acétogénines. iii.1 généralités erythromycin a oleic acid
TRANSCRIPT
Acétogénines. III.1 Généralités
O
O
HO
O
HO
OH
O
O
Desosamine
CladinoseHO2C
erythromycin A
oleic acid
Acétogénines. III.1 Généralités
O
OHO
HO
O
O
HO
OH
OH
Cl Cl
Cl
Me
isoflavone xanthone
soya
Mangouste (fruit des rois)
Insecticide(carpocapse des pommes)
Acétogénines. III.1 Généralités
CO2HO
CO2HHO
HO OH
PGF1
(prostaglandine)
LTA4
(leukotriene)
Régulateurs du système immunitaire allergies
inflammation maladies auto-immunesRégulateurs de fonctions secondaires
bronchoconstriction vasodilatation
sécrétion acide (estomac)
Acétogénines. III.1 Généralités
SCoA
OO
SCoA
O
acétyl CoAacétoacétyl CoA
O
SCoA
OO
n
polyacétates
autrespolycétides
aromatiquesHétéroaromatiquesleukotriènesprostaglandines
HO
OHHO2C
acide mévalonique
OPP
isopentényl pyrophosphate
terpènes
acides gras insaturés
SCoA
O
n n
SCoA
O
n
acides gras saturés
Acétogénines. III.1 Gras et huiles
HO OHOH
O O
OO
O
Oglycérol
triglyceride de l’acide caprylique(triglicéride simple)
O O
OO
O
O
triglyceride mixte
Acétogénines. III.1 savons
OP
OP
OP
OO
O O
O
O
ONa
NaNaNa
Na
Tripolyphosphate (sel de sodium )
S
O O
OHO
OONaO
4
sodium glycéryl monolaurate sulfate(détergent synthétique)
Acétogénines. III.1 Généralités
PO O
OO
NMe O
O
O
OMeMe
nn
phosphatidyl choline (lecithin)(phospholipid)
PO OC16H33
O
NMe O
O
H3C
OMeMe
O
platelet activating factor (PAF)(phospholipid)
SCoA
O
Acetyl CoA
OH
H3C H
H
COSACP
T
Acétogénines. III.2 Acides gras
O
SCoA
O
T HO
Malonyl CoA
Inversion deconfiguration
O
SACP
O
HTO
Malonyl ACP
O
SACP
O
HTAcetoacetyl ACP
OH
SACP
O
T H
Réduction3R-seul.
NADPHSACP
O
TSi
Re"syn"
elimination
H+
SACP
O
T H
NADPH
O
SACP
O
HT
OSACP
O
T HT Hn
répéter
SACP
O
Acyl Carrier Protein
SCEn
O
Acetyl Condensing Enzyme
HO O
O
PO
OOHCO3
– + ATP
CO2 + ATP
CoAS
OH
NHHN
S
O
CO2H
Biotin(vitamine B7)
NHN
S
O
CO2Enzyme
O
HO
N1-Carboxyl biotin (Enzyme-bound)
O
SCoA
O
O
Malonyl CoA
Acétogénines. III.2 Acides gras
ACP
CE (KS)
MT
SHACP
O
SACP
CoAS
O
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OCE
S
O
CEHS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
Acide pantothénique(vitamine B5)
Cystéamine
Pantothéïne phosphate
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
O
OOH
CES
O
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO
CoA S
O
O OH
CEHS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO CEHS
ACPSer
O
PO
HN
HNO
OH
MeMe
HO
O
O
SO
O
ACPSer
O
PO
HN
HNO
OH
MeMe
HO
O
O
SO
OH
ACPSer
O
PO
HN
NH
O
OHMe
Me
HO
O
O
SO
OH
ACPSer
O
PO
HN
HNO
OH
MeMe
HO
O
O
SO
OH
ACPSer
O
PO
HN
NH
O
OHMe
Me
HO
O
O
SO
ACPSer
O
PO
HN
NH
O
OHMe
Me
HO
O
O
SO
ACPSer
O
P OHN
NH
OHO
Me Me
HO
O
O
SO
ACPSer
O
P OHN
NH
OHO
Me Me
HO
O
O
SO
ACPSer
O
P OHN
NH
OHO
Me Me
HO
O
O
SO
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OCE
HS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
CES
O
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
O
OOH
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
CES
O
CoA S
O
O OH
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO CEHS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OCE
HS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
CoAS
O
Les animaux incapables de convertir l’acide linoléïque en acide arachidonique sont des
carnivores obligés. Le chat en est un exemple
CO2H
Acide palmitoleïque (C16)
CO2H
Acide oléïque (C18)
CO2H
Acide linoléïque (C18)
CO2H
Acide arachidonique (C20)
Macadamia (Hawaii)
Olives
Tournesol
Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés
Contenu typique en acides grasPalmitic Acid C16:0 - 12.0 %Palmitoleic Acid C16:1 - 3.9 %Stearic C18:0 - 0.6 %Oleic Acid C18:1 - 69.0 %Linoleic Acid C18:2 - 10.5 %Linolenic Acid C18:3 - 0.7 %
CO2H
CO2H
CO2H
avocat
Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés
S
O
H
H
9
12 SS
Enzyme
O2
Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés
stéarate (acide stéarique)
S
O
9
12
HS
HSEnzyme
oléate (acide oléïque)
plantes et
animaux
plantes
animaux
Acétogénines. III.2 Acides gras insaturés
COS-CE
C5H119 12
6
oléate
stéarate
plantes et animaux, -H2 (C9-C10)
prostaglandines série 3prostaglandines série 2
COS-CE
9 12
6
-H2 (C6-C7)Animaux
g-linoléate
COS-CE
9 12
6plantes
mycètes
linoléate
COS-CE
9 12
6
15
plantes
mycètes
a-linoléate
COS-CE
C5H119 12
6
Animaux -H2 (C6-C7)
COS-CE
9 12
6
15stéaridonate
-H2 (C6-C7)Animaux
COS-CE
9 12
6 3
acide arachidonique
-H2 (C6-C7)+ C2
C5H11
COS-CE
9 12
6 3
-H2 (C6-C7)+ C2
COS-CE
9 12
6 3
15acide ecosapentaénoïque (EPA)
-H2 (C6-C7)+ C2
prostaglandines série 1
Acétogénines. III.2 b-élimination
SCoA
O
SCoA
O
palmitate
FAD
FADH2
triglycéride de palmitate
O
O
C14H29
OO C14H29
OO C14H29
CoASH
PO
PO
O
O
O
N
NH2
N
N
N
O
O
N
HOOH
HO
N
N
NMe
MeO
O
H
OHO
HO
flavin adénine dinucléotide (FAD)Acétogénines. III.2 b-élimination
SCoA
O
SCoA
O
palmitate
FAD
FADH2
él.
SCoA
OH
R SCoA
OH
HR
H
HN
N N
N
O
O
Me
Me
HN
N N
HN
O
O Me
Me
P
O
PO
OOON
NH2
NN
N
O O
HO
OH
HON
NHN
N
Me
Me
O OH
H
O
HO OH
FADH2
H+
Acétogénines. III.2 b-élimination
SCoA
O
SCoA
O
palmitate
triglycéride de palmitate
FAD
FADH2
HSCoA
SCoA
OO
NADP+
O
SCoA SCoA
O
CoASH
+
O
O
C14H29
OO C14H29
OO C14H29
CoASH
SCoA
OOH
H2O
CO2 + Énergie
cycle de Kreb
Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes
O
OH
HOOH
CO2H
TXB2
(thromboxane)
coagulation du sang
CO2HHO
HO OH
PGF1
(prostaglandine)
bronchoconstriction
CO2H
C5H11
OH
OHLTB4
(leukotriène)
chimiotactilité
O
HO
HO2C
OH
PGI2
(prostaglandine)
réduit la pression artérielle; inhibe l’aggrégation des thrombocytes (‘platelets’)
CO2H
acide arachidonique
phospholipides (stockage)
CO2HO
HR
OH
5-HPETE
lipoxygenase
CO2H
OOH
O
O
PGG2
Cyclooxygenase (COX)
OCO2H
LTA4
leukotrienes
prostaglandines série 2 thromboxanes
Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes
H+
CO2H
acide arachidonique
phospholipides (stockage)
OCO2H
LTA4
Acétogénines. III.3 leukotriènes
CO2HO
HR
OH
5-HPETE
lipoxygenase H+
H2OH+
C5H11
HO
OH
CO2H
LTB4
CO2H
C5H11
OH
OH
redessinée:
chimiotactilité
CO2H
acide arachidonique
phospholipides (stockage)
OCO2H
LTA4
Acétogénines. III.3 leukotriènes
CO2HO
HR
OH
5-HPETE
lipoxygenase H+
SHO
NH
CO2H
HN
HO2CNH2
O
glutathione
S
OH
CO2H
O
HN CO2H
NH
CO2H
NH2
O
LTC4
S
OH
CO2H
O
HN CO2H
H2N
LTD4
S
OH
CO2H
O
OHH2N
LTE4
bronchoconstricteursvasoconstricteursinduit la sécrétion muconièneimpliqué dans l’asthme
Acétogénines. III.3 prostaglandines et leukotriènes
H2N
HN CO2H
O
S
H2NOH
O
S
CO2H
OH
OH
CO2H
OOH
CO2H CO2H
OOH
CO2H
OH
CO2H
OH
CO2H
HO
O
CO2H
O
OHCO2H
OH
OHHO
CO2HOH
OH
HO
CO2H
HOO
CO2H
HO
CO2H
OOH
CO2H
OH
CO2HO
CO2H
OH
OH
OH
CO2HHO
CO2HOH
S
O
O
OOH
O
O
OH
OH
O
CO2H
OH
HO
O
CO2H
OH
HO
HO
CO2H
OHHO
O
CO2H
CO2H
O
OH
CO2H
O
OH
CO2H
OH
O
CO2H
OH
O
O
CO2H
OH
HO
OH
O
HO
HO2C
OH
OH
HO
HO
CO2HO
O
HN CO2H
NH
HO2C
NH2
O
CO2H
OH
S
HN
NH
O
NH2
CO2H
CO2H
O
Cell membrane phospholipids
PGB2
6-keto-PGF1a
PGI2
TXB2
HHT or 12-hydroxy-5,8,10-heptadecatrienoic acid
PGC2
PGA2
PGE2
PGF2a
PGD2
PGH2
PGG2
11-trans-LTC4
8,11,12-Trihydroxy-5,9,14-eicosatrienoic acid
5,12-Dihydroxy-6,8,10,14-eicosatetraenoic acid
5S,6R-Dihydroxy-7,9,11,14-eicosatetraenoic acid
8,9,12-Trihydroxy-5,10,14-eicosatrienoic acid
10-Hydroxy-11,12-epoxy-5,8,14-eicosatrienoic acid
15-HETE
15-HPETE
11-HETE
11-HPETE
8-Hydroxy-11,12-epoxy-5,9,14-eicosatrienoic acid
5-HPETE
12-HPETE
Arachidonic acid
5-HPETE
LTB4
LTE4
LTD4
LTC4
LTA4
12-HETE
CO2H
CO2H
TXA2
Acétogénines. III.3 prostaglandines
Contraction relaxation des muscles lisses : Sécrétion gastrique Pression artérielle Agrégation des plaquettes sanguines.
CO2H
OH
1
CO2H
OH
2
CO2H
OH
3
O
A
O
B
O
C
HO
O
D
HO
O
E
HO
HO
F
O
O
G,H
O
HO
HO2C
I
HO
OHO
CO2H
PGE2
uterus système cardiovasculaire Intestins tissues bronchiaux.
Second messagé : agissent sur d’autres hormones. Régulateurs
H
CO2H
OO
O O
O
O
OOH
CO2H
+ H• ou + él. + H+
O
O
CO2H
- H•
HO
HO
OH
CO2H
PGF2a
NADPH+ H+
HO
OHO
CO2H
Isomérase
PGE2
PGH2
NADPHO
O
OH
CO2H
H
Acide arachidonique
PGG2
Acétogénines. III.3 prostaglandines
HO
HO
OH
CO2H
PGF2a
HO
OHO
CO2H
PGE2
PGH2
O
O
OH
CO2H
H
Dinoprostone
Dinoprost
Utilisé pour provoquer les naissances et aussi en début de grossesse dans le cas d’avortements.
Vasoconstricteur (direct ou précurseur d’autres PG?)
Diminue les sécrétions gastriques. Une déficience en PGE2 peut résulter en ulcères d’estomac.
Acétogénines. III.3 prostaglandines
PGH2
O
O
OH
CO2H
HO
O
CO2H
OH
O
CO2H
O
OH
H
Pas nécessairement
intramoléculaire
O
HO
HO2C
OH
PGI2
Acétogénines. III.3 prostaglandines
O
HO
HO2C
OH
PGI2
Prostacyclin
Inhibiteur du facteur d’aggrégation des plaquettes sanguines chez l’humain en diminuant la concentration en calcium dans le sang. Utilisé dans la dialyse rénale pour prévenir la coagulation du sang.
PO O
O
NMe O
O
Me
O
OMeMe
6
Facteur d’activation des plaquettes sanguines (PAF)
Régulateur de fonctions leukocytes :
aggrégation des plaquettes sanguines (coagulation sanguine)
Inflammation Bronchoconstriction Vasodilatation Anaphylaxis (réaction exagérée incl. allergies)
plaquettes sanguines(thrombocytes)
Coagulation du sang
Acétogénines. III.3 prostaglandines
O
O
CO2H
OH
PGH2
O
O
OH
CO2H
HO
O
CO2H
OH
O
O
OH
CO2H
TXA2
CO2H
OH
O O
HHT
+O
OH
CO2H
OH
HO
TXB2
H2O
50-50%
Acétogénines. III.3 prostaglandines
O
O
OH
CO2H
TXA2
CO2H
OH
O O
HHT
+O
OH
CO2H
OH
HO
TXB2
plaquettes sanguines(thrombocytes)
Provoque l’aggrégation des plaquettes sanguines chez l’humain. Un enzyme dans les plaquettes (thromboxane synthase) converti la PGH2 en TXA2. Ce dernier stimule l’activation d’autres plaquettes et leur aggrégation.
Fonction inconnue
malondialdéhyde
Acétogénines. III.3 prostaglandines
HO
OCO2H
Doxaprost
HO
OCO2H
Deprostil
OHHO
C
HOCO2H
Prostalene
O
CO2H
HO
HO OH
R
Fluoroprostenol (R = CF3)Chloroprostenol (R = Cl)
OAc
CO2HH
O
H
OHO
O
H
Aspirin(acetyl salicylic acid)
Cortisone(corticosteroid)
Anti-ulcère (diminue la sécrétion gastrique)
Bronchodialteur (asthme)
Pression utérine(utilisé chez les juments)
Inhibiteur COXStimule la biosynthèse de la lipomoduline et
de la macrocortine, inhibiteurs du relâchement de l’acide arachidonique
Agents lutéolytiques(Induisent les contractions
lors d’accouchements)
Acétogénines. III.3 prostaglandines
CO2H
HO
HO
OH
CO2H
CO2H
HO
HO
O
ß-oxydation
Reduction
Oxidation
Métabolisme des prostaglandines
Acétogénines. III.3.3 prostaglandines
HO
HOR1
R2
Nu-
E+
O
t-BuMe2SiO
OR
Li
Me2Zn, -78 ºCRO OR
OZn
Me
Me
Li
O
ROR1
R2
O
RO
HMPA, -78°C to -40°C CO2EtI
O
RO OR
CO2Et
Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
P
PRu
Ph Ph
Ph Ph
OO
OO
O
HO
O
HO
O
HO
O
HO
+ 0.1 mol %(S)-BINAP-Ru
+
(S)-BINAP-Ru
H2
Résolution cinétique
Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
A - B
A + Bx 100%ee =
97 - 3
97 + 3x 100 = 94%%ee =
Conversion = % produit de départ disparu
À 65% de conversion, D = 32% rdt à 98%ee
A B C D
Bu3SnBu3Sn
Li
O
H
Bu3Sn
OH
Li
OR
n-BuLi out-BuLi, -78 ºC
D(-)-DIPT
Ti(i-PrO)4
-20 °C
Bu3Sn
OH
OBu3Sn
OH
+
Séparation par chromatographie
SnBu3
SnBu3
Bu3Sn-H
Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
I
OR
Li
OR
n-BuLi out-BuLi, -78 ºC
OH
(i-Amyl)2B-HDiglyme
(i-Pr)2Al-HHexane, -20°C
(i-Pr)2Al
OHI2
R2B
ORI2, NaOH
Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
CO2R
HO
ROLi
CO2R
X
+
I
CO2R
I I
(PhO)3P (PhO)3P I
I
CO2R
O(PhO)3P
I
I
O(PhO)3P
O(PhO)3P
Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
ClCN
O
CN
Cl
a) Na, ClCH2OMe
b)
O
O
KOHO
OO
m-CPBA
HO
CO2H
OMe
NaOH
HO OMe
O
O
I
KI, I2
AcO OMe
O
O1. Ac2O py.
2. Bu3SnH AIBNAcO O
O
O
1. BBr3
2. CrO3, py
AcO
O
O
C5H11
O
C5H11
PO
O
OEtOEt
AcO
O
O
C5H11
OH
ZnBH4
DME
1:1
Le mauvais épimère est recyclé par oxydation/réduction
Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
AcO
O
O
C5H11
OHTHPO
O
O
C5H11
OTHP
1. K2CO3
2. p-TsOH DHP
THPO
HO
C5H11
OTHP
CO2H
S
O
Br– Ph3P+(CH2)4CO2HTHPO
O
OH
C5H11
OTHP
i-BuAl-HToluene-78 ºC
HO
HO
OH
CO2H
AcOH
PGF2a
17 étapes
Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
O
O
O2, hn
Rose Bengal
O
HO
O
H2O
OAc
O
OEt
HO
HO
NaBH4
HO
AcO
PLE / NaOH
ph 7 buffer
AcO
AcO
Ac2O
pyrid.
86 %96 % ee
O
O
a) KOH
b) HClc) p-TSOH / THF
AcOCO2Et
H3C C(OEt)3
O
O
HO
OH
H2C O
H+
"Prins Reaction"
OO désymétrisation
Acétogénines. III.3.3 chimie des prostaglandines
Erythromycine
Et
O
O
HO
O
HO
OH
O
OHO
MeMe2N
O
OMe
OHMeMeO
désosamine
cladinose
O
OMe
CHO
OR
O
Phacidin
O OO
Me
AcO
asperline
Antibiotique produuit par Potebniamyces balsamicola actif contre certain dermatophytes et champignons pathogéniques
Antibiotique isolé du champignon Aspergillus nidulans
Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
OH
OH
O O OO
NMe2
OH
CONH2
H H
tétracycline
CO2H
OH
HO
Acide orsélliniqueOHO O
OH
OH
Alternariol
Toxine produit par Alternalia fundi qui infecte les fruits et céréales.
Lichens
Inhibiteur de synthèse de protéines.Utilisé pour traiter l’acné et plusieurs infection bactériennes.
Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
SCoA
OO
SCoA
O
acétyl CoAacétoacétyl CoA
O
SCoA
OO
n
polyacétates
autrespolycétides
aromatiquesHétéroaromatiques
HO
OHHO2C
acide mévalonique
OPP
isopentényl pyrophosphate
terpènes
leukotriènesprostaglandines
acides gras insaturés
SCoA
O
n n
SCoA
O
n
acides gras saturés
Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
SHACP
O
SACP
CoAS
O
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OCE
S
O
CEHS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
Acide pantothénique(vitamine B5)
Cystéamine
Pantothéïne phosphate
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
O
OOH
CES
O
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO
CoA S
O
O OH
CEHS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO
M CEHS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
CES
O
O
M
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
O
OOH
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
CoA S
O
O OH
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO
OCEHS
CES
O
O
M
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO
OO
OO
CEHS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
CoAS
OO
OO
OO
ONa
O
Sodium acetate
CO2H
OH
Acide 6-méthylsalicylique
Sécrété par plusieurs plantes pour signaler la présence de pathogènes ou de microbes nuisibles.
Tabac
Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
*ONa
O
Sodium acetate
*
*
*
*CO2H
OH
Acide 6-méthylsalicylique
* ONa
O
NaO
O
Sodium malonate
* ONa
OO
Sodium acetoacetate
*
**CO2H
OH
CO2H
OH
On incube les cellules dans un milieu contenant les molécules suivantes marquées: Signification des résultats:
*
*
*
*CO2H
O
O
O
Chaque unité est marquée au carbonyle et l’acétate est impliqué dans toutes les unités. L’acétate peut entrer et sortir du complexe enzymatique. *
*
*
CO2H
O
O
O
Seules les unités après l’acétate de départ sont marquées. Le malonate est l’agent de transfert des unités acétates mais ne se retrouve pas dans l’unité de départ. Le malonate peut entrer et sortir du complexe enzymatique
CO2H
O
O
O
Aucune unité marquée. Une fois la chaîne commencé, elle ne sort plus du complexe enzymatique tant qu’elle n’est pas terminée
Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
O
O
O
O
SCoA
H
OHO
O O
SCoA
O
O O
SCoA
HO
OH O
SCoA
HO
OH O
OH
Orsellinic acid
(precurseurs des tannins, se retrouve aussi dans les champignons et lichens)
Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
O
O
O
O
SCoAH
O
O
O
O
Phloracétophénone
O
HO
OH
OHTauto.
Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
Le glucoside du phloracétophénone augmente le taux de sécrétion de la bile et diminue le taux sanguins de cholestérol.Le curcuma est utilisé pour les problèmes de crampes menstruelles et de syndrome de la ménopause.
Curcuma comosa (thaïlande)
Manchineel tree (Floride)‘Manzanilla de la muerte’ (petite pomme de la mort). Très toxique. Se tenir sous l’arbre durant la pluie cause des irritations de la peau !Contient des phorbols et des dérivés méthyl éther du phloracétophénone
O
SCoAO
O
O
HOO
O
O
OO
O
OH
a-Pyrone
OO
O
AcO
Asperlin(antibiotique)
O
O
(2,6-Dimethyl-4-pyrone)
O
O
SCoA
O
OH O
O
SCoA
O
g-Pyrone
OO
O
SCoA
O
H
Acétogénines. III.4.1 polycétides et aromatiques
Comment plier la chaîne polycétide?
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
O
OOH
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
CoA S
O
O OH
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO
OCEHS
CES
O
O
M
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO
OCEHS
ACPSer
O
P O
NH
HN
OHO Me Me
HO
O
O
S
OO
OH M
CEHS
ACPSer
O
P O
NH
HN
OHO Me Me
HO
O
O
S
OO
OH M
S
O
N
N
OH
OH
N
N
H2N
H3N
Me
CO2 PPO
ACPSer
O
P O
NH
HN
OHO Me Me
HO
O
O
S
OO
OM
Me
CEHS
OH
O
NH2
SCoA
O
SCoA
O
O O
SCoA
O
SCoA
O
O O
2-methylmalonyl CoA
2-éthylmalonyl CoA
propionyl CoA
butyryl CoA
L-valine
Biotin
(schéma III.2.2)
Biotin
(schéma III.2.2)
Acétogénines. III.4.1 modifications secondaires
SS
O
O
+M
RO
O O
SCoA
S
O
R
S
O
O O
M+
O
SO
M+
R
S
O
SO
M+
O
M+
R
SSS
O
O
+M
O
M+
R
S
O
O O
S
O
O
+M
R
Acétogénines. III.4.1 modifications secondaires
Acétogénines. III.4.1 modifications secondaires
Possible d’avoir des mélanges acétates, propionates et butyrates
S
O
R
S
O
O O
M+
O
SO
M+
R
SSS
O
O
+M
RO
O O
SCoA
O
SO
M+
O
M+
R
SSS
O
O
+M
O
M+
R
S
O
O O
S
O
O
+M
R
O
O
OH
OH
OOO
O
O O OSCoA
OEmodine
(mordant dye)
O
O OHOH
HO
[Red]
[Ox]
[Ox]
Acétogénines. III.4.2 quinones
O OHOH
HO
SCoA
O
O
OH
HO
O OAl
OO
matériel (cotton, laine etc.)
Complexe formé entre le ‘mordant’ et la teinture qui fixe celle-ci au tissu. La couleur peut changer selon le métal
i. H2Oii. -CO2
NH2
O
SCoA
O
O
OOO
O
O O O OH OHOH
OH
NH2
O O
O OHOH
OH
NH2
NMe2
OOH
OHCl
O
H
tétracycline
SAM[Red]
modifications de la chaîne croissante
‘Cl’ H2O
[Ox]‘NH3’SAM x 2
[Red]
[Ox]
Acétogénines. III.4.2 quinones
Previent l’association de l’aminoacyl tARN avec le ribosome bactérien
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
OHO
OH
OH
OOH
lutéoline (une flavone)
OHHO
OH
OH
O
Butéïne (une chalcone)
Butéa monosperma
O
HO OH
HO
O
Sulphuretine (une aurone)
Trichoscypha arborea
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
OHO
OH
OH
OH
O
OOH
OH
OH
OH
Cyanidine (une anthocyanidine)
Se retrouve dans les mûres. Son 3-glucoside est très actif contre les tumeurs cancéreuses
OHO
HO O
Dadzéïne (une isoflavone)
fèves de soya
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
CO2H
NH2
(shikimate ArC3, chap. IV)
phenylalanine
CO2H
HO
acide coumarique‘starter unit’
[Ox]CO2H
acide cinnamique‘starter unit’
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OO
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
O
OOH
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
S
OCE
S
O
CEHS
ACPSer
O
PO
HN
HN
O
OH
MeMe
HO
O
O
SH
Acide pantothénique(vitamine B5)
Cystéamine
Pantothéïne phosphate
CoA S
O
O OH
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
(shikimate ArC3, section IV)–O2C
SCoA
O
3 x MalonylCoA
SCoAO
O
O O
OH
OH O
OH
HO OH
chalcone
OH O
OH
HO O
naringenine (une flavanone)
CO2H
HO
acide coumarique‘starter unit’
CO2H
NH2
CO2H
phenylalanine
[Ox]
acide cinnamique‘starter unit’
goût amer (acide) des pelures de pamplemousses et d’oranges
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
CO2H
HO
acide coumarique‘starter unit’
CO2H
NH2
CO2H
(shikimate ArC3, section IV)
phenylalanine
[Ox]
acide cinnamique‘starter unit’
–O2CSCoA
O
3 x MalonylCoA
SCoAO
O
O O
OH
OH O
OH
HO OH
chalcone
OH O
OH
HO O
naringenine (une flavanone)
OH O
OH
HO OOH
lutéoline (une flavone)
1. [Ox] x 22. –H2O
pissenlits (flavone vient du latin flavus = jaune
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
CO2H
HO
acide coumarique‘starter unit’
CO2H
NH2
CO2H
(shikimate ArC3, section IV)
phenylalanine
[Ox]
acide cinnamique‘starter unit’
–O2CSCoA
O
3 x MalonylCoA
SCoAO
O
O O
OH
OH O
OH
HO OH
chalcone
OH O
OH
HO O
naringenine (une flavanone)
OH O
OH
HO OOH
OH
(une flavanonol)
1. [Ox] x 22. –H2O
1. [Ox]
2. SAM
MeO O
OH
HO OOH
OH
Azalétine (une flavonol)
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
MeO O
OH
HO OOH
OH
Rhododendron mucronatum
Azalétine (une flavonol)
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
CO2H
HO
acide coumarique‘starter unit’
CO2H
NH2
CO2H
(shikimate ArC3, section IV)
phenylalanine
[Ox]
acide cinnamique‘starter unit’
–O2CSCoA
O
3 x MalonylCoA
SCoAO
O
O O
OH
OH O
OH
HO OH
chalcone
OH O
OH
HO O
naringenine (une flavanone)
OH O
OH
HO OOH
OH
(une flavanonol)
1. [Ox] x 22. –H2O
[Red]
MeO OH
OH
HO OOH
OH leucocyanidine (une flavan-3,4-diol)
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
MeO OH
OH
HO OOH
OH leucocyanidine (une flavan-3,4-diol)(incolore)
Marronnier commun
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
MeO OH
OH
HO OOH
OH leucocyanidine (une flavan-3,4-diol)(incolore)
OHO
OH
OH
OH
OH
catechin (une catéchine)
-H2O
NADPH
Mimosa catechu
OHO
OH
OH
OH
OH
OH
delphinidine (une anthocyanidine)
-H2O
[Ox]
delphinium
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
SCoAO
O
O O
–O2CSCoA
O
3 x MalonylCoA
CO2H
HO
acide coumarique‘starter unit’
CO2H
NH2
CO2H
(shikimate ArC3, chap. IV)
phenylalanine
[Ox]
acide cinnamique‘starter unit’
OH O
HO OH
chalcone
OH O
HO O
Glu
pigment jaune des carthames du teinturier
(safflower)
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
SCoAO
O
O O
–O2CSCoA
O
3 x MalonylCoA
OH O
HO OH
OH
HO OH
O
HO1. [Ox]2. [Red]
O
O O
O
O
Me
Me
Me
SAM x 3
O
O OMe
O
O
Me
Me
Me
SAM
DalruboneOH
HO OH
O
O
CO2H
HO
acide coumarique‘starter unit’
CO2H
NH2
CO2H
(shikimate ArC3, section IV)
phenylalanine
[Ox]
acide cinnamique‘starter unit’
chalcone
3. +H2O / -H2OOH OH
HO OH
HO
OH OH
HO OH
OHOH
HO OH
OH OH
4. NADP+
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
Dalea emoryi (dyebush). La dalrubone est un des pigments de cette plante. Les amérindiens (Texas, Mexique) s’en servaient pour teindre les peaux. Aujourd’hui, certain tissus (denim, cotton) sont teint avec des extraits de cette plante.
O
O OMe
O
O
Me
Me
Me
Dalrubone
OHO
OH O
O
OHO
OH O
O
OHO
OH O
H OH
H+
OHO
OH O
HO
OHO
OH O
HO
-e (Fe+3 )
OHO
OH O
OH-H+
-e
OHO H
O
OHH
O
H+
OHO
OH OOH
Genistein(Isoflavone)
OHO
OH O
H O
Base
chalcone
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
OHO
OH OOH
Genistein(Isoflavone)
Vicia faba (broad beans ou grosse fèves)
Acétogénines. III.4.3 Flavonoïdes
O
OH
HO
O
O
OH
HO
O
O
OH
HO
O
-e (Fe+3 )
O
OH
HO
O
HO
OH
O
O
OH
HO
O
O OH
O O
Usnic acid
Acétogénines. III.4.4 Couplage phénolique (oxydatif)
SCoAO
O
O
OH
SAM
OH
OH
HO
O
lichen
Acétogénines. III.4.4 Couplage phénolique (oxydatif)
O
O
OK3Fe(CN)6 / -OH
(Fe+3 Fe+2)
OH O
OH
O O
O
O
O
OH OHHO
O O
HON
OO
OMeOH
Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse
érythromycine
Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse
OOOOO
OH
HO
HO2C
HH
MeO OHH
érythromycine
monensine
Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse
O OH
OHHHO
CO2H
OOH
lasalocide
additionné aux aliments pour bovins.
HO
OOOH
OH
OHO
O
O O
18O2 (via Enz-CO3H)
Enz-H+
ONa
O
ONa
O
Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse
ONa
O
HO
OOOH
OH
OHOacétate
propionate
butyrate
OOOOO
OH
HO
HH
MeO OHH
O
OH
monensine
Enz-CO2H (H+)
Enz-H+
H2O
OO
O
O
O
OSCoA
O
O
SCoA
Macrolides et polyéthers. III.5.1 Biogénèse
O
SCoAO2C
propionate
+
OHO
O
OH OHHO
OH
OHCoAS
[Red]
[Ox]
[Red] [Red]
[Red]
[Red]
SAM
O
O
O
OH OHHO
OH
OH
Macrolactonisation
O
O
O
OHOHHO
O O
HON
OO
OMeOH
Étrythromycine A
glycosilation
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
O
O
O
OH OHHO
OH
OH
Macrolactonisation
O
O
O
OHOHHO
O O
HON
OO
OMeOH
Étrythromycine A
glycosilation
HO
O OHOH OH
OH
OH
OH
O
O
O
O
O
O
avantages : macrolactonisation sur molécule simple cyclique, donc conformationellement restreint
Désavantages: macrocycles ont plusieurs conformations difficiles à prédire)
désavantages : acyclique, contrôle stéréochimique synthèse linéaire
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
O
O
O
OH OHHO
OH
OH
Macrolactonisation
O
O
O
OHOHHO
O O
HON
OO
OMeOH
Étrythromycine A
glycosilation
HO
O OHOH OH
OH
OH
OH
O
O
HO
O O OO O O
+++ +++
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
O
O
O
OH OHHO
OH
OH
Macrolactonisation
O
O
O
OHOHHO
O O
HON
OO
OMeOH
Étrythromycine A
glycosilation
O
R*O
R* = auxiliaire chiral
O M
R*O
HO
O OHOH OH
OH
OH
OH
O
H
O OH
R*O
O OH
O
H
O M
R*O
R*O
O OH OH
itérations
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
O N
O O
Me O N
O O
Me
BBu Bu
Bu2BOTf
iPr2NEt
O N
O O
Me
OH
O N
O O
Me
OH
O N
O O
Me
OHO
H
2.0 eq SnCl4
0 eq SnCl4
0.5 eq SnCl4
O
H
O
H
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
O N
O O
Me O N
O O
Me
BBu Bu
Bu2BOTf
iPr2NEt
O N
O O
Me
OH
0 eq SnCl4
O
H
OBO
Me
Bu
Bu
NH
R
O
Oi-Pr
OBO
Me
Bu
Bu
N
O
Oi-Pr
R
Zimmerman-Traxler
interactions dipôle-dipôle minimum
OBO
Me
Bu
Bu
NH
R
O
Oi-Pr
défavorisé
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
O N
O O
Me O N
O O
Me
BBu Bu
Bu2BOTf
iPr2NEt
O N
O O
Me
OH
O N
O O
Me
OH
O N
O O
Me
OHO
H
2.0 eq SnCl4
0 eq SnCl4
0.5 eq SnCl4
O
H
O
H
O N
O O
MeMePh
O N
O O
Me
BBu Bu
MePh
Bu2BOTf
iPr2NEtO N
O O
Me
OH
0.5 eq SnCl4
O
HO N
O O
MeMePh
OH
?
O N
O O
MeMePh
OH
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
O N
O O
Me O N
O O
Me
BBu Bu
Bu2BOTf
iPr2NEt
O N
O O
Me
OH
O N
O O
Me
OH
O N
O O
Me
OHO
H
2.0 eq SnCl4
0 eq SnCl4
0.5 eq SnCl4
O
H
O
H
O N
O O
MeMePh
O N
O O
Me
BBu Bu
MePh
Bu2BOTf
iPr2NEt 0.0 eq SnCl4
O
H ?
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
O
HH
HO OH
O
HH
HO OH
O
HH
HO OH
KMnO4, H2O
acétoneCO2 (g)
KMnO4, H2O
acétoneCO2 (g)
KMnO4, H2O
acétoneCO2 (g)
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
R3
R1 OR4
H R3
R1
H H
OI
R4I2
R3
R1
H H
OI
R4I2
O
R4R3
R1
I
H
O
R4
R3R1
IH
favorisé(2 gros groupes trans)
défavorisé(2 gros groupes cis)
OHO
H
Ar
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
H
OO
H
Br
Ar
NBS
N
O
O
Br
O
H
Br
H
Me
Me
MeO
H
Ar
Me O H
Br
HMeMe
MeO
H
Ar
Me
favorisé(2 gros groupes trans)
défavorisé(2 gros groupes cis)
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
R3
R1 OR4
Ph
O
R4R3
R1
I
Ph
O
R4
R3R1
IPh
R3
R1
H H
OI
R4I2
R3
R1
H H
OI
R4I2
défavorisé(2 gros groupes cis)
favorisé(3 gros groupes trans)
OH OH
OO
OH
OV
Me
Me
O
t-BuO O
i-Pr
Me
O V
Me
Me
Me
i-Pr
O
O-t-BuO
VO(acac)2 AcOH
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse
O
O
O O
OOH
O
OH
O
m-CPBA
O
O
a) KOHb) HCl
OHOH
O O
OAcetone
H+
Macrolides et polyéthers. III.5.2 Synthèse