U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

„Chemobrain: Wie

reagiert das Gehirn

auf Chemotherapie?“

Dr. med. Petra Hühnchen

Klinik für NeurologieCharité Universitätsmedizin Berlin

Chemotherapie & Neurotoxizität – ein

ungelöstes medizinisches Problem

• Neurol. Nebenwirkungen = zweithäufigste UAW vieler Zytostatika

• Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIN): Schmerzen, Kribbeln, Taubheit, Feinmotorikstörung, Gangstörung/Schwindel

• Sehr häufig (0.5% der Gesamtbevölkerung ~410.000 Patienten)

• Ursachen nicht verstanden, keine ursächlich/präventive Therapie

• Hoher Beeinträchtigungsgrad → häufiger Grund für

Therapieumstellungen/-abbrüche!!!

Chemobrain: Chemotherapie und Gedächtnis

„Hab ich dir schon erzähltC.“

„Ja.“

Symptome der „Chemodemenz“

• Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen

• Wortfindungsstörungen

• Merkfähigkeitsstörungen: verbales Gedächtnis, räumlich-visuelles Gedächtnis

• Plan- und Handlungsfunktionen↓

• Orientierungsschwierigkeiten

Warum es die Diagnose nicht gibt,

• Als eigenständiges Krankheitsbild weiterhin umstritten (keine Diagnose)

• Onkologische Grunderkrankung:– unterschiedlich schwere

Krankheitsverläufe – viele Komplikationen

• subjektive Wahrnehmung ≠ messbares Defizit (Ausmaß, Symptome)

• Tumorpatienten mit bereits bestehenden Gedächtnisproblemen vor Chemotherapie (altersbedingt, Narkose)

• Heterogenität klinische Studien, je nach:– Kontrollgruppe– verwendeten neuropsychologischen Tests

Evidenz klinischer Studien

• Kognitive Defizite für fast alle Zytostatika beschrieben

• Größte Evidenz aus klinischen Studien:

– CMF – Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-FU (Brustkrebs)

– BEP – Bleomycin, Etoposid, Cis-Platin (Keimzelltumore)

– Platin- und Taxan-basierte Schemata (Brustkrebs, Lungenkrebs,C)

• Rolle der Blut-Hirn-Schrankenpermeabilität

• häufig reversibel; Langzeitverläufe aber bislang nicht systematisch untersucht

Diagnose/OP 0 6 Monate Jahre

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Wissenschaftlich-klinischer Beleg

Lindner et al. (Neuropsychology 2014)

Jim et al. (J Clin Oncol 2012)

Radiologische Befunde

De Ruiter et al. (Hum Brain Mapp 2011)

Scherling & Smith (Sensors 2013)

Substanz-änderungDurchblutungHirnaktivität

Li et al. (Neurosci Biobehav Rev 2018)

Wie kommt es dazu?

Huehnchen et al. (Transl Psychiatry 2017)

• Experimente an Zellen• Experimente an Versuchstieren• Standardisierte Untersuchung – direkte Zusammenhänge• Pathologische Untersuchung

Wie macht es sich bemerkbar?

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1 2 3 4 5 6 7

Gibt es Präventionsmöglichkeiten,?

TEAM:

Prof. Dr. Matthias Endres Prof. Dr. Jalid SehouliPD Dr. Wolfgang Böhmerle Prof. Dr. Uwe BlohmerDr. Petra HühnchenDr. Samuel KnaussDr. Christian SchinkeJohannes Kern, Adam Dordevic

http://opa.charite.de

Referenzen

1. Lindner OC, Philips B, McCabe MG, Mayes A Wearden A, Varese F, Talmi D. A meta-analysis of cognitive impairmentfollowing adult cancer chemotherapy. Neuropsychology 2014;28(5):726-40.

2. Jim HS, Philips KM, Chait S, Faul LA, Popa MA, Lee YH, Hussin MG, Jacobson PB, Small BJ. Meta-analysis of cognitivefunctioning in breast cancer survivors previously treated with standard-dose chemotherapy. J Clin Oncol2012;30(29):3578-87.

3. De Ruiter MB, RenemanL, Boogerd W, Veltman DJ, van Dam FS, Nederveen AJ, Boven E, Schagen SB. Cerebralhyporesponsiveness and cognitive impairment 10 years after chemotherapy for breast cancer. Hum Brain Mapp2011;32(8):1206-19.

4. Scherling CS, Smith A. Opening up the window into „chemobrain“: a neuroimaging review. Sensors 2013;13(3):3169-203.5. Boehmerle W, Splittgerber U, Lazarus MB, McKenzie KM, Johnston DG, Austin DJ, Ehrlich BE. Paclitaxel induces calcium

oscillations via an inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and neuronal calcium sensor 1-dependent mechanism. Proc NatlAcad Sci USA 2006;103(48):18356-18361.

6. Mo M, Erdelyi I, Szigeti-Buck K, Benbow JH, Ehrlich BE. Prevention of paclitaxel-induced peripheral neuropathy by lithiumpretreatment. FASEB J 2012;26(11):4696-4709.

7. Schlecker C, Boehmerle W, Jeromin A, DeGray B, Varshney A, Sharma Y, Szigeti-Buck K, Ehrlich BE. Neuronal calciumsensor-1 enhancement of InsP3 receptor activity is inhibited by therapeutic levels of lithium. J Clin Invest2006;116(6):1668-74.

8. Boehmerle W, Zhang K, Sivula M, Heidrich FM, Lee Y, Jordt SE, Ehrlich BE. Chronic exposure to paclitaxel diminishesphosphoinositide signaling by calpain-mediated neuronal calcium sensor-1 degradation. Proc Natl Acad Sci USA2007;104(26):11103-8.

9. Boehmerle W, Huehnchen P, Endres M. Neurologische Nebenwirkungen von Zytostatika. Akt Neurol 2014;41(1):21-34.10.Baudino B, D‘agata F, Caroppo P, Castellano G, Cauda S, Manfredi M, Geda E, Castelli I, Mortara P, Orsi I, Cauda E,

Sacco K, Ardito RB, Pinessi L, Geminiani G, Torta R, Bisi G. The chemotherapy long-term effect on cognitive functionsand brain metabolism in lymphoma patients. Q J Nucl Med Mol Imaging 2012;56(6):559-68.

11.Bruno J, Hosseini SM, Kesler S. Altered resting state functional brain network topology in chemotherapy-treated breastcancer survivors. Neurobiol Dis 2012;48(3):329-38.

Zusammenfassung

• Objektivierbares Defizit (17-33%1) vs. subjektive Wahrnehmung (60%)

• verbales und räumlich-visuelles Gedächtnis, exekutive Funktionen ↓

• MRT/PET: frontale und (para-) hippocampale Atrophien und reduzierterGlukosemetabolismus2-3

• Keine Therapie

Offene Fragen:

• Ursache/ Wirkung konkurrierenderFaktoren Pathomechanismus?

• Rolle Blut-Hirn-Schrankenpermeabilität

• Reversibilität/ Langzeitfolgen1Boehmerle, Huehnchen & Endres (Akt Neurologie 2014; review)

2Bruno, Hosseini & Kesler (Neurobiol Dis 2012)3Baudino (Q J Nucl Med Mol Imaging 2012)

Klinische Studien

• Systematische Längsschnittuntersuchung (Beobachtungsstudie): therapiebegleitende Untersuchung von kognitiven Leistungen – vor und nach Chemotherapie

• Brustkrebs- und Eierstockkrebspatientinnen mit Chemotherapie vs. ohne Chemotherapie (Kontrollen)

Primärer Endpunkt: Standardisierte neuropsychologische Untersuchung –Überprüfung verschiedener Gedächtnisdomänen

Sekundäre Endpunkte:

• Polyneuropathie (Fragebogen, neurologische Untersuchung, Neurographie)

• Riechfunktion

• Blutuntersuchung

• Lebensqualität, Depression, Schmerz

Translational Pipeline

Molecular mechanism

• Boehmerle & Ehrlich PNAS 2006

• Boehmerle & Ehrlich PNAS 2007

Li+ as therapeutic principle

• Schlecker, Boehmerle & Ehrlich JCI 2007

• Mo & Ehrlich FASEB J 2012

Chemobrain mechanism & prevention

• Huehnchen, Boehmerle & Endres (in preparation)

“Proof of principle” clinical study: CICARO

• PCCI after Paclitaxel

• Outcome parameters

• Effect sizes