ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

• Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases:

• Liberación de la sustancia activa.• Absorción de la misma por parte del organismo. • Distribución por el plasma y los diferentes tejidos. • Metabolismo, es decir inactivación de un fármaco. • Excreción o eliminación de la sustancia o de los

productos de su metabolismo. • En muchos casos se engloba la primera fase dentro

de la segunda, ya que en numerosas ocasiones se administra el fármaco en forma de principio activo, con lo que ésta fase no existe.

• La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y comprende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Se hace una especial referencia a la ionización de las moléculas del fármaco como factor limitante de la absorción, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a su través de moléculas ionizadas. La recomendación de masticar los comprimidos o tabletas radica en facilitar la disgregación.

• Las características de los excipientes tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.

• El primer requisito para que un fármaco ejerza su efecto es el acceso al lugar de acción a una concentración adecuada. La velocidad con que transcurren los procesos de absorción, distribución y eliminación de un fármaco condicionan la llegada a su lugar de acción y el tiempo de permanencia en el mismo. Los fármacos, excepto los que actúan en el mismo sitio donde se aplican (acción local), ejercen su acción específica tras un proceso de absorción, que es la penetración del fármaco en el organismo. Salvo en el caso de administración IV directa, la absorción se define como la transferencia de un fármaco a la sangre.

• Desde el plasma, el fármaco libre puede acceder a todos los compartimentos del organismo que le sean accesibles mediante el proceso de distribución. A continuación, el fármaco puede transformarse químicamente mediante diversas reacciones, que es el metabolismo, para salir fuera del organismo, como tal fármaco y/o en forma de metabolito/s, mediante el proceso de eliminación.

• Todos estos procesos ocurren simultáneamente, por lo que la concentración de un fármaco en su lugar de acción después de una dosis determinada varía a lo largo del tiempo. El estudio cuantitativo de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación es el objetivo de la farmacocinética.

• La llegada de un fármaco al lugar de acción y su destino en el organismo, hasta su eliminación total, transcurre estando el fármaco en solución.

• El ingreso del fármaco en el organismo, así como su salida, requiere el paso de una serie de barreras, más o menos difíciles de franquear, dependiendo de las características fisicoquímicas del fármaco, de la vía que se administre y de la vía por la que se elimine.

• Estas barreras son las membranas celulares, que en están formadas por una doble capa lipídica a la que están fijadas moléculas proteicas con diversas propiedades.

• En la membrana celular existen también poros de pequeño diámetro, que representan un pequeño porcentaje de la superficie total de la membrana, pero que tienen su importancia en el intercambio de sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular. Puesto que las membranas biológicas condicionan tanto la entrada como la salida de los fármacos en los distintos compartimentos del organismo.

Paso de fármacos a través de las membranas biológicas.

• Teniendo en cuenta la naturaleza de las membranas biológicas y la naturaleza físico-químicas de los fármacos, el paso a través de las mismas puede llevarse a cabo a través de los siguientes procesos.

• Difusión pasiva:• La mayoría de los fármacos atraviesan las membranas

por este proceso de difusión simple. Se realiza a favor de un gradiente de concentración, de modo que las moléculas disueltas se desplazan de la solución más concentrada a la menos concentrada. La cantidad de fármaco que atraviesa la membrana celular en la unidad de tiempo (velocidad de difusión) viene dada por la Ley de Fick, según la cual la velocidad del proceso depende de las características del fármaco (coeficiente de reparto lípido/agua) y de las de la membrana (superficie, espesor, composición lipídica).

Influencia del grado de ionización de los fármacos en la difusión pasiva.

• La mayoría de los fármacos son sustancias orgánicas más o menos ionizadas en solución acuosa. Solo la fracción no ionizada del fármaco (NI) es soluble en lípidos. La fracción ionizada (I), soluble en agua, difícilmente atraviesa la membrana celular. A efectos prácticos, la velocidad de difusión depende del gradiente de concentración de la fracción no ionizada.

• De acuerdo con la ecuación de Henderson Hasselbach, la fracción de fármaco ionizado y no ionizado está condicionada por el pka del fármaco y por el pH del medio, según la relación

• log NI/I = pka – pH (ácidos)• log I/NI = pka – Ph (bases)• Teniendo en cuenta esta ecuación y la carencia de

liposolubilidad de la fracción ionizada, se explica que el grado de ionización de los fármacos sea uno de los factores que contribuyen a una distribución desigual de los fármacos ácidos y básicos en el organismo.

• El pka del fármaco es el pH al cual presenta equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas.

• Dado que la fracción no ionizada es la única que tiene acceso a todos los compartimentos orgánicos y la cantidad total del fármaco se considera la suma de las dos fracciones, solo existirá la misma cantidad de ellos, si el pH de los distintos compartimentos es idéntico.

• Por el contrario, los fármacos se acumulan en los lugares donde se encuentran más ionizados (secuestro o atrapamiento de iones).

• Por tanto, el proceso de difusión de los fármacos a través de las membranas biológicas en función de su naturaleza ácida o básica puede ser muy distinto, condicionando su entrada, acumulación y salida del organismo.

Transporte especializado• Algunos fármacos son capaces de atravesar las

membranas biológicas gracias a la formación de un complejo transitorio con determinadas moléculas transportadoras. Si este transporte se realiza a favor de un gradiente de concentración se denomina difusión facilitada, mientras que si se lleva a cabo en contra de gradiente, se habla de transporte activo. El proceso necesita aporte de energía, es específico para determinados fármacos y es saturable.

• Desde un punto de vista práctico, los fenómenos de competición entre fármacos con afinidad por el mismo transportador puede ser el modo de prolongar la duración de acción de un fármaco (por ejemplo competencia de probenecida con penicilina). Los compuestos que interfieren con la producción de energía o con la síntesis de moléculas transportadoras pueden bloquear el transporte activo al igual que sucede por saturación del transportador.

Difusión acuosa (filtración).• Consiste en el paso de fármacos en solución a

través de los poros de la membrana, a favor de gradiente. Este proceso tiene especial relevancia a nivel de los capilares, en donde la existencia de poros entre las células puede permitir el paso de sustancias de peso molecular relativamente alto. Determinados órganos, como el hígado y riñón, poseen capilares con numerosos poros que facilitan este proceso.

• Otros tejidos (córnea o intestino), solo permiten el paso de moléculas pequeñas (100-150 daltons). A nivel del SNC, dadas las características histológicas de sus capilares, que constituyen una parte importante de la barrera sangre-cerebro, este proceso se encuentra también dificultado.

Pinocitosis y exocitosis.• Algunos fármacos de elevado peso molecular

atraviesan las membranas biológicas englobándose en las mismas, formando pequeñas vesículas dentro de la célula, desde las que el fármaco es liberado al interior (pinocitosis). La exocitosis es el proceso contrario al anterior, utilizado por sustancias endógenas para salir del interior de la célula al medio extracelular: vesículas intracelulares se unen a la membrana celular para liberar y expulsar su contenido al exterior.

Factores que condicionan la absorción de fármacos.

• Factores dependientes del fármaco:• - Peso molecular.• - Solubilidad.• - Grado de ionización (dependientes del valor de

pka y del pH).

• Factores dependientes del lugar de absorción:• Características de la membrana en contacto

con el fármaco:• - Superficie de contacto• - Espesor de la membrana• - Composición lipídica de la membrana• Flujo Sanguíneo• pH del medio.

Absorción. Vías de administración.• La llegada de un fármaco a la circulación general

transcurre con velocidad variable dependiendo de una serie de factores relativos al fármaco y al lugar de administración. La elección de una vía de administración para un fármaco debe asegurar una biodisponibilidad adecuada, entendiendo como tal la fracción de fármaco inalterado que alcanza la circulación general, o dicho de otra manera, el porcentaje de fármaco que aparece en plasma. Los fármacos entran en la circulación general cuando se inyectan directamente (vía IV) o por absorción desde los lugares donde han sido administrados.

• Para la absorción de fármacos por vía digestiva la vía de administración más utilizada es la VO y raramente la rectal. De las vías parenterales, las más comúnmente utilizadas son la Intramuscular y la Subcutánea. La vía inhalatoria tiene especial interés en la aplicación de anestésicos generales y también de fármacos (broncodilatadores) que deben de actuar a nivel de los alveolos pulmonares.