ACCION HORMONAL Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL

UNIVALLE CARRERA DE MEDICINA

CÁTEDRA DE BIOQUÍMICAP. TERCEROS A.

GESTIÓN 2014

LAS HORMONAS TRANSDUCEN SEÑALES PARA AFECTAR MECANISMOS HOMEOSTATICOS

ESTIMULO – ADAPTACIÓNReconocimiento del estímulo

Organismo: sistema nervioso sentidos especiales (vista , audición, dolor, olfato, tacto).

Célula: factores físico-químicos (pH, tenciontemperatura, aporte de nutriente metabolitos nocivos y osmolaridad).

Liberación de una o mas hormonas RESPUESTA ADAPTATIVA

Se incluyen: citosinas, interleucinas y factores de crecimiento

Acción autocrina, parácrina y endócrina

GENERACIÓN DE LA SEÑAL

GRUPO I

1. Activación del receptor

2. Movilización al núcleo

3. Unión con alta afinidad al DNA

4. Elementos de respuesta a hormona (HRE)

5. Afectan de modo selectivo la transcripción de un gen

Hormonas esteroidales, retinoides y tiroideas.

GRUPO II

Hidrosolubles

Carecen de transportadores

Generadores de señales intracelulares AMPc GMPc Ca Fosfatidilinositidasas

RECEPTORES ACOPLADOS A LA PROTEINA G (GPCR)

Proteína de unión a GTPFamilia de mayor tamaño de receptores de superficie celular.

AMPC

ADENILILCIASAREGION

CATALÍTICA Inhibitorio IRi Gi

Estimulador S:Rs Gs

β

GDP

α γ

H

GTP

α γ

H

GTP

β

GDP

MECANIMOS DE ACCIÓN

Se une a la proteincinasa A PKA

Presenta un complejo R2C2 Carece de actividad enzimática

cAMP induce disociación del complejo C-R

Las proteínas fijadoras de cinasa A (AKAP), sirven como andamios fijadores, localizando a la enzima cerca de sus sustratos.

FOSFOPROTEINASSus efectos se realizan por fosforilación-desfosforilación Esteroidogénesis Secreción Transporte de iónMetabolismo de CH y lípidos Regulación genética.

Transcripción : proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB)

CREBActivador leve de

transcripción

Coactivador proteína de unión a

CREB CBP/p300

Activador transcripcional.

FOSFODIESTERASAS

Hidrólisis de cAMP en 5´-AMP

Finalización rápido del proceso cuando se elimina el estímulo hormonal.

Inhibidores de la fosfodiesteras:Derivados de xantina metilados: cafeína Incrementan el cAMP intracelular e prolongan la acción hormonal.

FOSFOPROTEINFOSFATASAS

Se utiliza la desfosforilación como mecanismo de control.

Reguladas por: FOSFO-DESFOSFORILACIÓNHormonal.Metabolismo del glucógeno

Dos tipos principales de fosfoserina-fosfotreonina fosfatasas. Tipo I desfosforila subunidad β Tipo II desfosforila la subunidad α.

GMPCGuanilil ciclasa (soluble, ligado a membrana)

AtriopeptinasTejidos

auricularesFactor

natriurético

Atriopep-GMPc memb

NatriuresisVasodilatación

Inhibición secreción de aldosterona

RELAJACIÓN MÚSCULO LISO

Nitroprusiato, nitroglicerina, oxido nitrico,

nitrito de sodio y azida de

sodio

Incrementan el cGMP Activan:• Guanilil ciclasa

soluble• Inhibidores de la

cGMP fosfodiesterasa

Activa a la proteína cinasa

dependiente de cGMP

(PKG)

CALCIO Y FOSFATIDILINOSITOL

Las concentraciones de calcio intracelular se encuentran altamente reguladasMecanismo de intercambio Na/Ca Bomba Ca-protón-ATPasa

Tres maneras de cambiar el Ca2+ citosólico: 1. Hormonas (clase II.C, cuadro 41-3) Unión a receptores de canales de Ca2+,aumentan el flujo de Ca2+ hacia adentro.

2. Promueven la despolarización de membrana abre canales de Ca2+ activados por voltaje.3. Movilización desde el retículo endoplásmico y fondos comunes mitocondriales.

ACCIÓN DE CALCIOCalcio-calmodulina

Es un mediador hormonal.

PIP intermediario entre el receptor hormonal y los reservorios de calcio. Acetilcolina, hormona antidiurética,

catecolaminas α1. ACTH y cAMP: corteza suprarrenal;. Angiotensina II, K+, serotonina, ACTH y

cAMP: Suprarrenales. LH: ovarios, LH, cMAP : élulas de Leydig, testículos,

CASCADA DE PROTEINCINASAReceptores de insulina tienen actividades intrínsecas de proteínatirosina cinasa localizadas en sus dominios citoplásmicos

VÍA JAK-STATLa activación de tirosina cinasa puede iniciar una cascada de fosforilación y desfosforilación

Hormona de crecimiento, prolactina, eritropoyetina y las citosinas

Activar una tirosina cinasa

Activación de proteínas tirosina cinasas citoplásmicas,

como Tyk-2, Jak 1, o Jak2.

• Estas cinasas fosforilan proteínas citoplasmáticas.• Proteínas fosfatadas se asocian con otras proteínas de acoplamiento

mediante unión a dominios SH2. • Transductores de señal y activadores de transcripción (STAT).

VÍA NF-ΚB

Secuestrado por familia del inhibidor de NF-kB (IkB).

Complejo de IkB cinasa, IKK fosforila a IkB para su ubiquitinación.

NF-κB activa la transcripción de genes involucrados en la respuestainflamatoria.

Proteína de unión a CREB (CBP) regulan la transcripción de NF-kB.

Glucocorticoides inhiben a la NF-κB: 1) incrementan el mRNA que codifica para IkB. 2) El receptor de glucocorticoide compite con NF-kB para la unión a coactivadores. 3) El receptor de glucocorticoide se une de modo directo a la subunidad p65 de NF-

kB, e inhibe su activación

MODULACIÓN DE LA TRASNCRIPCIÓN

Elementos de respuesta a hormona HRE

Superfamilia de receptor nuclear de proteínas.

Proteínas correguladoras

Amplia variedad de interacciones entre_DNA – proteína Proteína -proteína

• AFE: elementos de factor accesorio• AF: superfamilia del receptor nuclear.• BTC: Complejo de transcripción• CBP/p300 liga las prot reguladoras con el aparato

transcripcional.

SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES

Características estructurales:Dominio de unión al DNA (DBD)Dominio de unión al Ligando (LBD) Región bisagra(separa los dos dominios) Proporciona flexibilidad

DOMINIO DE TRANAACTIVACIÓN AF-1: SE une a diversos correguladores.

CORREGULADORES DEL RECEPTOR NUCLEAR

Inmersos en funciones como: Remodelado de cromatina (modificaciones de histona, metilación de DNA)Modificación de factor de transcripciónComunicación entre los receptores nucleares y el aparato de transcripción basal.

Proteína de unión a CREB (CBP)

Interactúan de manera directa o indirecta con diversas moléculas emisoras de señal,

CBP/ p300 tiene actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT).