolados y aleatorios al respecto.

Referencias

1.- Richards M J, Edwards J R, Culver D H, Gaynes R P.Nosocomial infections in medical intensive care unitsin the United States. National Nosocomial InfectionsSurveillance System. Crit Care Med 1999; 27: 887-92.

2.- Fluit A C, Jones M E, Schmitz F J, Acar J, Gupta R,Verhoef J. Antimicrobial susceptibility and frequencyof occurrence of clinical blood isolates in Europefrom the SENTRY antimicrobial surveillanceprogram, 1997 and 1998. Clin Infect Dis 2000; 30:454-60.

3.- Gales A C, Jones R N, Forward K R, Linares J, SaderHS, Verhoef J. Emerging importance of multidrug-resistant Acinetobacter species and Stenotro-phomonas maltophilia as pathogens in seriously illpatients: geographic patterns, epidemiologicalfeatures, and trends in the SENTRY. AntimicrobialSurveillance Program (1997-1999). Clin Infect Dis2001; 32 (Suppl 2): S104 -S13.

4.- Brenner P, Otaíza F, Bustamante R. Nosocomialinfections outbreaks in Chile 1985-2002. Am JInfect Control 2004; 32 (3): E49.

5.- Ministerio de Salud. República de Chile. Departa-mento de Programación. Recomendaciones para elmanejo epidemiológico de infecciones intrahos-pitalarias por Acinetobacter calcoaceticus subespecieantitratus. Circular Nº 77. 13 de octubre de 1989.

6.- Otaíza F, Brenner P, Pohlenz M, Valenzuela M. In-forme de vigilancia epidemiológica de las infeccio-nes intrahospitalarias. Infecciones Intrahospitalarias1999-2000. MINSAL. Departamento de Calidad dePrestadores. División de Planificación y Presupues-to.

7.- MINSAL. Informe de vigilancia epidemiológica delas infecciones intrahospitalarias. Infecciones


316

Intrahospitalarias 2001. Departamento de Calidadde Prestadores. División de Planificación y Presu-puesto.

8.- Brenner P, Pohlenz M, Otaíza F. Informe de vigi-lancia epidemiológica de las infecciones intra-hospitalarias. Infecciones Intrahospitalarias 2002.MINSAL. Departamento de Calidad de Prestadores.División de Planificación y Presupuesto.

9.- Otaíza F, Brenner P, Pohlenz M. Informe de vigi-lancia epidemiológica de las infecciones intra-hospitalarias. Infecciones Intrahospitalarias 2003.MINSAL. Departamento de Calidad de Prestadores.División de Planificación y Presupuesto.

10.- Allen D M, Hartman B J. Acinetobacter Species. In:Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell,Douglas and Bennett’s Principles and Practice ofInfectious Diseases. 6th ed. Elsevier ChurchillLivingstone, Philadelphia. 2005: 2632-5.

11.- Beck-Sague C M, Jarvis W R, Brook J H, Culver D H,Potts A, Gay E, et al. Epidemic bacteremia due toAcinetobacter baumannii in five intensive care units.Am J Epidemiol 1990; 132: 723-33.

12.- Seifert H, Strate A, Pulverer G. Nosocomial bac-teremia due to Acinetobacter baumannii. Clinicalfeatures, epidemiology, and predictors of mortality.Medicine (Baltimore) 1995; 74: 340-9.

13.- Cisneros J M, Reyes M J, Pachón J, Becerril B,Caballero F J, García-Garmendia JL, et al. Bacteremiadue to Acinetobacter baumannii: epidemiology,clinical findings, and prognostic features. Clin InfectDis 1996; 22: 1026-32.

14.- García Garmendia J L, Ortiz Leyba C, GarnachoMontero J, Jiménez Jiménez F J, Pérez Paredes C,Barrero Almodóvar A E, et al. Risk factors forAcinetobacter baumannii nosocomial bacteremia incritically ill patients: a cohort study. Clin Infect Dis2001; 33: 939-46.

15.- Fagon J Y, Chastre J, Domart Y, Trouillet J L, Gibert C.Mortality due to ventilator -associated pneumoniaor colonization with Pseudomonas or Acinetobacterspecies: assessment by quantitative culture of samplesobtained by a protected specimen brush. Clin InfectDis 1996; 23: 538 - 42.

16.- Bergogne-Berezin E, Towner K J. Acinetobacter spp.as nosocomial pathogens: microbiological, clinical,and epidemiological features. Clin Microbiol Rev1996; 9: 148-65.

17.- Go E S, Urban C, Burns J, Kreiswirth B, Eisner W,Mariano N, et al. Clinical and molecular epidemiologyof Acinetobacter infections sensitive only to poly-myxin B and sulbactam. Lancet 1994; 344: 1329-32.

18.- Mahgoub S, Ahmed J, Glatt A E. Completely resistantAcinetobacter baumannii strains. Infect ControlHosp Epidemiol 2002; 23: 477-9.

19.- Simor A E, Lee M, Vearncombe M, Jones-Paul L,Barry C, Gómez M, et al. An outbreak due tomultiresistant Acinetobacter baumannii in a burnunit: risk factors for acquisition and management.Infect Control Hosp Epidemiol 2002; 23: 261-7.

20.- Wong T H, Tan B H, Ling M L, Song C. Multi-resistant Acinetobacter baumannii on a burns unit -clinical risk factors and prognosis. Burns 2002; 28:349-57.

21.- Abbo A, Navon-Venezia S, Hammer-Muntz O,Krichali T, Siegman-Igra Y, Carmeli Y. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Emerg Infect Dis2005; 11: 22-9.

22.- Jain R, Danziger L H. Multidrug-resistantAcinetobacter infections: an emerging challenge toclinicians. Ann Pharmacother 2004; 38: 1449-59.

23.- Hsueh P R, Teng L J, Chen C Y, Chen W H, Yu C J,Ho S W, et al. Pandrug-resistant Acinetobacterbaumannii causing nosocomial infections in auniversity hospital, Taiwan. Emerg Infect Dis 2002;8: 827-32.

24.- Lee C M, Lim H K, Liu C P, Tseng H K. Treatmentof pan-drug resistant Acinetobacter baumannii. ScandJ Infect Dis 2005; 37: 195-9

25.- Reis A O, Luz D A, Tognim M C, Sader H S, GalesA C. Polymyxin-resistant Acinetobacter spp. isolates:what is next? Emerg Infect Dis 2003; 9: 1025-7.

26.- Diomedi A, Herrera C, Arancibia F, Gavilán J, Soto L,Giscard A, et al. Neumonía nosocomial porAcinetobacter baumannii pandroga-resistente: pri-mera comunicación nacional. XIX Congreso Chile-no de Infectología, Santiago 2002; Resumen PO55.

27.- Beltrán C, Diomedi A, Cerda S, Bugueño R, MaciasF, Cornejos E, et al. Eficacia y seguridad de colistínen dos hospitales chilenos. XXI Congreso Chilenode Infectología, Viña del Mar 2004; Resumen CO70.

28.- Gerner-Smidt P. Acinetobacter: epidemiological andtaxonomic aspects. APMIS Suppl 1994; 47: 1-41.

29.- Bouvet P J M, Grimont P A D. Taxonomy of thegenus Acinetobacter with the recognition ofAcinetobacter baumannii sp nov, Acinetobacterhaemolyticus sp. no., Acinetobacter johnsonii sp.nov., and Acinetobacter junii sp. nov. and embeddeddescriptions of Acinetobacter calcoaceticus andAcinetobacter lwoffi. Int J Syst Bacteriol 1986; 36:228-40.

30.- Gervich D H, Grout C S. An outbreak of nosocomialAcinetobacter infections from humidifiers. Am JInfect Control 1985; 13: 210 -5.

31.- Cefai C, Richards J, Gould F K, McPeake P. Anoutbreak of Acinetobacter respiratory tract infectionresulting from incomplete disinfection of ventilatoryequipment. J Hosp Infect 1990; 15: 177-82.

32.- Adams B G, Marrie T J. Hand carriage of aerobicgram-negative rods by health care personnel. J Hyg(Lond) 1982; 89: 23-31.

33.- Guenthner S H, Hendley J O, Wenzel R P. Gram-negative bacilli as non-transient flora on the handsof hospital personnel. J Clin Microbiol 1987; 25:488-90.

34.- Sherertz R J, Sullivan M L. An outbreak of infectionswith Acinetobacter calcoaceticus in burn patients:contamination of patients’ mattresses. J Infect Dis1985; 151: 252-8.

35.- Weernink A, Severin W P, Tjernberg I, Dijkshoorn L.Pillows, an unexpected source of Acinetobacter. JHosp Infect 1995; 29: 189-99.

36.- Hirai Y. Survival of bacteria under dry conditions;from a viewpoint of nosocomial infection. J HospInfect 1991; 19: 191-200.

37.- Getchell-White S I, Donowitz L G, Groschel D H.The inanimate environment of an intensive careunit as a potential source of nosocomial bacteria:evidence for long survival of Acinetobacter calco-aceticus. Infect Control Hosp Epidemiol 1989; 10:402-7.

38.- Buxton A E, Anderson R L, Werdegar D, Atlas E.Nosocomial respiratory tract infection andcolonization with Acinetobacter calcoaceticus.Epidemiologic characteristics. Am J Med 1978; 65:507-13.


317

39.- Chen M Z, Hsueh P R, Lee L N, Yu C J, Yang P C,Luh K T. Severe community-acquired pneumoniadue to Acinetobacter baumannii. Chest 2001; 120:1072-7.

40.- Lortholary O, Fagon J Y, Hoi A B, Slama M A,Pierre J, Giral P, et al. Nosocomial acquisition ofmultiresistant Acinetobacter baumannii: risk factorsand prognosis. Clin Infect Dis 1995; 20: 790-6.

41.- Wisplinghof F H, Edmond M B, Pfaller M A, JonesR N, Wenzel R P, Seifert H. Nosocomial bloodstreaminfections caused by Acinetobacter species in UnitedStates hospitals: clinical features, molecular epide-miology, and antimicrobial susceptibility. Clin InfectDis 2000; 31: 690-7.

42.- Mahgoub S, Ahmed J, Glatt A E. Underlyingcharacteristics of patients harboring highly resistantAcinetobacter baumannii. Am J Infect Control 2002;30: 386-90.

43.- Fagon J Y, Chastre J, Domart Y, Trouillet J L,Pierre J, Darne C, et al. Nosocomial pneumonia inpatients receiving continuous mechanical ventilation.Prospective analysis of 52 episodes with use of aprotected specimen brush and quantitative culturetechniques. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 877-84.

44.- Husni R N, Goldstein L S, Arroliga A C, Hall G S,Fatica C, Stoller J K, et al. Risk factors for anoutbreak of multidrug-resistant Acinetobacternosocomial pneumonia among intubated patients.Chest 1999; 115: 1378-82.

45.- Mulin B, Talon D, Viel J F, Vincent C, Leprat R,Thouverez M, et al. Risk factors for nosocomialcolonization with multiresistant Acinetobacterbaumannii. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14: 569-76.

46.- Landman D, Quale J M, Mayorga D, Adedeji A,Vangala K, Ravishankar J, et al. Citywide clonaloutbreak of multiresistant Acinetobacter baumanniiand Pseudomonas aeruginosa in Brooklyn, NY: thepreantibiotic era has returned. Arch Intern Med2002; 162: 515-20.

47.- Afzal-Shah M, Liver more DM. Worldwide emergenceof carbapenem-resistant Acinetobacter spp. J Anti-microb Chemother 1998; 41: 76-7.

48.- Smolyakov R, Borer A, Riesenberg K, Schlaeffer F ,Alkan M, Porath A, et al. Nosocomial multi-drugresistant Acinetobacter baumannii blood-streaminfection: risk factors and outcome with ampicillin-sulbactam treatment. J Hosp Infect 2003; 54: 2-8.

49.- Sader H S, Fedler K A, Biedenbach D J, Fritsche T R,Jones R N. Antimicrobial susceptibility of P.aeruginosa and Acinetobacter spp. from bloodstreaminfections (BSI): Comparison of SENTRY Programresults from North America, Latin America andEurope. 42nd Annual Meeting of IDSA, September30 – October 3, 2004; Boston, USA. Abstract 365.

50.- Jones R N. The epidemiology of resistant Gramnegative rods: North America. 42nd Annual Mee-ting of IDSA, September 30 – October 3, 2004;Boston, USA. Abstract 752.

51.- Tognim M C, Andrade S S, Silbert S, Gales A C,Jones R N, Sader H S. Resistance trends ofAcinetobacter spp in Latin America andcharacterization of international dissemination ofmulti-drug resistant strains: five-year report of theSENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Int JInfect Dis 2004; 8: 284-91.

52.- Silva J, Avello C, Matamoro F, Villagra L, Rojas E,Sandoval L. Resistencia a antimicrobianos en dife-

rentes biotipos de Acinetobacter baumannii aisladosen el norte de Chile. Rev Méd Chile 1999; 127:926-34.

53.- Trucco O, Prado V, Duran C y grupo PRONARES.Red de vigilancia de resistencia antimicrobianaPRONARES: Informe primer semestre 2001. RevChil Infect 2002; 19: S140-S8.

54.- González P. Bacilos gram negativos no fermentadores.Tercer Curso de Microbiología Clínica, Sociedad Chi-lena de Infectología. Santiago, mayo de 2004. Acce-dido el 13/12/2004 en http://www.sochinf.cl/docu-mentos/micro2004/9.pdf

55.- Seifert H, Baginski R, Schulze A, Pulverer G.Antimicrobial susceptibility of Acinetobacter species.Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 750-3

56.- Bou G, Cervero G, Domínguez M A, Quereda C,Martínez-Beltrán J. Characterization of a nosocomialoutbreak caused by a multiresistant Acinetobacterbaumannii strain with a carbapenem-hydrolyzingenzyme: high-level carbapenem resistance in A.baumannii is not due solely to the presence of beta-lactamases. J Clin Microbiol 2000; 38: 3299-305.

57.- Nikaido H. Bacterial resistance to antibiotics as afunction of outer membrane permeability. J Anti-microb Chemother 1988; 22: 17-22.

58.- Nakae T. Outer-membrane permeability of bacteria.Crit Rev Microbiol 1986; 13: 1-62.

59.- Clark RB. Imipenem resistance among Acinetobacterbaumannii: association with reduced expression of a33-36 kDa outer membrane protein. J AntimicrobChemother 1996; 38: 245-51.

60.- Vila J, Marco F. Lectura interpretada del antibiogramade bacilos gramnegativos no fermentadores. EnfermInfecc Microbiol Clin 2002; 20: 304-12.

61.- Vila J. Mechanisms of antimicrobial resistance inAcinetobacter baumannii. Rev Med Microbiol 1998;9: 87-97.

62.- Nordmann P, Poirel L. Emerging carbapenemases ingram-negative aerobes. Clin Microbiol Infect 2002;8: 321-31.

63.- Weldhagen GF, Poirel L, Nordmann P. Ambler classA extended-spectrum beta-lactamases in Pseu-domonas aeruginosa: novel developments andclinical impact. Antimicrob Agents Chemother 2003;47: 2385-92.

64.- Poirel L, Menuteau O, Agoli N, Catton C, Nordmann P.Outbreak of extended-spectrum β-lactamase VEB-1-producing isolates of Acinetobacter baumannii in aFrench hospital. J Clin Microbiol 2003; 41: 3542-7.

65.- Jacoby G A. Extended-spectrum beta-lactamases andother enzymes providing resistance to oxyimino-beta-lactams. Infect Dis Clin North Am 1997; 11:875-87.

66.- Vahaboglu H, Ozturk R, Aygun G, Coskunkan F,Yaman A, Kaygusuz A, et al. Widespread detectionof PER-1-type extended-spectrum beta-lactamasesamong nosocomial Acinetobacter and Pseudomonasaeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multi-center study. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: 2265-9.

67.- Vahaboglu H, Coskunkan F, Tansel O, Ozturk R,Sahin N, Koksal I, et al. Clinical importance of ex-tended-spectrum beta-lactamase (PER-1-type)-producing Acinetobacter spp and Pseudomonasaeruginosa strains. J Med Microbiol 2001; 50: 642-5.

68.- Yong D, Shin JH, Kim S, Lim Y, Yum J H, Lee K,et al. High prevalence of PER-1 extended-spectrumbeta-lactamase-producing Acinetobacter spp. in


318

Korea. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1749-51.

69.- Poirel L, Karim A, Mercat A, Le Thomas I,Vahaboglu H, Richard C, et al. Extended-spectrumbeta-lactamase-producing strain of Acinetobacterbaumannii isolated from a patient in France. JAntimicrob Chemother 1999; 43: 157-8.

70.- Carbonnea A, Naasb T, Blanckaertc K, Couzigoua C,Cattoenc C, Chagnonc J L, et al. Investigation of anosocomial outbreak of extended-spectrum β-lactamase VEB-1-producing isolates of Acinetobacterbaumannii in a hospital setting. J Hosp Infect 2005;60: 14-8.

71.- Oh E J, Lee S, Park Y J, Park J J, Park K, Kim S I,et al. Prevalence of metallo-betalactamase amongPseudomonas aeruginosa and Acinetobacterbaumannii in a Korean University hospital andcomparison of screening methods for detectingmetallo-betalactamase. J Microbiol Meth 2003; 54:(41) 1-8.

72.- Afzal-Shah M, Woodford N, Livermore D M.Characterization of OXA- 25, OXA- 26, and OXA-27, molecular class D β-lactamases associated withcarbapenem resistance in clinical isolates ofAcinetobacter baumannii. Antimicrob AgentsChemother 2001; 45: 583-8.

73.- Towner K J. Clinical importance and antibioticresistance of Acinetobacter spp. Proceedings of asymposium held on 4 - 5 November 1996 at Eilat,Israel. J Med Microbiol 1997; 46: 721-46.

74.- Seward R J, T Owner KJ . Molecular epidemiologyof quinolone resistance in Acinetobacter spp. ClinMicrobiol Infect 1998; 4: 248-54.

75.- Wisplinghof F H, Decker M, Haefs C, Krut O,Plum G, Seifert H. Mutations in gyr A and par Cassociated with resistance to fluoroquinolones inepidemiologically defined clinical strains of Acine-tobacter baumannii . J Antimicrob Chemother 2003;51: 177-80.

76.- Ruiz J. Mechanisms of resistance to quinolones: targetalterations, decreased accumulation and DNA gyraseprotection. J Antimicrob Chemother 2003; 51: (1)109-17.

77.- Montero A, Ariza J, Corbella X, Doménech A, Ca-bellos C, Ayats J, et al. Efficacy of colistin versusbeta-lactams, aminoglycosides, and rifampin asmonotherapy in a mouse model of pneumonia causedby multiresistant Acinetobacter baumannii.Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1946-52.

78.- Wolff M, Joly-Guillou M L, Farinotti R, Carbon C.In vivo efficacies of combinations of beta-lactams,beta-lactamase inhibitors, and rifampin againstAcinetobacter baumannii in a mouse pneumoniamodel. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1406-11.

79.- Pachón-Ibáñez M, Jiménez-Mejías M, Pichardo C,Martín-Lozano D, Bernabeu M, Cisneros J, et al.Efficacy of imipenem, sulbactam, and rifampin, aloneand in combination, in experimental pneumoniacaused by multiresistant Acinetobacter baumannii.Clin Microbiol Infect 2003; 9: 398 P1624.

80.- Joly-Guillou M L, Wolff M, Farinotti R, Bryskier A,Carbon C. In vivo activity of levofloxacin alone orin combination with imipenem or amikacin in amouse model of Acinetobacter baumannii pneu-monia. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 827-30.

81.- Rodríguez-Hernández M J, Pachón J, Pichardo C,Cuberos L, Ibáñez- Martínez J, García-Curiel A, et

al. Imipenem, doxycycline and amikacina in mono-therapy and in combination in Acinetobacterbaumannii experimental pneumonia. J AntimicrobChemother 2000; 45: 493 -501.

82.- Rodríguez-Hernández M J, Cuberos L, Pichardo C,Caballero F J, Moreno I, Jiménez-Mejías M E, et al.Sulbactam efficacy in experimental models causedby susceptible and intermediate Acinetobacterbaumannii strains. J Antimicrob Chemother 2001;47: 479-82.

83.- Fetiye K I, Karadenizli A, Okay E, Oz S, Budak F,Gundes S I, Vahaboglu H. Comparison in a rat thighabscess model of imipenem, meropenem andcefoperazone-sulbactam against Acinetobacter bau-mannii strains in terms of bactericidal efficacy andresistance selection. Ann Clin Microbiol Antimicrob2004; 2: 1-5.

84.- Li J, Nation R L, Milne R W, Turnidge J D,Coulthard K. Evaluation of colistin as an agentagainst multi-resistant Gram-negative bacteria. InternJ Antimicrob Agents 2005; 25: 11-25.

85.- Falagas M E, Kasiakou S K. Colistin: The revival ofpolymyxins for the management of multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. ClinInfect Dis 2005; 40: 1333-41.

86.- Horton J, Pankey G A. Polymyxin B, colistin, andsodium colistimethate. Med Clin North Am 1982;66: 135-42.

87.- Evans M E, Feola D J, Rapp R P. Polymyxin Bsulfate and colistin: old antibiotics for emergingmultiresistant gram-negative bacteria. Ann Phar-macother 1999; 33: 960-7. DOI 10.1345/aph.18426

88.- Colistín. Drugdex Drug Evaluation. Micromedex®Healthcare Series 2005; 124.

89.- Katz S L, Ho S L, Coates A L. Nebulizer choice forinhaled colistin treatment in cystic fibrosis. Chest2001; 119: 250-5.

90.- Jensen T, Pedersen SS, Garne S, Heilmann C, Hoiby N,Koch C. Colistin inhalation therapy in cystic fibrosispatients with chronic Pseudomonas aeruginosa lunginfection. J Antimicrob Chemother 1987; 19: 831-8.

91.- Fernández-Viladrich P, Corbella X, Corral L, Tubau F,Mateu A. Successful treatment of ventriculitis dueto carbapenem-resistant Acinetobacter baumanniiwith intraventricular colistin sulfomethate sodium.Clin Infect Dis 1999; 28: 916-7.

92.- Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jiménez-Jiménez F J, Barrero-Almodóvar A E, García-Garmendia J L, Bernabeu-Wittell M, et al. Treatmentof multidrug-resistant Acinetobacter baumanniiventilator-associated pneumonia (VAP) withintravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible V A P. Clin Infect Dis 2003; 36: 1111-8.

93.- Levin A S, Barone A A, Penco J, Santos M V,Marinho I S, Arruda E A, et al. Intravenous colistinas therapy for nosocomial infections caused bymultidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa andAcinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999; 28:1008-11.

94.- Berlana D, Llop J M, Fort E, Badia M B, Jódar R.Use of colistin in the treatment of multiple-drugresistant gram-negative infections. Am J Health-SystPharm 2005; 62: 39-47.

95.- Petrosillo N, Chinello P, Proietti M F, Cecchini L,Masala M, Franchi C, et al. Combined colistin andrifampicin therapy for carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii infections: clinical out-


319

come and adverse events. Clin Microbiol Infect 2005;11: 682-4.

96.- Jiménez-Mejías M E, Becerril B, Márquez-Rivas F J,Pichardo C, Cuberos L, Pachon J. Successfultreatment of multidrug-resistant Acinetobacterbaumannii meningitis with intravenous colistinsulfomethate sodium. Eur J Clin Microbiol InfectDis 2000; 19: 970-1.

97.- Jiménez-Mejías M E, Pichardo-Guerrero C, Márquez-Rivas F J, Martin- Lozano D, Prados T, Pachon J.Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters of intravenouslyadministered colistin in a case of multidrug-resistantAcinetobacter baumannii meningitis. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis 2002; 21: 212-4.

98.- Abbas M, Chowdhury M. Salvage therapy formultidrug-resistant (MDR) Gram negative infectionswith intravenous colistin. 42nd Annual Meeting ofIDSA, September 30 - October 3, 2004; Boston,USA. Abstract 229.

99.- Michalopoulos A S, Tsiodras S, Rellos K, Mentze-lopoulos S and Falagas ME. Colistin treatment inpatients with ICU-acquired infections caused bymultiresistant Gram-negative bacteria: the renaissanceof and old antibiotic. Clin Microbiol Infect 2005;11: 115-21.

100.- Kwa A L H, Choo P L, Tan A, Low J, Tan B H.Polymyxin B in the treatment of multidrug resistantGram negative infections. 43rd Interscience Conferenceon Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago,USA. September 14-17, 2003. Abstract K-701.

101.- Lale A, Kaur G, Chow C, Singh K. Completelyresistant Acinetobacter baumannii infection: to treator not to treat. 42nd Annual Meeting of IDSA,September 30 – October 3, 2004; Boston, USA.Abstract 226.

102.- Tsveniashvili L, Leviton I. Parenteral polymyxin Bfor treatment of infections due to resistant Gram-negative organisms. 42nd Annual Meeting of IDSA,September 30 – October 3, 2004; Boston, USA.Abstract 230.

103.- Sharma S, Kopec R, Dizon R, Pastewski A, Henry M,Ghitan M et al. Return of polymyxin B- Doesit work? 42nd Annual Meeting of IDSA, September30 – October 3, 2004; Boston, USA. Abstract 204.

104.- Saballs M, Pujol M, Peña C, Tubau F, Domínguez MA, Ariza J et al. Imipenem-rifampicin combinationin the treatment of carbapenem-resistant Acine-tobacter baumannii infections. 43rd InterscienceConference on Antimicrobial Agents and Chemo-therapy. Chicago, USA. September 14-17, 2003.Abstract K-703.

105.- Urban C, Go E, Mariano N, Rahal J J. Interaction ofsulbactam, clavulanic acid and tazobactam withpenicillin-binding proteins of imipenem-resistant and–susceptible Acinetobacter baumannii. FEMS MicrobLett 1995; 125: 193-8.

106.- Ampicillin/ sulbactam. Drugdex Drug Evaluation.Micromedex® Healthcare Series 2005; 124.

107.- Valcke Y J, Rosseel M T, Pauwels R A, Bogaert MG, Van der Straeten M E. Penetration of ampicillinand sulbactam in the lower airways during respiratoryinfections. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:958-62.

108.- Urban C, Go E, Mariano N, Berger B J, Avraham I,Rubin D, et al. Effect of sulbactam on infectionscaused by imipenem-resistant Acinetobactercalcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993;

167: 448-51.109.- Wood G C, Hanes S D, Croce M A, Fabian T C,

Boucher B A. Comparison of ampicillin-sulbactamand imipenem-cilastatin for the treatment of Acine-tobacter ventilator-associated pneumonia. Clin InfectDis 2002; 34: 1425-30.

110.- Levin A S, Levy C E, Manrique A E, Medeiros E A,Costa S F. Severe nosocomial infections withimipenem-resistant Acinetobacter baumannii treatedwith ampicillin/sulbactam. Int J Antimicrob Agents2003; 21: 58-62.

111.- Jellison T K, McKinnon P S, Rybak M J. Epide-miology, resistance, and outcomes of Acinetobacterbaumannii bacteremia treated with imipenem-cilastatin or ampicillin-sulbactam. Pharmacotherapy2001; 21: 142-8.

112.- Horianopoulou M, Kanellopoulou M, Paraskevo-poulos I, Kyriakidis A, Legakisand N J, Lambro-poulosna S. Use of inhaled ampicillin–sulbactamagainst multiresistant Acinetobacter baumannii inbronchial secretions of intensive care unit patients.Clin Microbiol Infect 2004; 10: 85-6.

113.- Jiménez Mejías M E, Pachón J, Becerril B, Palomi-no Nicas J, Rodríguez Cobacho A, Revuelta M.Treatment of multidrug-resistant Acinetobacterbaumannii meningitis with ampicillin/sulbactam. ClinInfect Dis 1997; 24: 932-5.

114.- Cawley M J, Suh C, Lee S, Ackerman B H.Nontraditional dosing of ampicillin-sulbactam formultidrug-resistant Acinetobacter baumannii menin-gitis. Pharmacother 2002; 22: 527-32.

115.- Bello H, Domínguez M, González G, Zemelman R,Mella S, Young H K et al. In vitro activities ofampicillin, sulbactam and a combination of ampicillinand sulbactam against isolates of Acinetobactercalcoaceticus–Acinetobacter baumannii complexisolated in Chile between 1990 and 1998. JAntimicrob Chemother 2000; 45: 712-3.

116.- Cefoperazone/ sulbactam. Drugdex Drug Evaluation.Micromedex® Healthcare Series 2005. Vol. 124.

117.- Bijie H, Kulpradist S, Manalaysay M, Soebandrio A.In vitro activity, pharmacokinetics, clinical efficacy,safety and pharmacoeconomics of ceftriaxone com-pared with third and fourth generation cepha-losporins: Review. J Chemother 2005; 17: 3-24.

118.- Levin A.S. Multiresistant Acinetobacter infections:a role for sulbactam combinations in overcoming anemerging worldwide problem. Clin Microbiol Infect2002; 8: 144-153.

119.- Jones R N, Salazar J C, Pfaller M A, Doern G V.Multicenter evaluation of antimicrobial resistanceto six broad-spectrum beta-lactams in Colombia usingthe Etest method. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;29: 265-72.

120.- Miranda M, Olivera M, Barrera L, Martínez E,Villegas M. Clinical response in patients withnosocomial infections caused by multiply-resistantAcinetobacter baumannii treated with cefoperazone/sulbactam. 42nd Annual Meeting of IDSA, September30 – October 3, 2004; Boston, USA. Abstract 227.

121.- Acuña C, Rabasseda X. Amoxicillin-sulbactam: Aclinical and therapeutic review. Drugs Today 200137: 193-210.

122.- Wood G C, Hanes S D, Boucher B A, Croce M A,Fabian T C. Tetracyclines for treating multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med 2003; 29:2072-6.


320

123.- Fritsche T R, Strabala P, Sader H S, Jones R N.Activity of tigecycline tested against non-fermen-tative gram-negative bacilli other than P. aeruginosa.42nd Annual Meeting of IDSA, September 30 –October 3, 2004; Boston, USA. Abstract 323.

124.- Martín-Lozano D, Pichardo C, Pachón-Ibáñez M,Jiménez-Mejías M, Rodríguez-Hernández M, Lla-nos A, et al. Antimicrobial activity of tigecycline(GAR-936) against multiresistant Acinetobacterbaumannii. Clin Microbiol Infect 2003; 9 (Suppl1): 181. P807.

125.- Garnacho Montero J, Ortiz Leyba C, FernándezHinojosa E. Tratamiento antibiótico de las infeccio-


nes graves por Acinetobacter spp. Revista Electró-nica de Medicina Intensiva. Junio 2004; 4: C4.http://remi.uninet.edu/2004/06/REMIC04.htm Acce-dida el 01/09/2004.

126.- Giamarellos-Bourboulis E J, Xirouchaki E,Giamarellou. Interactions of colistin and rifampinon multidrug-resistant Acinetobacter baumannii.Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 40: 117-20.

127.- Yoon J, Urban C, Tercian C, et al. In vitro doubleand triple synergistic activities of polymyxin B,imipenem, and rifampin against multidrug resistantAcinetobacter baumannii. Antimicrob AgentsChemother 2004; 48: 753-7.

Correspondencia a:Alexis Diomedi [email protected]@gmail.com

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